Immunologische Ursachen von Fehlgeburten

Seit mehreren Jahrzehnten, mit dem Aufkommen neuer methodischer Möglichkeiten in der Immunologie, wird dem Problem der immunologischen Mutter-Fötus-Beziehung größte Aufmerksamkeit gewidmet. Zahlreiche Theorien zur immunologischen Toleranz während der Schwangerschaft wurden in der Literatur diskutiert, doch diese Frage ist noch nicht endgültig geklärt. Ohne näher auf diesen äußerst wichtigen Aspekt der Schwangerschaft einzugehen, werden wir versuchen, die Literaturdaten und unsere eigenen zu den immunologischen Aspekten von Fehlgeburten zusammenzufassen.

Bei den immunologischen Aspekten unterscheidet man zwischen Autoimmun- und Alloimmunerkrankungen.

Autoimmunreaktionen richten sich gegen das mütterliche Gewebe, und der Fötus leidet sekundär, entweder unter der Reaktion der Mutter auf Autoantikörper oder unter der Identität der Antigene, gegen die die Mutter Autoantikörper entwickelt hat. Beispiele für solche Autoimmuninteraktionen sind vorübergehende Thrombozytopenie bei Neugeborenen, diffuser toxischer Kropf, Myasthenie, systemischer Lupus erythematodes und andere Autoimmunerkrankungen und -zustände, bei denen eine ungünstige Geburtsanamnese der Entwicklung des klinischen Bildes der Autoimmunerkrankung um viele Jahre vorausgeht. Ein Beispiel für eine solche Autoimmunerkrankung ist das Antiphospholipid-Syndrom, bei dem Antikörper gegen Phospholipide (APA) im Blut nachgewiesen werden, die die phospholipidabhängige Gerinnung verhindern, ohne die Aktivität bestimmter Gerinnungsfaktoren zu hemmen. Die pathogenetische Wirkung von APA ist mit der Entwicklung wiederholter thromboembolischer Zustände verbunden.

Ein Beispiel für alloimmune Effekte kann die Hämolysekrankheit des Neugeborenen aufgrund einer Rh- oder ABO-Sensibilisierung oder eine Sensibilisierung gegenüber anderen Erythrozyten-Antigenen (Kell, Duffy, Pp usw.) sein. Ein weiteres Beispiel für alloimmune Erkrankungen ist der Schwangerschaftsabbruch, da die Mutter aufgrund der Kompatibilität der Ehepartner gemäß dem HLA-System keine Antikörper produzieren kann, die den Fötus vor ihrer Immunaggression schützen.

Zu all diesen Themen gibt es umfangreiche Literatur, doch die Positionen einiger Autoren werden durch die Daten anderer Forscher widerlegt. Randomisierte Studien zur Bedeutung bestimmter immunologischer Aspekte von Fehlgeburten und zu verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten gibt es praktisch nicht.

Merkmale des Immunstatus bei Patienten mit habitueller Fehlgeburt

Unter Berücksichtigung der Daten der virologischen und bakteriologischen Untersuchung scheint eine solche Persistenz mit den Besonderheiten des Immunsystems bei diesem Patientenkontingent verbunden zu sein. Es gibt eine extrem große Anzahl von Studien zu diesem Thema, aber praktisch keine eindeutigen Ergebnisse.

Die Gesamtbewertung der absoluten Indizes der zellulären Immunität bei Frauen mit habitueller Fehlgeburt und anhaltender gemischter Virusinfektion ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen diesen Indizes und den normativen Indizes.

Eine detailliertere individuelle Bewertung der Indikatoren der zellulären Immunität ergab bei fast jeder Frau Veränderungen. Die Gesamtzahl CD3+ entsprach nur bei 20 % dem Normalwert, bei 50 % war sie erniedrigt und bei 30 % erhöht. Fast alle Frauen wiesen Veränderungen der CD4+-Zahl auf: bei 47,5 % war sie erniedrigt und bei 50 % erhöht. Bei 57,5 % der Frauen war CD8+ erniedrigt, bei 20 % deutlich erhöht und bei 22,5 % entsprach es den Standardparametern. Infolge dieser Veränderungen war der immunregulatorische Index (Verhältnis CD4+/CD8+) bei 30 % der Frauen erhöht und betrug 2,06+0,08, bei 60 % war er erniedrigt und betrug 1,56+0,03 und nur bei 10 % der Frauen lag er im Normbereich. Der Gehalt an natürlichen Killerzellen CD16+ lag nur bei 15 % der Frauen im Normbereich, war bei 50 % deutlich erniedrigt und bei 35 % erhöht. Die Zahl der B-Lymphozyten CD19+ war bei 45 % der Frauen mit habitueller Fehlgeburt erniedrigt und bei 42,5 % erhöht.

Bei der Untersuchung der zellulären Immunität bei allen Frauen mit habitueller Fehlgeburt wurden Veränderungen in der zellulären Immunität festgestellt, die zu einer Abnahme aller Indikatoren führten.

Eine vergleichende Analyse der Ergebnisse der Untersuchung der relativen Indizes von Lymphozyten-Subpopulationen ergab signifikantere Veränderungen als in der vorherigen Gruppe. Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Rückgang des CD3+-Gehalts. Die immunregulatorischen Subpopulationen CD4+.CD8+, ihr Gesamtwert lag wie in der Kontrollgruppe im Normbereich. Beim Vergleich untereinander zeigte sich jedoch bei Frauen mit habitueller Fehlgeburt ein signifikanter Rückgang des relativen Gehalts an T-Helferzellen und T-Suppressoren. Der immunregulatorische Index lag im Normbereich. Der relative Gehalt an natürlichen Killerzellen (CD16+) bei Frauen mit habitueller Fehlgeburt war im Allgemeinen höher als die Normdaten. Der Gehalt an B-Lymphozyten lag im Normbereich.

So zeigte die Strukturanalyse der Subpopulationszusammensetzung peripherer Blutlymphozyten bei mehr als 50 % der Frauen Abweichungen von der Norm in Richtung einer Abnahme des Gehalts an T-Lymphozyten, T-Helfern und T-Suppressoren sowie einer Zunahme des Gehalts an natürlichen Killerzellen bei fast der Hälfte der Frauen der Untersuchungsgruppe.

Humorale Immunitätsstudien zeigten keine Abweichungen von den Normparametern. Die festgestellten Veränderungen der Immunprozesse auf systemischer Ebene können im Allgemeinen als Anzeichen einer mittelschweren sekundären Immunschwäche charakterisiert werden.

Aus dem oben Gesagten wird deutlich, dass systemische Veränderungen der zellulären und humoralen Verbindungen des Immunsystems nicht als bestimmende Faktoren für den Verlauf und den Ausgang der Schwangerschaft angesehen werden können. Es besteht Bedarf an der Suche nach neuen, sensitiveren Tests als den Indikatoren der Subpopulationszusammensetzung von Lymphozyten, die als Marker für den Funktionszustand der Zellen des Immunsystems dienen könnten. Bei der Regulation der Entzündungsreaktion, auch chronischer, spielen Mediatoren interzellulärer Interaktionen – Zytokine – eine zentrale Rolle.

Zu den immunologischen Ursachen für Fehlgeburten der letzten Jahre zählt die Aktivierung von CD19+5+-Zellen, deren Hauptfunktion mit der Produktion von Autoantikörpern gegen Hormone zusammenhängt, die für den normalen Verlauf einer Schwangerschaft unerlässlich sind: Estradiol, Progesteron und humanes Choriongonadotropin.

Der normale Spiegel von CD19 ⁺ 5 ⁺ -Zellen liegt zwischen 2 und 10 %. Werte über 10 % gelten als pathologisch. Bei einer pathologischen Aktivierung von CD19+5+ aufgrund erhöhter Autoantikörper gegen Hormone leiden Patientinnen unter einer Lutealphaseninsuffizienz, einer unzureichenden Reaktion auf die Stimulation des Eisprungs, dem Syndrom des „resistenten Ovars“, einer vorzeitigen „Alterung“ der Eierstöcke und einer vorzeitigen Menopause. Neben der direkten Wirkung auf die genannten Hormone geht die pathologische Aktivität dieser Zellen mit unzureichenden Reaktionen des Endometriums und des Deziduagewebes im Vorfeld der Einnistung einher. Dies äußert sich in einer Deziduaentzündung und -nekrose, einer Störung der Fibrinoidbildung und übermäßiger Fibrinablagerung. Während der Schwangerschaft werden ein langsamer Anstieg des Choriongonadotropins, Schäden am Dottersack und subchoriale Hämatome beobachtet.

Seit über 20 Jahren werden im Rahmen des WHO-Programms Studien zur Entwicklung eines geeigneten Impfstoffs zur Empfängnisverhütung auf Basis von humanem Choriongonadotropin durchgeführt. Für eine erfolgreiche Impfstoffentwicklung mussten die Probleme im Zusammenhang mit der geringen Immunogenität des humanen Choriongonadotropin-Moleküls und der hohen Kreuzreaktivität mit LH-, TSH- und FSH-Molekülen gelöst werden. Bisher sind zwei Wirkmechanismen des Impfstoffs auf Basis von humanem Choriongonadotropin beschrieben. Erstens stört die Bindung von Antikörpern an humanes Choriongonadotropin die Interaktion des Hormons mit dem Rezeptor, was zur Regression des Gelbkörpers und zur Blastozystenausstoßung führt. Zweitens können Antikörper gegen humanes Choriongonadotropin die antikörperabhängige Zytotoxizität von T-Lymphozyten verstärken, die gegen Trophoblastenzellen gerichtet sind, die humanes Choriongonadotropin produzieren. Der Impfstoff gegen humanes Choriongonadotropin wurde jedoch aufgrund von Kreuzreaktionen mit gonadotropen Hormonen, vor allem mit LH, als unwirksam erachtet. Es wurde versucht, einen Impfstoff auf Grundlage der Produktion von Antikörpern gegen die Beta-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins zu entwickeln, die die einzigartige biologische Aktivität und immunologische Spezifität dieses Hormons bestimmt. Die Wirksamkeit des Impfstoffs auf Grundlage von humanem Choriongonadotropin ist recht hoch. Laut Talwar G. et al. (1994) wurde bei einem Titer der Antikörper gegen humanes Choriongonadotropin über 50 ng/ml nur eine Schwangerschaft in 1224 Zyklen festgestellt. Die Fruchtbarkeit wurde bei einem Antikörpertiter unter 35 ng/ml wiederhergestellt. Der Impfstoff hat jedoch keine Anwendung gefunden, da humanes Choriongonadotropin zur Aufrechterhaltung eines bestimmten Antikörpertiters 3-5 Mal pro Jahr verabreicht werden muss und eine fast monatliche Überwachung des Antikörpertiters erforderlich ist. Es gibt Berichte über die Entwicklung einer Schilddrüsenunterfunktion bei Langzeitanwendung des Impfstoffs aufgrund einer Kreuzreaktion von Choriongonadotropin und TSH sowie einer Autoimmunaggression gegen Zellen mit Choriongonadotropin-Rezeptoren in den Eierstöcken und Eileitern. Daten zum Schwangerschaftsverlauf nach Anwendung des Impfstoffs in Tierversuchen und bei Frauen sind sehr spärlich und widersprüchlich.

Antikörper gegen humanes Choriongonadotropin wurden bei der Verwendung von Gonadotropinen zur Behandlung von Unfruchtbarkeit und in IVF-Programmen festgestellt. Laut Sokol R. et al. (1980) entwickelte sich im Verlauf von drei Behandlungszyklen mit Arzneimitteln, die humanes Choriongonadotropin enthielten, eine Resistenz gegen die Therapie. Dabei wurden Antikörper mit hoher Affinität zu humanem Choriongonadotropin und LH sowie geringerer Affinität zu FSH nachgewiesen. Baunstein G. et al. (1983) wiesen im Serum von Frauen Antikörper mit geringer Affinität und hoher Spezifität für humanes Choriongonadotropin nach, nachdem sie menopausales Gonadotropin und humanes Choriongonadotropin zur Behandlung von Unfruchtbarkeit verwendet hatten. Es wurde vermutet, dass diese Antikörper zu subklinischen Fehlgeburten führen könnten, die als Unfruchtbarkeit unbekannter Genese getarnt sind.

Laut Pala A. et al. (1988) wurden Antikörper gegen humanes Choriongonadotropin noch mehrere Monate nach einer spontanen Fehlgeburt nachgewiesen. Die Studie stellte fest, dass Antikörper gegen humanes Choriongonadotropin die Bildung des hCG-Rezeptorkomplexes stören und dessen biologische Wirkung blockieren können. Laut Tulppala M. et al. (1992) wurden Antikörper gegen humanes Choriongonadotropin nach spontanen und künstlichen Abtreibungen nachgewiesen. Die Autoren weisen darauf hin, dass diese Antikörper durch die Zugabe von humanem Choriongonadotropin nicht gehemmt wurden und dass die Antikörper bei einer künstlichen Sensibilisierung mit einem Impfstoff durch die Zugabe von humanem Choriongonadotropin inaktiviert werden; sie sind außerdem der Ansicht, dass das Vorhandensein von Antikörpern gegen humanes Choriongonadotropin nicht zwangsläufig zu einer Fehlgeburt führt.

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