Antiphospholipid-Syndrom und Schwangerschaftsabbruch

Das Antiphospholipid-Syndrom ist die häufigste Ursache für thrombophile Komplikationen und den damit verbundenen gewohnheitsmäßigen Schwangerschaftsverlust. Man unterscheidet zwischen dem primären und dem sekundären Antiphospholipid-Syndrom – bei Vorliegen einer Autoimmunerkrankung (meistens systemischer Lupus erythematodes). Es gibt keinen großen Unterschied in allen Parametern zwischen dem primären und dem sekundären Antiphospholipid-Syndrom, lediglich die Symptome einer Autoimmunerkrankung kommen zum sekundären hinzu. Es gibt auch ein „katastrophales Antiphospholipid-Syndrom“.

Die Ursache des Antiphospholipid-Syndroms ist noch unklar, es wird jedoch angenommen, dass Virusinfektionen eine Rolle spielen. Die Pathogenese des Antiphospholipid-Syndroms ist mit Autoantikörpern mit heterogener Spezifität assoziiert, die sich gegen negativ geladene Phospholipide oder Phospholipid-bindende Proteine richten.

Auf der Grundlage zahlreicher Studien hat eine Arbeitsgruppe von Experten auf diesem Gebiet auf ihrem letzten Symposium im September 2000 in Frankreich die folgenden Kriterien für das Antiphospholipid-Syndrom verabschiedet, um einen Vergleich der in verschiedenen Ländern durchgeführten Studien zu ermöglichen.

Kriterien für die Klassifizierung und Definition von AFS

Klinische Kriterien

Gefäßthrombose – eine oder mehrere klinische Episoden arterieller, venöser Thrombosen in einem beliebigen Gewebe oder Organ. Eine Thrombose sollte durch Doppler- oder histologische Untersuchung bestätigt werden, mit Ausnahme der Thrombose kleiner oberflächlicher Venen. Zur histologischen Bestätigung sollte eine Thrombose nicht von entzündlichen Prozessen in der Gefäßwand begleitet sein.

Während der Schwangerschaft:

• Ein oder mehrere unklare Todesfälle eines morphologisch normalen Fötus, der älter als 10 Schwangerschaftswochen ist und dessen Morphologie durch Ultraschall oder direkte Untersuchung des Fötus normal ist.
• Eine oder mehrere Frühgeburten morphologisch normaler Neugeborener vor der 34. Schwangerschaftswoche aufgrund von Präeklampsie oder Eklampsie oder schwerer Plazentainsuffizienz.
• Drei oder mehr unklare Ursachen für spontane Fehlgeburten vor der 10. Schwangerschaftswoche bei der Mutter nach Ausschluss anatomischer, hormoneller und genetischer Ursachen für den Abbruch.

Laborkriterien:

• Anticardiolipin-Antikörper vom IgG- und/oder IgM-Isotyp im Blut, in mittlerem oder hohem Titer 2 oder mehr Mal hintereinander bei Testung im Abstand von 6 Wochen, getestet mit dem Standard-Enzymimmunoassay auf Beta2-Glykoprotein-1-abhängige Anticardiolipin-Antikörper.
• Lupus-Antikoagulans im Plasma bei 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Tests im Abstand von 6 Wochen vorhanden, wie gemäß den Richtlinien der International Society for Thrombosis and Hemostasis wie folgt bestimmt:
  • Verlängerung der Phospholipid-abhängigen Gerinnung in Gerinnungstests: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT); Ziegengerinnungszeit; Schlangengifttest; Verlängerung der Prothrombinzeit, Textarinzeit.
  • Bei Mischung mit normalem, plättchenarmem Plasma kann die Gerinnungszeit in einem Screeningtest nicht korrigiert werden.
  • Verkürzung bzw. Korrektur einer verlängerten Gerinnungszeit durch Zugabe von zusätzlichen Phospholipiden zum Screeningtest.
  • Ausschluss anderer Koagulopathien, z. B. Faktor-VIII-Hemmer, Heparin usw.

Die folgenden Tests sind von den Laborkriterien ausgeschlossen: niedrige Konzentrationen von Anticardiolipin-Antikörpern, IgA-Anticardiolipin-Antikörpern, Anti-Beta2-Glykoprotein-1, Antikörper gegen Prothrombin, Annexin oder neutrale Phospholipide, falsch-positive Wasserman-Reaktion.

Die Arbeitsgruppe ist der Ansicht, dass diese Methoden weiterer Forschung bedürfen. Was Anti-Beta2-Glykoprotein-1 betrifft, das nach Ansicht der meisten Forscher eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Thrombophilie spielt, bedarf dieser Test einer internen Laborstandardisierung und technischen Verbesserung. Möglicherweise wird dieser Test in Zukunft das Hauptkriterium bei der Diagnose des Antiphospholipid-Syndroms sein.

Derzeit liegen Studien zur Rolle von Anti-Beta2-Glykoprotein-1-IgA und IgG bei der Entwicklung des Antiphospholipid-Syndroms vor. Bei Frauengruppen mit einem klinischen Bild des Antiphospholipid-Syndroms in Abwesenheit von Cardiolipin-Antikörpern und LA wurde ein hoher Spiegel dieser Antikörper nachgewiesen.

Literaturangaben zufolge liegt die Häufigkeit des Antiphospholipid-Syndroms bei Patientinnen mit wiederholten Fehlgeburten bei 27–42 %.

Die Häufigkeit dieser Erkrankung in der Bevölkerung unseres Landes wurde nicht untersucht, in den USA liegt sie jedoch bei 5 %.

Es gibt zwei Klassen von Antiphospholipid-Antikörpern, die unter dem Einfluss endogener Reize gebildet werden:

1. Antiphospholipid-Antikörper, die in vitro phospholipidabhängige Gerinnungsreaktionen verlängern, indem sie die Ca ²⁺ -abhängige Bindung von Prothrombin und den Faktoren Xa, Va während der Bildung des Prothrombin-Aktivator-Komplexes (Prothrombinase) beeinflussen – Lupus-Antikoagulans (LA);
2. Antiphospholipid-Antikörper, die durch immunologische Tests auf Cardiolipin-Basis bestimmt werden, sind Anticardiolipin-Antikörper (ACA).

Autoantikörper gegen Phospholipide können unter dem Einfluss exogener und endogener Reize entstehen. Exogene Reize sind hauptsächlich mit infektiösen Antigenen assoziiert und führen zur Bildung transienter Antikörper, die keine thromboembolischen Erkrankungen verursachen. Ein Beispiel für solche exogenen Antiphospholipid-Antikörper sind Antikörper, die in der Wasserman-Reaktion nachgewiesen wurden.

Unter dem Einfluss endogener Reize gebildete Antikörper sind mit einer Störung der endothelialen Hämostase verbunden. Diese Antiphospholipid-Antikörper verursachen thromboembolische Erkrankungen, die häufig mit Schlaganfällen, Herzinfarkten bei jungen Menschen, anderen Thrombosen und Thromboembolien sowie der Entwicklung des Snedon-Syndroms einhergehen. Eine Erklärung für dieses Phänomen wurde in den letzten Jahren gefunden, als festgestellt wurde, dass für die Bindung von Antikörpern im Serum von Patienten mit Autoimmun-, aber nicht Infektionskrankheiten an Cardiolipin die Anwesenheit einer Plasmakomponente (Cofaktor) notwendig ist, die als Beta-Glykoprotein-1 (beta1-GP-1) identifiziert wurde. In einer ausführlicheren Studie dieses Phänomens zeigten Wissenschaftler, dass aus Seren von Patienten mit Autoimmunerkrankungen isolierte Antikörper gegen Cardiolipin nur in Gegenwart von uGP-1 mit Cardiolipin reagierten, während die Bindung von Antikörpern gegen Cardiolipin (AKA), die bei Patienten mit verschiedenen Infektionskrankheiten (Malaria, infektiöse Mononukleose, Tuberkulose, Hepatitis A und Syphilis) synthetisiert wurden, keinen Cofaktor im System erforderte. Darüber hinaus hemmte die Zugabe von beta2-GP-1 in einigen Fällen die Interaktion von Seren von Patienten mit Infektionskrankheiten mit Cardiolipin. In einer klinischen Analyse der erhaltenen Ergebnisse stellte sich heraus, dass die Entwicklung thrombotischer Komplikationen mit der Synthese kofaktorabhängiger Antikörper gegen Cardiolipin verbunden war. Anderen Daten zufolge wird jedoch selbst bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom die Fähigkeit von Antikörpern gegen Phospholipide (APA) zur Interaktion mit Cardiolipin trotz der Anwesenheit von beta2-GP-1 durch eine Reihe anderer Faktoren bestimmt. Somit hängt die Bindung von Antiphospholipid-Antikörpern mit niedriger Avidität an Cardiolipin stärker von der Anwesenheit eines Cofaktors im System ab, als dies bei der Anwesenheit von Antikörpern mit hoher Avidität in den Seren von Patienten erforderlich ist. Im Gegenteil, AE Gharavi (1992) betont, dass die Cofaktorabhängigkeit charakteristisch für Antikörper mit hoher Avidität ist. Zuvor wurde bei der Untersuchung der Seren von Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom gezeigt, dass in ihrem Blutserum neben Antiphospholipid-Antikörpern eine große Anzahl verschiedener Phospholipid-bindender Proteine vorhanden ist, die mit anionischen Phospholipiden reagieren (Apolipoproteine, Lipocortine, Plazenta-Antikoagulans-Protein, Gerinnungshemmer, C-reaktives Protein usw.).

Die obigen Daten legen die Existenz von mindestens zwei Populationen Cardiolipin-bindender Antikörper nahe. Einige von ihnen (die „infektiösen“ Antikörper) besitzen die Fähigkeit, negativ geladene Epitope von Phospholipiden direkt zu erkennen, während andere (die „Autoimmun-Antikörper“) mit einem komplexen Epitop reagieren, das aus einem Phospholipid und Beta2-GP-1 sowie möglicherweise weiteren Phospholipid-bindenden Proteinen besteht.

Die Entwicklung thrombotischer Komplikationen ist mit der Synthese von „autoimmunen“ (Cofaktor-abhängigen) Antikörpern verbunden.

In der geburtshilflichen Praxis ist das Lupus-Antikoagulans von großer Bedeutung. Es wird angenommen, dass der Nachweis von Lupus-Antikoagulans im Blut eine qualitative Manifestation der Wirkung bestimmter Konzentrationen von Autoantikörpern gegen Phospholipide (Cardiolipin, Phosphatidylethanol, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinasitol, Phosphatidylsäure) auf den Zustand der Hämostase ist.

Einen äußerst interessanten Ansatz zur Interpretation der immunologischen Aspekte von Fehlgeburten präsentieren die Arbeiten von A. Beer und J. Kwak (1999, 2000). Die Autoren identifizieren fünf Kategorien von Immunstörungen, die die Ursache für habituelle Fehlgeburten, IVF-Misserfolge und einige Formen der Unfruchtbarkeit sind.

1. Kategorie I - Kompatibilität der Ehepartner gemäß dem HLA-System und der Zusammenhang derzeit bekannter HLA-Antigene mit Fortpflanzungsstörungen. Die HLA-Kompatibilität führt laut den Autoren zu einer ineffektiven "Tarnung" der Plazenta und macht sie für den Immunangriff der Mutter zugänglich.
2. Kategorie II – Antiphospholipid-Syndrom, assoziiert mit der Zirkulation von Antiphospholipid-Antikörpern. Die Inzidenz des Antiphospholipid-Syndroms bei Patientinnen mit habitueller Fehlgeburt beträgt 27–42 %. Die pathogenetische Grundlage für den erfolglosen Schwangerschaftsabschluss bei APS sind thrombotische Komplikationen im uteroplazentaren Pool. Darüber hinaus spielen Phosphatidylserin und Phosphatidyletanalamin als „molekularer Klebstoff“ eine wichtige Rolle im Implantationsprozess. In Gegenwart von Antikörpern gegen diese Phospholipide kann die Differenzierung von Zytotrophoblasten zu Synzytiotrophoblasten gestört sein, was im Frühstadium zum Abbruch der Schwangerschaft führt.
3. Kategorie III der immunologischen Störungen umfasst antinukleäre Antihiston-Antikörper, die für 22 % der Fehlgeburten der Immungenese verantwortlich sind. In Gegenwart dieser Antikörper können keine Manifestationen von Autoimmunerkrankungen auftreten, es finden sich jedoch entzündliche Veränderungen in der Plazenta.
4. Kategorie IV – das Vorhandensein von Antispermien-Antikörpern. Diese Kategorie immunologischer Störungen tritt bei 10 % der Patienten mit habitueller Fehlgeburt und Unfruchtbarkeit auf. Antispermien-Antikörper werden bei Frauen mit Antiphospholipid-Antikörpern gegen Serin oder Ethanolamin nachgewiesen.
5. Kategorie V ist die schwerwiegendste. Sie umfasst 45 % der Frauen mit IVF-Misserfolgen aufgrund von Implantationsstörungen. Diese Kategorie ist in mehrere Abschnitte unterteilt.

Abschnitt 1 ist mit einem Anstieg des natürlichen Killerproteins CD56 im Blut um über 12 % verbunden. Laut den Autoren führt ein Anstieg von CD56+ über 18 % zwangsläufig zum Embryotod. Dieser Zelltyp kommt sowohl im Blut als auch im Endometrium vor. Neben ihrer zytotoxischen Funktion synthetisieren sie entzündungsfördernde Zytokine, darunter TNFα. Ein Überschuss an entzündungsfördernden Zytokinen führt zu einer Störung der Implantationsprozesse, einer Schädigung der Trophoblastenzellen und schließlich zur Entwicklung einer Trophoblasteninsuffizienz, Plazenta und zum Tod des Embryos/Fötus (ähnliche Daten wurden auch von anderen Autoren erhoben).

Der 2. Abschnitt der Kategorie V ist mit der Aktivierung von CD19+5+-Zellen verbunden. Ein Wert über 10 % gilt als pathologisch. Die Hauptbedeutung dieser Zellen liegt in der Produktion von Antikörpern gegen Hormone, die für den normalen Verlauf der Schwangerschaft essentiell sind: Estradiol, Progesteron, Choriongonadotropin. Zusätzlich können Antikörper gegen Schilddrüsenhormone und Wachstumshormone auftreten. Bei pathologischer Aktivierung von CD19+5+ kommt es zu einer Lutealphaseninsuffizienz, einer unzureichenden Reaktion auf die Ovulationsstimulation, dem „resistenten Ovarialsyndrom“, einer vorzeitigen „Alterung“ der Eierstöcke und einer vorzeitigen Menopause. Neben der direkten Wirkung auf die genannten Hormone kommt es bei übermäßiger Aktivität dieser Zellen zu einem Mangel an vorbereitenden Reaktionen für die Implantation im Endometrium und Myometrium sowie später im Deziduagewebe. Dies äußert sich in entzündlichen und nekrotischen Prozessen in der Dezidua, einer Störung der Fibrinoidbildung und einer übermäßigen Fibrinablagerung.

Abschnitt 3 ist mit einem hohen Gehalt an CD 19+5+-Zellen verbunden, die Antikörper gegen Neurotransmitter wie Serotonin, Endorphine und Enkephaline produzieren. Diese Antikörper tragen zur ovariellen Stimulationsresistenz bei, beeinträchtigen die Entwicklung des Myometriums und tragen zu einer verminderten Durchblutung der Gebärmutter während der Implantation bei. Bei Vorhandensein dieser Antikörper können Patientinnen an Depressionen, Fibromyalgie, Schlafstörungen und Panikzuständen leiden.

Ein solch differenzierter Ansatz ermöglicht eine individuelle Lösung der Frage nach der Rolle verschiedener Immunaspekte bei der Entstehung von habituellen Fehlgeburten. Leider funktioniert eine so klare Trennung in der klinischen Praxis nicht. Am häufigsten weisen Patientinnen mit Antiphospholipid-Syndrom Antikörper gegen hCG, Schilddrüsenantikörper usw. auf.

In den letzten Jahren wurde das Problem der Alloimmunbeziehungen hinsichtlich der Kompatibilität von HLA-Antigenen breit diskutiert. Viele Forscher bezweifeln die Existenz dieses Problems, da HLA-Antigene nicht auf dem Trophoblasten exprimiert werden. Die Forschung zu diesem Problem begann bereits in den 1970er Jahren. Einige Forscher glaubten, dass eine Leukozytensensibilisierung ebenso wie eine Erythrozytensensibilisierung mit einem Spontanabort einhergeht. Bei einer Rh- und ABO-Konfliktschwangerschaft ist die häufigste Komplikation der Schwangerschaftsabbruch. Aber auch ohne Sensibilisierung ist ein drohender Abbruch die häufigste Komplikation. Selbst bei schwerer Schädigung des Feten und dessen Tod durch eine hämolytische Erkrankung erfolgt ein Schwangerschaftsabbruch oft nicht spontan. Unsere mehrjährigen Arbeiten haben gezeigt, dass ein habitueller Abort in der Regel nicht in direktem ätiologischen Zusammenhang mit einer Rh- und ABO-Sensibilisierung steht. Häufige Unterbrechungen, insbesondere nach 7–8 Wochen (dem Zeitpunkt, an dem der Rh-Faktor im Fötus auftritt), können zu einer Sensibilisierung führen, die den Schwangerschaftsverlauf erschwert. Bei der Betreuung einer solchen Schwangerschaft treten komplexe Probleme auf. Lohnt es sich, eine habituelle Fehlgeburt zu untersuchen und zu behandeln, wenn die Patientin eine Rh-Sensibilisierung aufweist? Denn durch die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft im Frühstadium kann es im Spätstadium zu einer ödematösen Form der hämolytischen Erkrankung beim Fötus kommen.

Besonderes Augenmerk wird in der Literatur auf die Rolle von Histokompatibilitätsantigenen bei Fehlgeburten gelegt. Die Wahrscheinlichkeit einer Allosensibilisierung des mütterlichen Organismus gegenüber fetalen Leukozytenantigenen ist aufgrund ihrer frühen Bildung und Fähigkeit, die Plazenta zu durchdringen, recht hoch. Die Frage nach der ätiologischen Rolle der Leukozytensensibilisierung wird äußerst kontrovers diskutiert. Viele Forscher assoziieren Leukosensibilisierung ätiologisch mit Fehlgeburten und empfehlen eine immunsuppressive Therapie.

Die Datenanalyse hat gezeigt, dass bei gesunden Frauen mit Mehrgebärenden eine Antileukozytensensibilisierung viel häufiger auftritt als bei schwangeren Frauen mit habituellen Fehlgeburten (33,6 % bzw. 14,9 %). Gleichzeitig wurden eine Reihe von Besonderheiten aufgedeckt: Bei Frauen mit Mehrlingsschwangerschaften, die mit einer normalen Geburt endeten, war eine Leukosensibilisierung viermal häufiger als bei Frauen, deren Schwangerschaften durch einen künstlichen Schwangerschaftsabbruch beendet wurden (33,6 % gegenüber 7,2 %). Der häufige Nachweis dieser Antikörper im Blut gesunder Frauen mit Mehrgebärenden weist auf ihre Unbedenklichkeit für die Fortpflanzungsprozesse hin. Andererseits weist eine Zunahme des Auftretens lymphozytotoxischer und leukoagglutinierender Antikörper im Blut gesunder Frauen mit zunehmender Anzahl normaler Schwangerschaften mit Geburten eher auf eine physiologische als auf eine pathologische Bedeutung dieser Art von Isosensibilisierung hin. Die Produktion von Anti-Leukozyten-Antikörpern ist ein natürlicher Vorgang, da der Fötus zwangsläufig Transplantationsantigene enthält, die mit denen der Mutter inkompatibel sind und den Fötus offenbar vor den schädlichen Auswirkungen der Immunlymphozyten der Mutter schützen.

Forschungsdaten zufolge konnten bei der Untersuchung der Indizes der zellulären Immunität bei Schwangeren mit Fehlgeburt keine erkennbaren Unterschiede zwischen ihnen und Frauen mit physiologischer Schwangerschaft festgestellt werden. Der Wert der Blastentransformationsreaktion mit Phytohämagglutinin, die Intensität der Blastentransformationsreaktion in einer gemischten Lymphozytenkultur und der Gehalt an Serumimmunglobulinen unterschieden sich statistisch nicht. Gleichzeitig stimulierte das Serum der Frauen im Falle einer Fehlgeburt signifikant häufiger die zelluläre Immunität, und der Serumblockierungsfaktor wurde bei unkomplizierter Schwangerschaft nachgewiesen. Bei physiologischer Schwangerschaft wiesen 83,3 % der Frauen eine Sensibilisierung der Lymphozyten gegen fetale Antigene auf. Bei Schwangeren mit habitueller Fehlgeburt war die Zellsensibilisierung schwächer und seltener, und der blockierende Effekt des Serums fehlte gewöhnlich.

Die festgestellten Unterschiede deuten auf eine Schwächung der blockierenden Eigenschaften des Serums schwangerer Frauen bei drohendem Spontanabort hin. Offenbar spielen die immunregulatorischen Eigenschaften des Blutserums eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung einer Schwangerschaft. Mit abnehmenden blockierenden Eigenschaften des Serums werden Mechanismen aktiviert, die zum Schwangerschaftsabbruch führen. Ähnliche Daten wurden von vielen Forschern erhalten.

Diese Theorie über die Rolle der blockierenden Eigenschaften des Serums bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft wird von vielen Forschern nicht akzeptiert. Ihr Hauptgrund dafür ist, dass es Frauen mit normaler Schwangerschaft gibt, die keine blockierenden Antikörper haben.

Darüber hinaus sind die Methoden zur Bestimmung blockierender Antikörper nicht standardisiert und weisen eine geringe Sensitivität auf, um in verschiedenen Laboren ähnliche Ergebnisse genau zu erzielen. Die Bestimmung blockierender Antikörper durch die Reaktion gemischter Lymphozytenkulturen weist ebenfalls eine Reihe von Mängeln auf:

1. Variabilität der Reaktionen zwischen verschiedenen Patienten und sogar zwischen denselben Patienten, die jedoch zu unterschiedlichen Zeitpunkten untersucht wurden;
2. Schwierigkeiten bei der Beurteilung des Unterdrückungsgrades im Verhältnis zur Blockierungsaktivität;
3. die Empfindlichkeit der Methode ist unbekannt;
4. es gibt keine Standardisierung der Methode und Standards zur Bewertung des Ergebnisses;
5. Es gibt keine einheitliche Methode zur Interpretation von Daten.

Trotzdem betrachten viele Forschungsgruppen dieses Problem als einen der immunologischen Faktoren, die eine Fehlgeburt verursachen können. Man nimmt an, dass blockierende Antikörper mehrere Wirkungsweisen haben. Sie können gegen antigenspezifische Rezeptoren auf mütterlichen Lymphozyten gerichtet sein und so deren Reaktion auf Antigene des fetoplazentaren Gewebes verhindern; oder sie können mit Antigenen des fetoplazentaren Gewebes reagieren und deren Erkennung durch mütterliche Lymphozyten blockieren. Man nimmt auch an, dass blockierende Antikörper antiidiotypische Antikörper sind, die gegen antigenspezifische Seiten (Idiotypen) anderer Antikörper gerichtet sind, d. h. an Antigenrezeptoren auf der Oberfläche von T-Lymphozyten, die gebunden werden können, wodurch ihre Wirkung gegen den Fötus verhindert wird. Es gibt Hinweise darauf, dass sie an Anti-HLA-DR-Antigene und Anti-Fc-Rezeptoren von Antikörpern binden können.

Neben blockierenden Antikörpern gibt es Daten zur Rolle lymphozytotoxischer Antikörper gegen die Lymphozyten des Ehemanns. Die meisten Forscher glauben, dass sie, wie blockierende Antikörper, eine Folge einer normalen Schwangerschaft sind. Bei 20 % werden sie nach der ersten normalen Schwangerschaft nachgewiesen, und sie finden sich bei 64 % der Frauen, die erfolgreich und häufig gebären. Bei Frauen mit habitueller Fehlgeburt sind sie deutlich seltener (9 bis 23 %).

Darüber hinaus gibt es Studien, die darauf hinweisen, dass das Vorhandensein neutrophilenspezifischer Antikörper gegen väterliche Antigene bei der Mutter mit einer schweren Neutropenie beim Fötus einhergehen kann. Die neutrophilenspezifischen Antigene NA1, NA2, NB1 und NC1 wurden erstmals von Lalezari et al. (1960) charakterisiert. Weitere neutrophile Antigene – NB2, ND1 und NE1 – wurden von Lalezari et al. (1971), Verheugt F. et al. (1978) bzw. Claas F. et al. (1979) entdeckt.

N-Antigene sind unabhängig von anderen auf der Oberfläche von Neutrophilen vorhandenen Antigenen, wie etwa HLA f. Die wichtigsten Antigene, die die Antikörperproduktion induzieren, sind die Antigene NA1 und NB1. Die Häufigkeit des Nachweises neutrophilenspezifischer Antikörper variiert in verschiedenen Studien zwischen 0,2 % und 20 %. Dieser Unterschied ist darauf zurückzuführen, dass Methoden zum Nachweis dieser Antikörper erst seit kurzem verfügbar sind und schwere Neutropenie bei Neugeborenen selten ist. In den meisten Fällen entwickeln diese Kinder frühzeitig eine Infektion, die sehr schnell zu einer Sepsis fortschreitet. Deshalb empfehlen die Autoren, dass die Mütter aller Neugeborenen mit unklarer Neutropenie, insbesondere Frühgeborener, auf Antikörper gegen Neutrophile getestet werden sollten. Das Vorhandensein von Antikörpern gegen Neutrophile bei der Mutter verursacht im Gegensatz zu Rh-Antikörpern keine Neutropenie, sofern sie nicht autoimmun sind.

Bei Frauen mit wiederholten Fehlgeburten können Autoantikörper gegen ihre eigenen Lymphozyten nachgewiesen werden – lymphozytotoxische Autoantikörper, die bei Frauen mit wiederholten Fehlgeburten in 20,5 % der Fälle nachgewiesen werden, während sie bei physiologisch normalen Schwangerschaften nicht nachgewiesen werden.

Die Abnahme der blockierenden Eigenschaften des Serums hängt mit der Verträglichkeit der Ehepartner mit den Antigenen des HLA-Systems (Humane Leukozytenantigene) zusammen. Das HLA-System oder der alte Name „Haupthistokompatibilitätskomplex“ ist eine Gruppe von Genen, deren Proteine als Identitätsmarker auf der Oberfläche verschiedener Zellen dienen, mit denen T-Lymphozyten bei einer Immunreaktion über ihre eigenen Rezeptoren interagieren. Sie wurden erstmals bei der Transplantatabstoßungsreaktion identifiziert. HLA besteht aus einer Gruppe von Genen der Klassen I, II und III, die sich auf dem 6. Chromosom befinden. Dieses System weist einen enormen Polymorphismus auf und nur innerhalb eines Chromosoms beträgt die Anzahl der möglichen Kombinationen seiner Gene 3 × 10 ⁶.

Zur HLA-Klasse I gehören die HLA-AB- und -C-Loci – diese Gene stellen eine Familie von Peptiden dar, die mit T-zytotoxischen (CD8+) Zellen reagieren.

Klasse II umfasst die Genorte HUDP, -DQ und DR – sie interagieren hauptsächlich mit T-Helferzellen (CD4+). Der Bereich der Klasse-III-Gene ist maßgeblich an Entzündungsprozessen beteiligt und enthält Allele der Komplementkomponenten C2, C4 und Bf (Properdinfaktor) sowie TNF (Tumornekrosefaktor) und eine Reihe von Isoenzymen. Darüber hinaus wurde kürzlich entdeckt, dass Klasse-I-Moleküle auch mit NK-Zellen interagieren und so die Zelllyse verhindern.

Auf Chromosom 19 findet sich eine große Gruppe von Immunglobulinen, die den NK-Zellrezeptoren ähnlich sind – dies sind die sogenannten nicht-klassischen Loci HLA-E, -F und G. Sie sind ebenfalls an Immunreaktionen beteiligt, und der HLA-G-Locus des Fötus wird auf dem Trophoblasten exprimiert.

Allelvarianten von Genen treten unterschiedlich häufig auf. Der Allelfrequenzindikator dient als genetischer Marker für eine Reihe pathologischer Zustände.

In den letzten Jahren wurden die Zusammenhänge des HLA-Systems mit verschiedenen Erkrankungen sehr intensiv untersucht. Es wurde festgestellt, dass Autoimmunerkrankungen wie Arthritis und Morbus Reiter bei 95 % der Patienten mit dem HLA-B27-Allel auftreten, also fast 20-mal häufiger, als dieses Antigen in der Bevölkerung vorkommt.

Bei 86,4 % der Patientinnen mit Antiphospholipid-Syndrom wird HLA DQ4 bestimmt. Besitzt der Ehemann HLA DQ 201, kommt es in 50 % der Fälle zu einer Anembryonie.

Wenn die Ehepartner HLA B14 haben, sollten sie auf das Gen des Adrenogenitalen Syndroms getestet werden. Bei HLA B18 besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit Entwicklungsstörungen zu bekommen.

Bei habituellen Fehlgeburten wurde eine Zunahme der Häufigkeit des Auftretens einiger Allele und HLA-Phänotypen festgestellt: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, ihre Häufigkeit beträgt 19 %, 9,5 %, 19 %, 17,5 %, 22,2 %, 69,6 % und 39,1 % gegenüber 6,3 %, 3,8 %, 10,3 %, 16,7 %, 29,9 % und 22,7 % bei Frauen mit unkomplizierter Schwangerschaft.

Neben dem HLA-Phänotyp glauben viele Forscher, dass die Kompatibilität der Ehepartner durch HLA-Antigene eine sehr wichtige Rolle spielt. Die Grundidee ist, dass sich bei Kompatibilität durch das HLA-System keine Antikörper entwickeln, die als Blockierungsfaktor wirken. Bei einer Kompatibilität der Ehepartner durch mehr als 2 HLA-Antigene beträgt das Risiko einer Fehlgeburt fast 100 %.

Die Kompatibilität von Ehepartnern nach dem HLA-System und ihre Bedeutung für die Reproduktion stehen seit langem im Fokus von Immunologen und Geburtshelfern. Es gibt eine ganze Forschungsrichtung zur Rolle der Lymphozytentherapie bei der Behandlung habitueller Fehlgeburten mit Lymphozyten des Vaters, des Spenders oder beider. Es gibt viele Befürworter dieser Therapie.

Gleichzeitig gibt es viele Gegner dieser Therapie, die meinen, dass die Verträglichkeit kaum eine Rolle spiele und die Lymphozytentherapie nicht die gleiche Wirkung erziele wie die Befürworter dieser Therapie.

Bei methodisch unterschiedlichen Ansätzen zur Lösung dieses Problems wurden unterschiedliche Ergebnisse erzielt: unterschiedliche Patientengruppen, unterschiedliche Mengen verabreichter Lymphozyten, unterschiedliche Schwangerschaftsperioden, in denen die Therapie durchgeführt wird usw.

In der Literatur findet sich eine weitere originelle Sichtweise zum HLA-System. Laut Chiristiansen OB et al. (1996) könnte der Effekt der Kompatibilität elterlicher Antigene nicht-immunologischen Ursprungs sein. In Experimenten an Mausembryonen wiesen die Autoren die Existenz eines eng mit HLA assoziierten letalen rezessiven Gens nach. Mausembryonen, die homozygot für bestimmte HLA-Allele sind, sterben in unterschiedlichen Stadien der Embryogenese. Auch Menschen könnten einen ähnlichen HLA-Komplex besitzen. In diesem Fall könnte die elterliche Kompatibilität für HLA sekundär sein und die Homozygotie des Embryos für das mit HLA assoziierte letale Gen widerspiegeln.

Weitere Forschungen auf diesem Gebiet werden es uns ermöglichen, den Platz von HLA im Fortpflanzungssystem genauer zu bestimmen.

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