Endokrine Ursachen für Fehlgeburten

Noch vor 20 Jahren glaubten wir, dass die häufigste Ursache für Fehlgeburten endokrine Störungen im Körper der Mutter seien, und die häufigste Ursache sei eine Unterfunktion der Eierstöcke. Darüber hinaus wurde in vielen Arbeiten darauf hingewiesen, dass es sich um eine spezielle Unterfunktion handelte, eine latente Form hormoneller Störungen, die nur bei Stresstests und im Zusammenhang mit erhöhten hormonellen Belastungen während der Schwangerschaft festgestellt wurde.

Diese Schlussfolgerungen vieler Forscher basierten hauptsächlich auf funktionellen Diagnosetests, die zeigten, dass die meisten Frauen mit habituellen Fehlgeburten eine Unterfunktion der Eierstöcke hatten, die durch eine unvollständige Lutealphase (ILP) und abwechselnde ovulatorische und anovulatorische Zyklen gekennzeichnet war.

Man glaubte, dass ein Progesteronmangel zu einer unvollständigen sekretorischen Transformation des Endometriums führt, was eine unvollständige Einnistung und schließlich einen Schwangerschaftsabbruch zur Folge hat. Lutealphaseninsuffizienz ist ein Begriff, der bei der morphologischen Beurteilung des Endometriums in der postovulatorischen Phase verwendet wird, am häufigsten am Ende des Zyklus, am 26. Tag eines 28-tägigen Zyklus. Die gefundenen Daten zur Diskrepanz zwischen morphologischen Veränderungen und dem Zyklustag ermöglichen diese Diagnose. Einige Forschergruppen haben zu diesem Problem äußerst interessante Daten erhalten. Es wurde gezeigt, dass ein Fehler von 1,81 Tagen ab dem Zeitpunkt des Eisprungs zu einer falschen Diagnose führt. Es ist möglich, den LPI morphologisch genau erst am 3. oder späteren Tag nach dem genauen Datum des Eisprungs zu bestimmen.

Eine Endometriumbiopsie, die von fünf verschiedenen Pathologen ausgewertet wurde, ergab fünf verschiedene Interpretationen. Dies führte zu unterschiedlichen Interpretationen der Ergebnisse durch den Kliniker und letztlich auch zu unterschiedlichen Behandlungen. Darüber hinaus ergab eine „blinde“ Neubewertung seiner früheren Daten durch denselben Pathologen nur in 25 % der Fälle die gleichen Interpretationen.

Außerdem wurde festgestellt, dass bei Frauen mit intakter Fortpflanzungsfunktion und ohne Fehlgeburten in der Vorgeschichte eine serielle Endometriumbiopsie eine NLF von 51,4 % in einem Zyklus und 26,7 % im nächsten ergab.

Eine Gelbkörperinsuffizienz spielt bei Schwangerschaftsabbrüchen keine große Rolle. Zahlreiche Experimente und klinische Beobachtungen haben gezeigt, dass die Entfernung des Gelbkörpers nicht immer zum Schwangerschaftsabbruch führt. Dies liegt daran, dass der Gelbkörper während der Schwangerschaft nicht die einzige Progesteronquelle ist. Progesteron wird auch in den Nebennieren, im Chorion und später in der Plazenta produziert.

Darüber hinaus hat eine Reihe von Studien zur Bestimmung des Progesteronspiegels bei Frauen mit Fehlgeburten gezeigt, dass die Diagnose von NLF anhand des Progesteronspiegels nicht besser ist als durch eine morphologische Beurteilung des Endometriums.

Auch wenn der Mechanismus der NLF-Bildung bei dieser Patientenkategorie nicht mit dem Progesteronspiegel zusammenhängt, ist der Mechanismus des Schwangerschaftsabbruchs mit den Veränderungen verbunden, die im Endometrium infolge einer Störung der sekretorischen Transformationsprozesse auftreten, die durch unzureichende Produktion oder unzureichende Reaktion des Zielorgans auf Progesteron verursacht wird. Im Endometrium kommt es zu einer Unterentwicklung von Drüsen, Stroma, Gefäßen, einer unzureichenden Ansammlung von Glykogen, Proteinen, Wachstumsfaktoren und einer übermäßigen Menge an proinflammatorischen Zytokinen, was zu einer unzureichenden Entwicklung der Eizelle und in der Folge zu einer Fehlgeburt führt.

Bei den meisten Frauen mit habitueller Fehlgeburt lag der Progesteronspiegel in der zweiten Zyklusphase im Normbereich und es lag laut funktionsdiagnostischer Untersuchung eine ausgeprägte NLF vor.

Die Entwicklung einer NLF deutet auf mehrere Wege oder Faktoren hin, die an dem pathologischen Prozess beteiligt sind – eine Abnahme des Gonadotropin-Releasing-Hormons, eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons, unzureichende Spiegel des luteinisierenden Hormons, unzureichende Steroidogenese oder Störungen des Rezeptorapparats des Endometriums. Es ist schwer vorstellbar, dass eine Frau mit einem regelmäßigen Zyklus und problemloser Schwangerschaft und mit (in den meisten Fällen) normalen Progesteronspiegeln so schwere Störungen im Regulierungssystem des Menstruationszyklus hatte. Höchstwahrscheinlich liegt das Problem im Endometrium, in der Schädigung seines Rezeptorapparats. Im Falle einer Störung der reproduktiven Verbindung des Zielorgans ist die Reaktion des Körpers auf den normalen Hormonspiegel unzureichend und klinisch (gemäß funktionellen diagnostischen Tests) können Manifestationen einer Unterfunktion festgestellt werden.

Unsere Studien an Patientinnen mit klinischen Manifestationen einer Uterusunterfunktion und -hypoplasie zeigten, dass bei einer Reihe von Frauen der Steroidhormonspiegel im Blut während der Zyklusdynamik im Normbereich lag. Dadurch konnten wir einen zweiphasigen Menstruationszyklus feststellen. Auch der Estradiolgehalt im Plasma war normal. Es wurde jedoch eine Diskrepanz zwischen dem Estradiolspiegel und den Werten des karyopyknotischen Index festgestellt, was eine unzureichende Reaktion auf die Wirkung des Hormons vermuten ließ. Auch die Progesteronproduktion entsprach den Normwerten, d. h. der Progesterongehalt in der zweiten Zyklusphase deutete auf eine volle steroidogene Aktivität des Corpus luteum hin – 31,8–79,5 nmol/l. Bei der Untersuchung des Funktionszustands des Endometriums dieser Patientinnen wurde festgestellt, dass der Gesamtestradiolgehalt im Zytosol und in den Zellkernen im Vergleich zum Normalwert im Plasma signifikant erniedrigt war und die Zahl der zytoplasmatischen und nukleären Rezeptoren zuverlässig reduziert war. Bei der Untersuchung von Frauen mit habituellen Fehlgeburten in der Spätschwangerschaft wurde festgestellt, dass in der proliferativen Phase des Zyklus die Veränderungen in der Aufnahme von Sexualhormonen im Vergleich zu praktisch gesunden Frauen unbedeutend sind.

Die Veränderungen bestehen in einer Verdoppelung der Anzahl nukleärer Östrogenrezeptoren (p < 0,05) und einer Verdreifachung der Anzahl nukleärer Progesteronrezeptoren (p < 0,05). Es zeigten sich jedoch signifikante Unterschiede bei der Aufnahme der Sexualhormone zwischen gesunden Frauen und Frauen mit habituellen Spätfehlgeburten in der sekretorischen Phase des Zyklus. Die Konzentration zytoplasmatischer, nukleärer und Gesamtöstrogenrezeptoren nahm zu. Dabei nahm die Konzentration nukleärer Rezeptoren deutlich stärker zu als die der zytoplasmatischen Rezeptoren (p < 0,05). Die stärksten Veränderungen in der sekretorischen Phase des Zyklus bei Frauen mit Fehlgeburten wurden beim Gehalt nukleärer Progesteronrezeptoren festgestellt, der um das Dreifache anstieg. Die Konzentrationen zytoplasmatischer und Gesamtprogesteronrezeptoren nahmen nur unwesentlich zu. Veränderungen der Rezeptorkonzentrationen beider Sexualhormone gingen mit einer Erhöhung des ER/RP-Rezeptorverhältnisses zugunsten der Östrogenrezeptoren im Vergleich zu den Daten der Kontrollgruppe einher. In dieser Hinsicht wurde NLF klinisch festgestellt.

So kann es bei einer Reihe von Patientinnen mit Fehlgeburten trotz ausreichender Produktion von Sexualhormonen zu einer morphologischen Retardierung und Minderwertigkeit eines der wichtigsten Glieder des Fortpflanzungssystems – der Gebärmutterschleimhaut – kommen. Für die biologische Wirkung von Hormonen auf das Gewebe ist nicht nur der Steroidspiegel im Körper wichtig, sondern auch die Erhaltung aller Möglichkeiten zur Realisierung der hormonellen Wirkung.

Bei vielen Frauen mit Fehlgeburten ist die gestörte Lutealphase mit anderen Ursachen verbunden, nicht mit einer gestörten Steroidogenese: häufige Aborte mit Kürettage der Gebärmutterschleimhaut, chronische Endometritis, Gebärmutterfehlbildungen und Infantilismus, intrauterine Verwachsungen. Die Behandlung solcher Patientinnen mit Progesteron zeigt in der Regel keine Wirkung. Daher sollte bei der Diagnose von NLF ein differenzierter Ansatz zur Wiederherstellung der Fortpflanzungsfunktion verfolgt werden. Es wird auch angenommen, dass Störungen der Rezeptorbindung die Folge einer gestörten Expression des Progesteronrezeptorgens sein können. Spezifische Moleküle zur Behandlung können durch Klonen gewonnen werden.

Derzeit gibt es Studien, die betonen, dass der Rückgang des Hormonspiegels während der Schwangerschaft nicht auf Störungen der Mutter zurückzuführen ist, sondern darauf, dass eine unzureichend befruchtete Eizelle die Mutter nicht zur richtigen Hormonproduktion anregt. Die Bildung einer minderwertigen befruchteten Eizelle kann auf eine Hypersekretion von LH und Hyposekretion von FSH in der ersten Phase des Zyklus zurückzuführen sein. Hypoöstrogenismus in der Phase der Selektion des dominanten Follikels führt zu einer Verringerung des ovulatorischen LH-Peaks und eines niedrigeren Estradiolspiegels, einer Verlangsamung der Entwicklung des präovulatorischen Follikels, einer vorzeitigen Einleitung der Meiose, einer intrafollikulären Überreife und einer Degeneration der Eizelle. Eine verringerte Estradiolproduktion führt zu einer unzureichenden Progesteronproduktion und dem Ausbleiben einer ordnungsgemäßen sekretorischen Transformation des Endometriums. Unter diesen Bedingungen erzielt die Stimulation der Follikulogenese eine bessere Wirkung als die postovulatorische Gabe von Progesteron.

Der Fortschritt der Molekularbiologie und Endokrinologie lässt uns daher feststellen, dass NLF keine häufige Ursache für Fehlgeburten ist, wie man vor 10 Jahren glaubte. NLF kann durch andere Erkrankungen verursacht werden, die nicht allein durch die Verschreibung von Progesteronpräparaten während der Schwangerschaft behoben werden können. Zahlreiche multizentrische Studien haben die Ineffektivität eines solchen Ansatzes zur Behandlung von Fehlgeburten gezeigt.

Eine Behandlung kann nur nach einer eindeutigen Diagnose und einem Verständnis der Mechanismen des Schwangerschaftsabbruchs verordnet werden.

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