Hyperandrogenismus als Ursache für das Scheitern einer Schwangerschaft

Unter den hormonellen Störungen, die zu Fehlgeburten führen, nimmt Hyperandrogenismus einen sehr großen Platz ein – ein pathologischer Zustand, der durch Veränderungen in der Sekretion und im Stoffwechsel von Androgenen verursacht wird. Zahlreichen Studien zufolge sind 46–77 % der Menstruationszyklusstörungen, 60–74 % der endokrinen Unfruchtbarkeit und 21–32 % der Fehlgeburten in gewissem Maße auf Hyperandrogenismus zurückzuführen. Eine der schwerwiegenden Folgen von Hyperandrogenismus ist endokrine Unfruchtbarkeit. Fehlgeburten sind durch ausgelöschte „nicht-klassische“, „spät einsetzende“ Formen des Hyperandrogenismus gekennzeichnet, bei denen die Identifizierung der Quelle überschüssiger Androgene, die Beurteilung der Pathogenese, die Diagnose und die Behandlungstaktik am schwierigsten sind.

Hyperandrogenismus der Nebennierengenese- seine "gelöschten" Formen sind unseren Daten zufolge der Hauptfaktor für Fehlgeburten bei 30 % der Frauen mit Hyperandrogenismus. Die Nebennierenrinde besteht aus drei Zonen: der Zona glomerulosa, die Aldosteron produziert; der Zona fasciculata, die Cortisol produziert; der Zona reticularis, die in größerem Maße Androgene und in geringerem Maße Cortisol produziert. Im Stoffwechselprozess verursacht der Defekt der Enzymsysteme eine Reihe von Störungen in den Bahnen der Hormonbiosynthese, was zur Ansammlung von Vorläufern oberhalb der Stelle des Defekts des Enzymsystems führt. Solche Defekte werden autosomal-rezessiv vererbt, betreffen verschiedene Enzyme und verursachen deren Mangel unterschiedlicher Schwere, was die unterschiedliche Schwere der klinischen Manifestationen bestimmt.

Die wichtigsten von den Nebennieren produzierten Androgene sind DHEA, DHEA-S und Androstendion. Sie sind schwache Androgene, werden aber im Körpergewebe, insbesondere im Fettgewebe, in aktivere Androgene umgewandelt – Testosteron und Dihydrotestosteron usw.

Wenn die Rolle von ACTH bei der Synthese von Cortisol und Mineralocorticoiden eindeutig bewiesen ist, dann sind für die Synthese von Androgenen neben ACTH noch einige andere stimulierende Faktoren notwendig.

Die Gabe von Dexamethason, das die Cortisolproduktion vollständig unterdrückt, kann den Androgenspiegel nicht unter 20 % senken. Dennoch wird die Androgensekretion durch Dexamethason schneller unterdrückt als durch Cortisol und schneller wiederhergestellt, obwohl ihr Spiegel nicht vollständig gesenkt ist. Es wurde festgestellt, dass Prolaktin an der Synthese von Androgenen beteiligt ist, nicht jedoch Cortisol und Androstendion.

Insulinähnlicher Wachstumsfaktor scheint die Plasmaspiegel zu stimulieren. Zirkulierende Steroidhormone finden sich im Plasma gebunden an Proteine – Corticosteron-bindendes Globulin (CBG oder Transcortin), Testosteron-bindendes Globulin (TeBg) und Albumin. Freie Hormone sind in geringen Mengen vorhanden.

Nicht-klassische, latente Formen des Adrenogenitalsyndroms beginnen sich im Erwachsenenalter zu manifestieren und ähneln dem polyzystischen Ovarialsyndrom. Allerdings müssen diese Erkrankungen differenziert werden, da die Behandlungstaktiken unterschiedlich sind.

Androgene werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden und zu den 17-Ketosteroiden zusammengefasst. Der Spiegel dieser Metaboliten ermöglicht die Beurteilung des Ausmaßes des Hyperandrogenismus, nicht jedoch deren Ursache.

Die Nebennierenquelle von Androgenen wird durch hohe Konzentrationen von 17a-Hydroxyprogesteron und Dehydroepiandrosteronsulfat im Blut angezeigt. Zur Diagnose dieser latenten Erkrankung sind Funktionstests erforderlich. Liegt der 17a-Hydroxyprogesteronspiegel über 500 ng/dl – ohne weitere Tests – ist die Diagnose eindeutig.

Wenn der 17-ONP-Spiegel über 200 ng/dl, aber unter 500 ng/dl liegt, wird ein ACTH-Test durchgeführt (0,25 ml ACTH (Synacthen-Depot) intravenös, nach einer Stunde - Kontrolle). Steigt der 17a-Hydroxyprogesteron-Spiegel um mehr als 1000 ng/dl, einigen Daten zufolge sogar um 236-392 %, kann die Diagnose einer nicht-klassischen Form des adrenogenitalen Syndroms gestellt werden.

Das Adrenogenitale Syndrom ist eine autosomal-rezessive Erkrankung und wird über das 21-Hydroxylase-Gen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 in der HLA-Zone (Haupthistokompatibilitätskomplex) vererbt. Derzeit wird das 21-Hydroxylase-Gen als CYP21 bezeichnet, sein Homogen ist das Pseudogen CYP21P.

Die enge Beziehung zwischen den 21-Hydroxylase-Genen und dem HLA-System (B14.B35) ermöglicht es uns, mögliche Träger aktiver Gene für diese Pathologie in Risikofamilien zu identifizieren.

Es wird vermutet, dass der Locus allelischer Varianten des 21-Hydroxylase-Mangels unterschiedliche Grade des Mangels bestimmt, was zu phänotypisch unterschiedlichen Formen (klassisch, latent oder latent) dieser Krankheit führt.

Bei einer Beeinträchtigung der 11-Beta-Hydroxylase, einem Enzym, das für die Umwandlung von 11-Desoxycortisol in Cortisol und von Desoxycorticosteron in Corticosteron verantwortlich ist, nimmt die Cortisolproduktion ab und der ACTH-Spiegel steigt als Ausgleich an, während die Produktion von Desoxycortisol und Desoxycorticosteron, DHEA und Androstendion zunimmt.

Die Krankheit kann sich im gebärfähigen Alter manifestieren, wobei ihre Symptome verschwinden und durch Hirsutismus und Menstruationsstörungen gekennzeichnet sind. In der klassischen Form ist die Krankheit durch einen sehr frühen Beginn, manchmal bereits ab dem Zeitpunkt der Geburt (Salzverlustform des adrenogenitalen Syndroms), ausgeprägte Virilisierung, Bluthochdruck und häufig begleitet von Myopathie und Retinopathie gekennzeichnet. Das 11-Hydroxylase-Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 8, und es wurde keine Verbindung zum HLA-System identifiziert.

Bei allen Patienten waren die Androgen- und Desoxycortisolspiegel im Plasma erhöht, insbesondere nach der Stimulation mit ACTH.

Ein Mangel an 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase ist recht selten. Dieses Enzym ist jedoch am Stoffwechsel der Nebennieren und Eierstöcke beteiligt und für die Synthese von Progesteron aus Pregnenolon verantwortlich. Bei einem Mangel an diesem Enzym wird die Cortisolproduktion gestört und überschüssiges Pregnenolon wird in Dehydroepiandrosteron umgewandelt.

Bei einem Teildefekt dieses Systems kann es bei erwachsenen Frauen zu leichtem Hirsutismus kommen (DHEA und DHEA-S sind schwache Androgene), es kommt jedoch zu Menstruationszyklusstörungen, die an das polyzystische Ovarialsyndrom erinnern.

Diese Form des Adrenogenitalsyndroms tritt hauptsächlich bei einem Tumor der Nebenniere auf. Meistens befällt der Tumor eine Nebenniere, sodass die Produktion von Cortisol und ACTH im Gleichgewicht bleibt.

Bei der Entwicklung einer Hyperplasie der retikulären Zone der Nebennierenrinde oder der Bildung eines Tumors darin, der zur Atrophie anderer Schichten der Nebenniere führt, kann das Adrenogenitalsyndrom mit der Addison-Krankheit kombiniert werden - einer primären Insuffizienz der Nebennierenrinde. Bei Hyperplasie der retikulären und faszikulären Zonen entwickeln sich das Adrenogenitalsyndrom und das Cushing-Syndrom.

Derart schwere Erkrankungen sind jedoch nicht typisch für eine Fehlgeburt.

Der Mechanismus des Schwangerschaftsabbruchs bei latenten Formen des Adrenogenitalsyndroms wird durch eine Störung des Hormonstoffwechsels, das Vorhandensein von Anovulation und eine unvollständige zweite Phase des Menstruationszyklus verursacht, die als klinische Manifestation der latenten Form des Adrenogenitalsyndroms dient. Bei der klassischen Form der Erkrankung werden Amenorrhoe und Unfruchtbarkeit beobachtet.

Bei Patientinnen mit habitueller Fehlgeburt und adrenalem Hyperandrogenismus wurden erhöhte 17-OP-, 17KS- und DHEA-Spiegel beobachtet, was auf eine gestörte Steroidogenese ähnlich dem spät einsetzenden adrenogenitalen Syndrom mit 21-Hydroxylase-Mangel hindeutet. Nach dem Dexamethason-Test zeigte sich ein signifikanter Rückgang (um 80,9 %, 92 %, 75,8 % bzw. 90 %) der 17KS-, DHEA-, 17-OP- und Cortisolspiegel. Ein unzureichender Anstieg (um 236–392 %) der Cortisol-, DHEA- und 17-OP-Konzentrationen nach dem ACTH-Test bei Frauen mit leichten Anzeichen von Hyperandrogenismus und leicht veränderten basalen Hormonspiegeln offenbarte versteckte Formen von adrenalem Hyperandrogenismus. 90,5 % der Patientinnen in dieser Gruppe hatten einen regelmäßigen zweiphasigen Menstruationszyklus und leichten Hirsutismus (Hirsutismuszahl 9,4 ± 0,6), d. h. die klinischen Manifestationen des Hyperandrogenismus waren schwach ausgeprägt. 76,2 % der Patientinnen hatten in der Vorgeschichte gewohnheitsmäßige Fehlgeburten und 23,8 % litten an sekundärer Unfruchtbarkeit.

Ein Hyperandrogenismus der Ovarialen Genese – polyzystisches Ovarialsyndrom – wurde nur bei 12,1 % der Patientinnen festgestellt, die sich aufgrund eines Schwangerschaftsabbruchs in der Vorgeschichte nach einer erfolgreichen Unfruchtbarkeitsbehandlung an die Fehlgeburtsabteilung wandten.

Aufgrund des komplizierten Schwangerschaftsverlaufs bei dieser Patientinnengruppe haben wir uns entschieden, uns auf diese Form des Hyperandrogenismus zu konzentrieren, obwohl ihr charakteristisches Merkmal Unfruchtbarkeit, unregelmäßige Menstruation bis hin zur Amenorrhoe und Hirsutismus ist. Die Hauptursache der Androgenüberproduktion bei dieser Patientinnengruppe sind die Eierstöcke. Eine Dysregulation von Cytochrom p450c17, einem androgenbildenden Enzym in den Eierstöcken und Nebennieren, ist offenbar der zentrale pathogenetische Mechanismus für die Entwicklung des polyzystischen Ovarialsyndroms.

Die Ursachen des polyzystischen Ovarialsyndroms sind noch unklar. Man geht davon aus, dass die Erkrankung mit einer Adrenarche beginnt. Während der Adrenarche wird die retikuläre Zone der Nebennierenrinde stimuliert (vergleichbar mit Stress), was zu einer erhöhten Androgensekretion der Nebennieren und in der Folge zu einer vermehrten Östrogenbildung in der Peripherie (Fettgewebe, Haut) führt. Erhöhte Östrogenspiegel stören das LH/FSH-Verhältnis, was die Eierstöcke zur Androgenproduktion anregt. Die androgene Basis dieses Syndroms verlagert sich von den Nebennieren auf die Eierstöcke. Eine gestörte Androgensekretion der Nebennierenrinde wird bei 50 % der Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom beobachtet, und diese kombinierte Form des Hyperandrogenismus wird in unserer Klinik am häufigsten bei der Untersuchung von Frauen mit Fehlgeburten und Hyperandrogenismus beobachtet.

Es gibt Hinweise darauf, dass das polyzystische Ovarialsyndrom eine X-chromosomale Erbkrankheit ist.

Dieses Syndrom ist nicht mit Störungen des Hypothalamus-Hypophysen-Ovarialsystems verbunden. Infolge der Aromatisierung der überschüssigen Androgenproduktion in peripheren Geweben steigt der Östrogenspiegel, hauptsächlich Östron, und das EVE-Verhältnis wird gestört. Gemäß dem Rückkopplungsmechanismus wird der FSH-Spiegel gehemmt und dementsprechend steigt der LH-Spiegel an, was zu einer zusätzlichen Stimulation der Androgene führt. Bei hohen Androgenspiegeln beginnt die Follikelatresie sehr früh. Die Follikelatresie führt zu einem Abfall des FSH- und einem Anstieg des LH-Spiegels. Gleichzeitig kommt es zu einer Erhöhung der Pulssekretion von GnRH, verursacht durch eine verminderte Progesteronproduktion und die Dissoziation opioid-dopaminerger Hemmeffekte. Der erhöhte Östrogenspiegel, der keinen zyklischen Veränderungen unterliegt, verursacht einen sich selbst erhaltenden Zustand chronischer Anovulation.

Etwa die Hälfte der Patientinnen mit ovariellem Hyperandrogenismus ist adipös. Diese Patientinnen weisen häufig Hyperinsulinämie und Insulinresistenz auf, die jedoch eher auf Adipositas als auf Hyperandrogenismus zurückzuführen sind. Insulin verändert die Steroidogenese unabhängig von der Gonadotropinsekretion beim polyzystischen Ovarialsyndrom. Insulin und insulinähnlicher Wachstumsfaktor I sind in den Stromazellen der Eierstöcke vorhanden, und bei 50 % der Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wird ein spezifischer Defekt (verminderte Autophosphorylierung) in der Bindung an Insulinrezeptoren beobachtet. In diesem Zusammenhang entwickeln Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom häufig Diabetes, und die Glukosetoleranz muss während der Schwangerschaft überwacht werden. Eine Normalisierung des Kohlenhydratstoffwechsels kann durch Gewichtsverlust erreicht werden, der auch den Androgenspiegel senkt.

Die Diagnose des polyzystischen Ovarialsyndroms basiert auf klinischen, hormonellen Untersuchungen und Ultraschalldaten. Forschungsdaten zufolge weisen Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom ausgeprägtere Manifestationen der Androgenisierung auf: Behaarungszahl 15,2 ± 0,6; erhöhter Body-Mass-Index (26,3 ± 0,8). Alle Patientinnen hatten Oligomenorrhoe, Anovulation und eine signifikante Abnahme der generativen Funktion (primäre Unfruchtbarkeit in der Anamnese und nach einer unterbrochenen Schwangerschaft in 64,7 % - sekundäre Unfruchtbarkeit).

Die Hormonuntersuchung ergab bei allen Patientinnen hohe LH- und Testosteronkonzentrationen sowie einen erhöhten FSH-Spiegel. Die Ultraschalluntersuchung ergab bei 78,6 % vergrößerte Eierstöcke mit einem charakteristischen Bild: erhöhtes Eierstockvolumen, Stromahyperplasie, mehr als 10 atretische Follikel von 5 bis 10 mm Größe, die sich an der Peripherie unter einer verdickten Kapsel befanden.

Gemischter Hyperandrogenismus – diese Patientengruppe ist hinsichtlich des Hormongehalts (sowie der klinischen Parameter) am heterogensten. Unter den Frauen mit Hyperandrogenismus war diese Gruppe mit 57,9 % am zahlenmäßig größten. Charakteristisch für diese Gruppe sind ein signifikanter Anstieg des DHEA-Spiegels (p < 0,001) und eine mäßige Hyperprolaktinämie (p < 0,001). Verglichen mit den Hormonparametern bei Frauen mit adrenalem Hyperandrogenismus kam es bei Patientinnen mit der gemischten Form nicht zu einem signifikanten Anstieg von 17-OP, und die Ausscheidung von 17KS war nur bei 51,3 % der Frauen erhöht. Ein charakteristisches Merkmal hinsichtlich des Hormongehalts bei Patientinnen mit ovariellem Hyperandrogenismus war ein mäßiger Anstieg von LH bei normalen FSH-Werten; bei 1/3 der Patientinnen war der FSH-Spiegel erniedrigt.

Das klinische Bild bei Patienten mit einer gemischten Form von Hyperandrogenismus umfasste Symptome, die für Patienten mit Nebennieren- und Eierstockhyperandrogenismus charakteristisch sind. Bei 49,9 % der Frauen war der Menstruationszyklus gestört (Oligomenorrhoe, Amenorrhoe), Anovulation und Unfruchtbarkeit wurden festgestellt. Laut Ultraschalldaten hatten 46,1 % der Patienten in dieser Gruppe vergrößerte Eierstöcke und 69,2 % mikrozystische Veränderungen, die für das polyzystische Ovarialsyndrom charakteristisch sind.

Die Hirsutezahl (18,3 ± 1,0) und der BMI (26,5 ± 0,7) bei Patienten mit erhöhten 17KS-Werten waren signifikant höher als bei Frauen dieser Gruppe mit normalen 17KS-Werten. Die meisten Patienten (96 %) wiesen EEG-Veränderungen auf, 60,6 % Veränderungen in Kraniogrammen. Jeder zweite Patient hatte in seinem Leben Stresssituationen, Verletzungen und einen hohen Infektionsindex.

Anwendung des Dexamethason- und humanen Choriongonadotropin-Testsermöglichte es uns, eine gemischte Quelle für einen übermäßigen Androgengehalt zu identifizieren: eine Tendenz zu einem Anstieg des 17KS-Spiegels, einen signifikanten Anstieg des Testosteron- und 17-Hydroxyprogesteron-Gehalts nach Stimulation mit hCG bei gleichzeitiger Einnahme von Dexamethason.

Die Daten der medizinisch-genetischen Studie an Frauen mit Hyperandrogenismus zeigten, dass 14,3 % der Frauen mit adrenalen und gemischten Formen von Hyperandrogenismus familiäre Formen von Fortpflanzungsstörungen und Hirsutismus hatten. Bei den Angehörigen von Patientinnen mit diesen Formen von Hyperandrogenismus war die Häufigkeit von Unfruchtbarkeit im Vergleich zur Bevölkerung viermal höher, Fehlgeburten zehnmal höher, Menstruationszyklusstörungen elfmal höher und Hirsutismus 14-mal höher. Bei Patientinnen mit der ovariellen Form des Hyperandrogenismus war die genetische Natur der Erkrankung weniger ausgeprägt. Gleichzeitig hatten 50 % der Patientinnen eine familiäre Vorbelastung mit Hirsutismus, Menstruationszyklusstörungen, Spontanaborten und angeborenen Fehlbildungen.

Eine Reihe von klinischen und hormonellen Studien, die an Patientinnen mit verschiedenen Formen von Hyperandrogenismus und Fehlgeburten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass diese Formen im Wesentlichen Ausdruck eines klinischen Polymorphismus einer einzigen Pathologie sind, der von der Dauer und Tiefe des pathologischen Prozesses abhängt und eine einzige Ursache hat – eine Verletzung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Eierstock-Beziehungen in verschiedenen Entwicklungsstadien des weiblichen Körpers. Eine bedeutende Rolle bei der Entstehung dieser Störungen spielen Umweltfaktoren (verschiedene Erkrankungen, Infektionen, Verletzungen, psycho-emotionaler Stress usw.), die den pathologischen Prozess bei Patientinnen mit einer verschlechterten genetischen Veranlagung auslösen. Den erhaltenen Daten zufolge können Patienten mit adrenalem Hyperandrogenismus dem Anfangsstadium der Erkrankung zugeschrieben werden. Belege dafür sind die klinischen und hormonellen Merkmale mit leicht ausgeprägten Symptomen einer Androgenisierung und die hohe Frequenz rehabilitierter Patientinnen. Bei einer Verschärfung der Störungen im Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-System werden die Eierstöcke in den pathologischen Prozess einbezogen, wobei es in ihnen zu strukturellen und funktionellen Störungen kommt, was zur Ausbildung schwererer Mischformen der Pathologie führt, die erhebliche Schwierigkeiten bei der Diagnose und Behandlung sowie äußerst große Schwierigkeiten bei der Schwangerschaftsbewältigung bei dieser Patientengruppe mit sich bringen.

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