Störungen des Blutstillungssystems und Versagen der Schwangerschaft

Der Zustand des Hämostasesystems bestimmt Verlauf und Ausgang der Schwangerschaft für Mutter und Fötus. In den letzten Jahren gab es zahlreiche Veröffentlichungen, die auf die wichtige Rolle thrombophiler Komplikationen bei habituellen Fehlgeburten, intrauterinem Fruchttod, Plazentaablösung, der Entwicklung von Eklampsie und intrauteriner Wachstumsverzögerung hinweisen.

Grundlegende Mechanismen der Hämostase

Das Hämostasesystem oder Blutaggregationsregulationssystem (PACK) ist ein biologisches System, das den Aggregatzustand des Blutes reguliert und das für den Körper notwendige hämostatische Potenzial aufrechterhält. Das PACK-System ist mosaikartig aufgebaut, d. h. das hämostatische Potenzial in verschiedenen Bereichen des Blutflusses ist unterschiedlich. Dieser Zustand ist für ein funktionierendes System normal. Das Blutaggregationsregulationssystem umfasst:

• die zentralen Organe des Systems sind Knochenmark, Leber, Milz;
• periphere Formationen - Mastzellen, Endometrium und andere Schichten der Gefäßwand, Blutzellen;
• lokale Regulationssysteme – autonomes Nervensystem, subkortikale Strukturen.

Das Hämostasesystem wird durch komplexe neurohumorale Mechanismen reguliert. Diese Mechanismen schaffen Bedingungen, unter denen der lokal eingeleitete Gerinnungsprozess, der zur Blutstillung notwendig ist, bei normaler Funktion des Systems nicht zu einer allgemeinen intravaskulären Gerinnung führt.

Es gibt vier Hauptglieder im Hämostasesystem:

1. Gefäß-Thrombozyten-Verbindung;
2. Prokoagulanzien;
3. Fibrinolytische Verbindung;
4. Eine Kette von Blutgerinnungshemmern.

Gefäß-Thrombozyten-Verbindung

Die vaskulär-plättchenreiche Verbindung des Hämostasesystems wird oft als primäre Hämostase bezeichnet. Das Endothel der Blutgefäße spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Aggregatzustands des zirkulierenden Blutes. Dies liegt an folgenden Merkmalen:

1. die Fähigkeit, einen starken Inhibitor der Blutplättchenaggregation – Prostacyclin (ein Metabolit der Arachidonsäure) – zu bilden und ins Blut freizusetzen;
2. Produktion von Gewebefibrinolyseaktivator;
3. Unfähigkeit, das Blutgerinnungssystem zu aktivieren;
4. Schaffung eines gerinnungshemmenden Potenzials an der Blut-/Gewebegrenzfläche durch Fixierung des Heparin-Antithrombin-III-Komplexes am Endothel;
5. die Fähigkeit, aktivierte Gerinnungsfaktoren aus dem Blutkreislauf zu entfernen.

Die Beteiligung der Blutplättchen an der Hämostase wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, an der Stelle der Endothelschädigung zu haften, durch den Prozess ihrer Aggregation und Bildung eines primären Blutplättchenpfropfs sowie durch ihre Fähigkeit, Gefäßkrämpfe durch die Sekretion vasoaktiver Substanzen – Adrenalin, Noradrenalin, Serotonin, ADP usw. – aufrechtzuerhalten sowie Substanzen zu bilden, anzusammeln und abzusondern, die die Adhäsion und Aggregation stimulieren.

Zahlreiche Studien haben daher zu dem Schluss geführt, dass die primäre Hämostase hauptsächlich durch Thrombozyten und nicht durch die Blutgerinnung erfolgt. Die führende Rolle bei der Durchführung der primären Hämostase kommt der Adhäsions- und Aggregationsfunktion der Thrombozyten zu.

Adhäsion ist die Anhaftung von Blutplättchen an geschädigte Bereiche der Gefäßwand, an die Kollagenfasern der Gefäßwand, an Mikrofibrin und Elastin. Die wichtigsten Plasmakofaktoren dieses Prozesses sind Calciumionen und das im Endothel synthetisierte Protein – der Von-Willebrand-Faktor und Glykoproteine der Blutplättchenmembran. Der physiologische Zweck der Adhäsion besteht darin, den Defekt in der Gefäßwand zu schließen. Gleichzeitig mit der Adhäsion findet die Aggregation der Blutplättchen statt. Dabei kleben die Blutplättchen nicht nur zusammen, sondern haften auch an anhaftenden Blutplättchen, wodurch ein hämostatischer Pfropf entsteht. Während des Adhäsions- und Aggregationsprozesses werden aus den Blutplättchen aktiv Granula abgesondert, die Substanzen enthalten, die den Aggregationsprozess verstärken und seine zweite Welle bilden. Es folgt die Freisetzungsreaktion der Blutplättchenfaktoren – ADP, Adrenalin, Noradrenalin, Serotonin, Antiheparinfaktor, Beta-Thromboglobulin usw. Später werden Granula abgesondert, die lysosomale Enzyme enthalten (Freisetzungsreaktion II). Die Freisetzung von Adrenalin, Noradrenalin und Serotonin verstärkt nicht nur die Aggregation, sondern fördert auch sekundäre Gefäßkrämpfe, die mit einer zuverlässigen Fixierung des Thrombozytenpfropfs an der Stelle der Gefäßschädigung einhergehen. Durch die Wechselwirkung von Thrombozyten- und Plasmafaktoren in der Hämostasezone entsteht Thrombin, das nicht nur die Thrombozytenaggregation fördert, sondern auch die Blutgerinnung stimuliert. Das dabei gebildete Fibrin bildet einen Thrombus, der dicht und für Plasma und Serum undurchlässig wird, seine Retraktion erfolgt.

Der Mechanismus der Thrombozytenaggregation wurde nach der Entdeckung von Prostaglandinen in Thrombozyten und der Gefäßwand weitgehend aufgeklärt. Verschiedene Aggregationsmittel aktivieren die Phospholipase A1, die die Abspaltung von Arachidonsäure, einer stark aggregierenden Substanz, von Phospholipiden bewirkt. Unter dem Einfluss der Prostaglandinsynthetase bilden sich zyklische Endoperoxide von Prostaglandinen, die die Kontraktion der Fibrillen in den Thrombozyten stimulieren und eine starke aggregierende Wirkung entfalten. Unter dem Einfluss der Thromboxansynthetase wird Thromboxan A1 in den Thrombozyten synthetisiert. Letzteres fördert den Transport von Ca ²⁺ in den Thrombozyten, was zur Bildung von ADP, dem wichtigsten endogenen Aggregationsstimulator, führt. Der cAMP-Spiegel, ein universeller biologischer Carrier, wird durch Adenylatcyclase reguliert, die die ATP-cAMP-Reaktion katalysiert.

Ein ähnlicher Prozess findet im Gefäßendothel statt – unter dem Einfluss der Prostaglandinsynthetase werden aus Arachidonsäure Prostaglandin-Endoperoxide gebildet. Dann entsteht unter dem Einfluss der Prostacyclinsynthetase Prostacyclin (Prostaglandin L), das eine starke desaggregierende Wirkung hat und die Adenylatcyclase aktiviert.

Dadurch entsteht das sogenannte Thromboxan-Prostacyclin-Gleichgewicht – einer der Hauptregulatoren des Zustands des Gefäßwandtonus und der Thrombozytenaggregation.

Prokoagulatorische Verbindung der Hämostase

Im Plasma enthaltene Verbindungen (Prokoagulanzien) sind am Blutgerinnungsprozess beteiligt. Dies ist ein komplexer mehrstufiger enzymatischer Prozess, der in drei Phasen unterteilt werden kann.

• Stadium I ist ein Komplex von Reaktionen, die zur Bildung des aktiven Prothrombinkomplexes oder der Prothrombinase führen. Der Komplex umfasst Faktor X, den dritten Faktor der Thrombozyten (Phospholipid), Faktor V und Ca ²⁺ -Ionen. Dies ist die komplexeste und längste Phase.
• Stadium II – Unter dem Einfluss der Prothrombinase wird Prothrombin in Thrombin umgewandelt.
• Stadium III – Unter dem Einfluss von Thrombin wird Fibrinogen in Fibrin umgewandelt.

Der Schlüsselmoment bei der Bildung von Prothrombinase ist die Aktivierung des Blutgerinnungsfaktors X, die durch zwei Hauptmechanismen zur Einleitung des Gerinnungsprozesses erfolgen kann – extern und intern.

Beim extrinsischen Mechanismus wird die Gerinnung durch den Eintritt von Gewebethromboplasmin (III oder Phospholipid-Apoprotein-III-Komplex) ins Plasma stimuliert. Dieser Mechanismus wird durch den Prothrombinzeit-Test (PT) bestimmt.

Im internen Mechanismus erfolgt die Gerinnung ohne Beteiligung von Gewebethromboplastin. Auslöser für diesen Gerinnungsweg ist die Aktivierung von Faktor X. Die Aktivierung von Faktor X kann durch Kontakt mit Kollagen bei Schädigung der Gefäßwand oder enzymatisch unter dem Einfluss von Kallikrein, Plasmin oder anderen Proteasen erfolgen.

Sowohl bei den extrinsischen als auch den intrinsischen Gerinnungswegen erfolgt die Interaktion und Aktivierung von Faktoren auf Phospholipidmembranen, auf denen Proteingerinnungsfaktoren mit Hilfe von Ca-Ionen fixiert werden.

Nomenklatur der Plasmagerinnungsfaktoren:

• I - Fibrinogen;
• II - Prothrombin;
• III - Gewebethromboplastin;
• IV - Kalzium;
• V - Beschleunigungsfaktor;
• VI – Faktor V-Aktivator;
• VII – Prokonvertin;
• VIII – antihämophiles Globulin A;
• IX - Antihämophiliefaktor B (Weihnachtsfaktor);
• X - Prothrombinase;
• XI – Plasmathromboplastin-Vorläufer;
• XII - Hageman-Faktor;
• XIII - Fibrinase.

Die externen und internen Aktivierungsmechanismen des Blutgerinnungssystems sind nicht voneinander isoliert. Die Einbeziehung von „Brücken“ zwischen ihnen dient als diagnostisches Zeichen zur Erkennung einer intravaskulären Aktivierung des Gerinnungssystems. Bei der Analyse der Ergebnisse grundlegender Gerinnungstests sollte Folgendes berücksichtigt werden:

1. Von den Plasmagerinnungsfaktoren ist nur Faktor VII am extrinsischen Gerinnungsmechanismus beteiligt, und bei einem Mangel daran verlängert sich lediglich die Prothrombinzeit.
2. Die Faktoren XII, IX, XI, VIII und Präkallikrein sind nur am internen Aktivierungsmechanismus beteiligt, und daher werden bei ihrem Mangel der APTT- und Autokoagulationstest gestört, während die Prothrombinzeit normal bleibt.
3. Bei einem Mangel an den Faktoren X, V, II, I, bei dem beide Gerinnungsmechanismen geschlossen sind, wird die Pathologie in allen aufgeführten Tests erkannt.

Zusätzlich zu den externen und internen Mechanismen der Hämokoagulation verfügt der Körper über zusätzliche Reserveaktivierungswege, die bei Bedarf aktiviert werden. Der wichtigste Weg ist der Makrophagen-Monozyten-Mechanismus der Hämokoagulation. Bei Aktivierung durch Endotoxine oder andere infektiöse Antigene beginnen diese Zellen, eine größere Menge an Gewebethromboplastin zu sezernieren.

Endogene Gerinnungshemmer

Um das Blut flüssig zu halten und die Thrombusbildung zu begrenzen, sind physiologische Antikoagulanzien notwendig. Es ist bekannt, dass natürliche Antikoagulanzien eine große Gruppe von Verbindungen darstellen, die auf verschiedene Phasen der Hämostase wirken. Darüber hinaus beeinflussen viele Antikoagulanzien gleichzeitig die Fibrinogenese, die Bildung des Kallikrein-Kinin-Systems und das Komplementsystem.

Natürliche Antikoagulanzien werden in primäre, ständig im Plasma und in gebildeten Bestandteilen des Bluts vorhandene und unabhängig von der Bildung oder Auflösung eines Blutgerinnsels wirkende Antikoagulanzien und sekundäre, aufgrund der proteolytischen Wirkung des Enzyms auf das Substrat während der Blutgerinnung und Fibrinolyse entstehende Antithrombin-III-Antikoagulanzien unterteilt. Bis zu 75 % des natürlichen Antikoagulanzienpotenzials sind auf Antithrombin III (AT III) zurückzuführen. Antithrombin III kann Prothrombinase sowohl durch externe als auch durch interne Mechanismen blockieren, da es als Inhibitor der Faktoren XII a, XIa, IX a, VIII a, Kallikrein, A III Plasmin bindet. Die Aktivität von Antithrombin III steigt bei der Bildung von Komplexen mit Heparin um mehr als das Hundertfache an. Ohne Bindung an Antithrombin III hat Heparin keine gerinnungshemmende Wirkung. Sinkt der Antithrombin-III-Spiegel, kommt es zu einer schweren Thrombophilie, die durch wiederkehrende Thrombosen, Lungenembolien und Infarkte gekennzeichnet ist. Sinkt der Antithrombin-III-Spiegel unter 30 %, sterben die Patienten an Thromboembolien, und Heparin hat keine gerinnungshemmende Wirkung auf ihr Blut. Ein Mangel an Antithrombin III führt zu einer Heparinresistenz.

Zu den natürlichen Antikoagulanzien gehören Protein C, Protein S und Alpha2-Makroglobulin.

Protein C ist ein Proenzym, das durch Thrombin und Faktor Xa aktiviert wird. Die Aktivierung erfolgt in Kombination mit Phospholipid und Calcium. Der Prozess wird durch Thrombomodulin und Protein S verstärkt, was die Fähigkeit von Thrombin, die Faktoren VIII und V zu aktivieren, schwächt. Bei einem Mangel an Protein C besteht eine Thromboseneigung, die bei akutem DIC-Syndrom, Atemnotsyndrom usw. beobachtet wird.

Im Verlauf der Blutgerinnung und Fibrinolyse entstehen durch weiteren enzymatischen Abbau von Gerinnungsfaktoren sekundäre, natürliche Antikoagulanzien.

Pathologische Antikoagulanzien kommen unter normalen Bedingungen im Blut nicht vor, treten jedoch bei verschiedenen Immunerkrankungen auf. Dazu gehören Antikörper gegen Blutgerinnungsfaktoren, am häufigsten gegen die Faktoren VIII und V (die häufig nach der Geburt und bei massiven Bluttransfusionen auftreten), sowie Immunkomplexe – Lupus-Antikoagulans und Antithrombin V.

Fibrinolytisches System

Das fibrinolytische System besteht aus Plasminogen und seinen Aktivatoren und Inhibitoren.

Plasminogenaktivatoren sind eine Gruppe von Faktoren, die Plasminogen in Plasmin umwandeln. Dazu gehören Substanzen wie Urokinase und bakterielle Enzyme. Aktives Plasmin wird schnell durch Antiplasmine blockiert und aus dem Blutkreislauf eliminiert. Die Aktivierung der Fibrinolyse sowie der Blutgerinnung erfolgt sowohl über externe als auch über interne Wege.

Der interne Aktivierungsweg der Fibrinolyse wird durch dieselben Faktoren verursacht wie die Blutgerinnung, d. h. durch die Faktoren XIIa oder XIII mit Kallikrein und Kininogen. Der externe Aktivierungsweg erfolgt durch im Endothel synthetisierte Gewebeaktivatoren. Gewebeaktivatoren sind in vielen Geweben und Körperflüssigkeiten sowie in den Blutzellen enthalten. Die Fibrinolyse wird durch die Antiplasmine Alpha2-Globulin, Alpha2-Makroglobulin, Antitrypsin usw. gehemmt. Das Plasminsystem ist an die Lyse von Fibrin in Gerinnseln (Thromben) und löslichen Fibrin-Monomer-Komplexen (SFMC) angepasst. Und nur bei seiner übermäßigen Aktivierung tritt eine Lyse von Fibrin, Fibrinogen und anderen Proteinen auf. Aktives Plasmin verursacht eine sequenzielle Spaltung von Fibrinogen/Fibrin unter Bildung ihrer Abbauprodukte (PDF), deren Vorhandensein auf die Aktivierung der Fibrinolyse hinweist.

In der Regel ist die Aktivierung der Fibrinolyse in den meisten klinischen Beobachtungen sekundär und mit einer disseminierten intravaskulären Gerinnung verbunden.

Im Prozess der Gerinnung und Fibrinolyse treten sekundäre, natürliche Antikoagulanzien auf – PDF und andere verbrauchte Blutgerinnungsfaktoren – biologisch aktiv, die als Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulanzien wirken.

Derzeit wird zwischen immunthrombotischen Komplikationen und hereditären Hämostasedefekten unterschieden.

Hämostasesystem während der Schwangerschaft

Die vorherrschende Meinung ist, dass im Körper einer schwangeren Frau bestimmte Bedingungen für die Entwicklung eines disseminierten intravaskulären Gerinnungssyndroms geschaffen werden. Dies äußert sich in einer Erhöhung des gesamten Gerinnungspotentials (Gesamtaktivität der Gerinnungsfaktoren), einer Erhöhung der funktionellen Aktivität der Thrombozyten bei leichter Abnahme ihrer Anzahl, einer Verringerung der fibrinolytischen Aktivität bei Erhöhung des FDP und einer Verringerung der Aktivität von Antithrombin III bei leichter Abnahme seines Gehalts. Diese Merkmale sind kompensatorischer und adaptiver Natur und sowohl für die normale Bildung des fetoplazentaren Komplexes als auch zur Begrenzung des Blutverlusts während der Geburt notwendig. Veränderungen der allgemeinen Hämodynamik im Körper einer schwangeren Frau spielen eine wichtige Rolle bei der Aktivierung des Hämostasesystems. Für die normale Funktion des fetoplazentaren Systems unter Bedingungen eines hohen Gerinnungspotentials des Blutes kommen kompensatorische und adaptive Mechanismen ins Spiel: eine Zunahme der Anzahl kleinkalibriger Endzotten mit Hyperplasie und peripherer Lage der Kapillaren, eine Abnahme der Dicke der Plazentaschranke mit Ausdünnung des Synzytiums, die Bildung von Synzytiokapillarmembranen, Synzytialknoten.

Die Funktionsweise des Hämostasesystems ist mit bestimmten Veränderungen im Spiralarteriensystem der Gebärmutter verbunden. Dies sind die Invasion von Trophoblastenzellen in die Wand der Spiralarterien, der Ersatz der inneren elastischen Membran und des inneren Mediums durch eine dicke Fibrinschicht, die Störung der Endothelintegrität und die Freilegung subendothelialer Kollagenstrukturen. Dabei ist auch die Entwicklung des Intervillöseraums mit seinen inhärenten morphologischen und hämodynamischen Merkmalen von Bedeutung.

Die Eigenschaften des Hämostasesystems während einer physiologisch normalen Schwangerschaft werden durch die Ausbildung des uteroplazentaren Kreislaufs bestimmt.

Der Thrombozytenspiegel bleibt während einer unkomplizierten Schwangerschaft nahezu unverändert, obwohl Studien einen Rückgang des Thrombozytenspiegels feststellen. Sinkt der Thrombozytenspiegel unter 150.000/ml, sind Untersuchungen erforderlich, um die Ursachen der Thrombozytopenie zu ermitteln.

Während der Schwangerschaft wird ein Anstieg des Gerinnungspotentials beobachtet, der Körper scheint sich auf mögliche Blutungen während der Geburt vorzubereiten. Es wird ein Anstieg aller Gerinnungsfaktoren mit Ausnahme der Faktoren XI und XIII festgestellt.

Der Anstieg des Fibrinogenspiegels beginnt im 3. Schwangerschaftsmonat und trotz der Zunahme des zirkulierenden Plasmavolumens steigt der Fibrinogenspiegel am Ende der Schwangerschaft mindestens doppelt so stark an wie im nicht schwangeren Zustand.

Auch die Aktivität von Faktor VIII (von-Willebrand-Faktor) nimmt nicht nur bei gesunden Frauen, sondern auch bei Patientinnen mit Hämophilie und von-Willebrand-Syndrom zu. Dabei ist zu beachten, dass in leichten und mittelschweren Fällen dieser Erkrankung der Faktorspiegel nahezu normal sein kann. Im Gegensatz zum allgemeinen Anstieg der Gerinnungsfaktoren kommt es während der Schwangerschaft zu einem leichten Abfall von Faktor XI am Ende der Schwangerschaft und einem deutlicheren Abfall von Faktor XIII (Fibrinstabilisierender Faktor). Die physiologische Rolle dieser Veränderungen ist noch unklar.

Das Gerinnungspotential des Blutes steigt auch dadurch an, dass der Antithrombin-III-Spiegel sinkt, Protein C vor allem in der postpartalen Phase ansteigt und Protein S während der Schwangerschaft und nach der Geburt deutlich abnimmt.

Während der Schwangerschaft wurde am Ende der Schwangerschaft und während der Wehen eine Abnahme der Fibrinolyse festgestellt. In der frühen postpartalen Phase normalisiert sich die Fibrinolyseaktivität. In der Literatur finden sich widersprüchliche Angaben zum Vorhandensein von FDP im Blutkreislauf. Den Studienergebnissen zufolge wurde in den letzten Schwangerschaftsmonaten ein leichter Anstieg des FDP festgestellt. Forschungsdaten zufolge wird bei einer unkomplizierten Schwangerschaft ein Anstieg des Gehalts an Abbauprodukten erst mit Einsetzen der Wehen festgestellt. Laut J. Rand et al. (1991) steigt der Gehalt einiger Fragmente von Fibrinabbauprodukten ab der 16. Schwangerschaftswoche an und erreicht in der 36.-40. Woche ein Plateau. Ein signifikanter Anstieg des FDP während der Schwangerschaft ist jedoch höchstwahrscheinlich ein Spiegelbild des fibrinolytischen Prozesses aufgrund der Aktivierung der intravaskulären Gerinnung.

Veränderungen im Hämostasesystem bei Schwangeren mit Antiphospholipid-Syndrom

Die Parameter des Hämostasesystems bei Schwangeren mit Antiphospholipid-Syndrom unterscheiden sich signifikant von denen bei Frauen mit physiologischer Schwangerschaft. Ab Schwangerschaftsbeginn zeigen die meisten Patientinnen Veränderungen im Thrombozytenaggregationsmechanismus. Die Thrombozytenaggregation ist unter ADP-Stimulation um 55–33 % höher als bei physiologischer Schwangerschaft. Die Tendenz zur Aggregationssteigerung bleibt auch unter Thrombozytenaggregationshemmung bestehen.

Die Thrombozytenaggregation unter Einfluss von Kollagen ist 1,8-mal höher als im physiologischen Verlauf einer Schwangerschaft. Unter Einfluss von Adrenalin ist die Thrombozytenaggregation um 39 % höher als in der Kontrollgruppe. Wenn diese Werte unter Einfluss der Therapie nicht gesenkt werden können, ist eine solche anhaltende Thrombozytenhyperaktivität ein Grund für eine Erhöhung der Dosis von Thrombozytenaggregationshemmern oder die Verschreibung zusätzlicher Thrombozytenaggregationshemmer. Die Ristomycin-Aggregationswerte bleiben im ersten Trimenon durchschnittlich im Normbereich. Studien haben gezeigt, dass Patientinnen mit APS bereits in der Frühschwangerschaft eine erhöhte Thrombozytenreaktion auf die Wirkung biologischer Induktoren aufweisen, die vor allem in Tests der funktionellen Thrombozytenaktivität festgestellt wurden, wie z. B. Aggregation unter dem Einfluss von 1 × 10 ³ M und 1 × 10 ⁵ M ADP, Arachidonsäure.

Bei der Bewertung der qualitativen Merkmale anhand der Aggregationsogrammtypen zeigte keine einzige Beobachtung eine Disaggregation (reversible Aggregation) unter dem Einfluss selbst schwacher Stimuli von ADP 1 x 10 ⁷ M. Dies wird durch die Änderung des Kurvenprofils in Richtung der sogenannten „atypischen“ hyperfunktionellen Aggregationsogramme belegt.

Auch die Parameter der Plasmahämostase im ersten Schwangerschaftstrimester veränderten sich im Vergleich zur Kontrolle: Es wurde eine signifikante Beschleunigung des AVR festgestellt, der r+k-Parameter war im Thrombelastogramm verkürzt und der Parameter für die strukturellen Eigenschaften des Fibringerinnsels (ITP) war signifikant höher.

So wird bei schwangeren Frauen mit APS bereits im ersten Trimester eine mäßige Hyperkoagulation im Plasmaglied der Hämostase beobachtet, die sich früher entwickelt als die Hyperkoagulation, die mit der Anpassung der Hämostase während einer physiologisch verlaufenden Schwangerschaft verbunden ist. Diese Veränderungen, die die Hyperaktivität der Hämostase als Ganzes im ersten Schwangerschaftstrimester bestimmen, werden nicht als pathologische Aktivierung der intravaskulären Thrombusbildung angesehen, da wir in diesem Stadium der Schwangerschaft äußerst selten das Auftreten von DIC-Markern - Fibrin und Fibrinogenabbauprodukten (FDP) beobachteten. Der FDP-Gehalt im ersten Trimester überschritt 2x10 g/l nicht. Dies war die Grundlage für die Beurteilung der Hyperaktivität der Thrombozyten- und Plasmaglieder der Hämostase als Hyperkoagulation, die nicht dem Gestationsalter entspricht und den Hintergrund für die Entwicklung von DIC darstellt.

Im zweiten Trimenon der Schwangerschaft wurden trotz der Therapie Veränderungen der Plasmahämostase beobachtet. Es zeigte sich, dass die APTT um 10 % und die AVR um 5 % kürzer waren als in der physiologischen Schwangerschaft. Diese Daten deuten auf eine zunehmende Hyperkoagulation hin. Die gleiche Tendenz zeigte sich im Thrombelastogramm: Die chronometrischen Gerinnungsindizes r+k, Ma-Parameter und ITP-Werte waren höher als in der physiologischen Schwangerschaft.

Im Zusammenhang mit der Thrombozytenhämostase werden bei Einwirkung schwacher Stimulanzien eine statistisch signifikante Zunahme der Aggregation und eine Zunahme hyperfunktioneller Kurventypen beobachtet, was auf eine anhaltende Thrombozytenhyperaktivität bei schwangeren Frauen mit APS hinweist, die auf die Therapie nicht anspricht.

Im dritten Trimenon der Schwangerschaft wurde trotz Therapie die gleiche Tendenz zur Zunahme von Hyperkoagulationsphänomenen beobachtet. Die Fibrinogenkonzentrationsindikatoren AVR und APTT weisen auf die Entwicklung einer Hyperkoagulation hin. Dank einer besseren Kontrolle der Hämostasiogramme gelingt es therapeutischen Maßnahmen jedoch, die Hyperkoagulation in Grenzen nahe den physiologischen Parametern zu halten.

Da die wichtigsten natürlichen Inhibitoren der Blutgerinnung von der Gefäßwand, einschließlich der Plazentagefäße, synthetisiert werden, ist es von großem Interesse, die Gesamtaktivität des Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI) im Verlauf der Schwangerschaft bei Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom zu bewerten. Die Bestimmung des PAI-Gehalts während der Schwangerschaft zeigte, dass bei schwangeren Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom die blockierende Wirkung von PAI 1 und plazentarem PAI 2 nicht zunimmt.

Der maximale Anstieg des Plasminogenaktivator-Inhibitors betrug in Einzelbeobachtungen 9,2–9,7 U/ml (normalerweise liegt dieser Wert bei 0,3–3,5 U/ml) vor dem Hintergrund einer relativ hohen Aktivität und eines relativ hohen Gehalts an Plasminogen, dem wichtigsten fibrinolytischen Substrat (112–115 % und 15,3–16,3 g/l, wobei die Norm 75–150 % bzw. 8 g/l beträgt). Nur in Einzelbeobachtungen wurden im ersten Trimester anhand des Spiegels des inaktiven Antithrombin-III-Komplexes (TAT) frühe Anzeichen einer pathologischen Aktivität des Hämostasesystems (Thrombinämie) festgestellt, was die tatsächliche intravaskuläre Entstehung einer prokoagulierenden Aktivität bestätigt.

Untersuchungen der Komponenten der Antikoagulanzienmechanismen des Hämostasesystems haben eine große Variabilität des Protein-C-Gehalts (PrC) gezeigt; in den meisten Beobachtungen hängt eine Abnahme seines Spiegels nicht vom Gestationsalter ab. Die maximale Aktivität von PrC überschritt in den meisten Beobachtungen 97 % nicht - 53-78 % (normal 70-140 %).

Eine individuelle Analyse des Plasminogenaktivator-Inhibitor-Gehalts im zweiten Schwangerschaftstrimester ergab nur in einem Fall einen starken Anstieg des Plasminogenaktivator-Inhibitors auf 75 U/ml, während ein Anstieg des Plasminogenaktivator-Inhibitors mit einer schweren AT-III-Pathologie kombiniert wurde (Aktivität 45,5 %, Konzentration 0,423 g/l). In allen anderen Fällen schwankte der Plasminogenaktivator-Inhibitor-Gehalt zwischen 0,6 und 12,7 U/ml, im Durchschnitt 4,7 ± 0,08 U/ml. Auch im dritten Trimester blieb der Plasminogenaktivator-Inhibitor-Gehalt niedrig, die Schwankungen lagen zwischen 0,8 und 10,7 U/ml, im Durchschnitt 3,2 ± 0,04 U/ml, nur in einem Fall bei 16,6 U/ml. In Anbetracht der Tatsache, dass ein starker Anstieg des Plasminogenaktivator-Inhibitor-Gehalts normalerweise zu einer Abnahme der fibrinolytischen Aktivität und zur lokalen Thrombusbildung beiträgt (aufgrund der Unterdrückung der reparativen Fibrinolyse), können die von uns festgestellten Tatsachen als das Fehlen einer endothelialen Reaktion bei schwangeren Frauen mit APS angesehen werden, die auf die Synthese der endothelialen Komponente von PAI 1 abzielt, die vom Endothel der Gefäßwand synthetisiert wird, und, was noch wichtiger ist, das Fehlen des Systems der plazentaren Komponente von PAI 2, die von den Gefäßen der Plazenta produziert wird. Eine mögliche Erklärung für die von uns festgestellten Faktoren könnte eine Funktionsstörung der Endothelzellen und vor allem der Plazentagefäße bei schwangeren Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom sein, wahrscheinlich aufgrund der Fixierung von Antigen-Antikörper-Komplexen am Endothel.

Bemerkenswert ist, dass es im zweiten Trimenon der Schwangerschaft zu einer signifikanten Abnahme der PRS-Aktivität kommt, die um 29 % niedriger ist als in der Kontrollgruppe.

Die Auswertung des fibrinolytischen Systems ergab folgende Ergebnisse: Die Plasminogenaktivität war im ersten Trimester bei den meisten Untersuchungen hoch (102±6,4 %), die Konzentration 15,7±0,0 g/l; im zweiten Trimester unterlag die Plasminogenaktivität noch stärkeren Schwankungen (112–277 %), die Konzentration 11,7–25,3 g/l, im Mittel 136,8±11,2 %, die Konzentration 14,5±0,11 g/l. Im dritten Trimester blieben ähnliche Verhältnisse bestehen: Die Plasminogenaktivität schwankte zwischen 104 und 234 % (normal 126,8±9,9 %), die Konzentration 10,8–16,3 g/l, im Mittel 14,5±0,11 g/l. Das fibrinolytische Potenzial bei Schwangeren mit Antiphospholipid-Syndrom ist also recht hoch.

Im Gegensatz dazu war der Gehalt des Hauptinhibitors der Fibrinolyse, Alpha2-Makroglobulin (Alpha 2Mg), im ersten Trimester der Schwangerschaft ziemlich hoch und schwankte zwischen 3,2 und 6,2 g/l (normal 2,4 g/l), im Durchschnitt 3,36 ± 0,08 g/l; im zweiten Trimester lag er zwischen 2,9 und 6,2 g/l, im Durchschnitt 3,82 ± 0,14 g/l.

Ähnliche Daten wurden hinsichtlich des Gehalts an alpha1-Antitrypsin (alpha1AT) erhalten, der in allen Trimenonen der Schwangerschaft zwischen 2,0 und 7,9 g/l lag. Da CL-Mg und a1-AT Pufferinhibitoren mit verzögerter und indirekter Wirkung sind, äußerte sich ihre Wirkung auf die Aktivierung des fibrinolytischen Systems selbst unter Bedingungen eines hohen Plasminogengehalts in einer Abnahme des fibrinolytischen Potenzials bei schwangeren Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom, ähnlich wie im physiologischen Verlauf der Schwangerschaft.

Die aufgeführten Merkmale des Hämostasesystems unterstreichen die große Bedeutung von Kontrollstudien zur Hämostase während der Schwangerschaft für die Optimierung der antithrombotischen Therapie und die Vorbeugung iatrogener Komplikationen.

Eine Untersuchung des Hämostasesystems vor der Geburt zeigte, dass das hämostatische Potenzial erhalten bleibt und trotz Thrombozytenaggregationshemmung die Tendenz zur Thrombozytenüberfunktion bestehen bleibt.

Angesichts der Tatsache, dass Patientinnen mit Antiphospholipid-Syndrom während der Schwangerschaft antithrombotische Mittel erhalten und nach der Geburt ein hohes Risiko thromboembolischer Komplikationen besteht, das bei Patientinnen mit Antiphospholipid-Syndrom inhärent ist, ist die Untersuchung der Hämostase in der postpartalen Phase äußerst wichtig.

Eine Unterschätzung der Hämostasiogramme und ein Absetzen der Therapie unmittelbar nach der Entbindung können zu einer raschen Entwicklung von Hyperkoagulation und thromboembolischen Komplikationen führen. Studien haben gezeigt, dass das Blutgerinnungspotential nach der Entbindung hoch bleibt, selbst bei Beobachtungen, bei denen Patienten eine Heparintherapie erhielten. Es ist ratsam, am 1., 3. und 5. Tag nach der Entbindung Untersuchungen des Hämostasesystems durchzuführen. Bei 49 % der gebärenden Frauen wurde eine mäßige Hyperkoagulation festgestellt, und bei 51 % der gebärenden Frauen zeigte sich eine Aktivierung des Hämostasesystems – eine Zunahme der Hyperkoagulation und das Auftreten von PDF.

Angeborene Defekte der Hämostase

Gegenwärtig wird genetisch bedingten Formen der Thrombophilie große Aufmerksamkeit geschenkt, die wie das Antiphospholipid-Syndrom mit thromboembolischen Komplikationen während der Schwangerschaft einhergehen und in jedem Stadium zum Schwangerschaftsverlust führen. Die Hauptursachen für erbliche Thrombophilie sind: Mangel an Antithrombin, Protein C und S, Heparin-Cofaktor H, Mangel an Faktor XII, Dys- und Hypoplasminogenämie, Dysfibrinogenämie, Mangel an Gewebeplasminogenaktivator, Leiden-Mutation des Gens des Blutgerinnungsfaktors V.

Zusätzlich zu diesen Erkrankungen wurde Hyperhomocysteinämie in den letzten Jahren als erbliche thrombophile Erkrankung eingestuft – eine Erkrankung, bei der aufgrund eines erblichen Defekts des Enzyms Methylentetrahydrofolatreduktase das Risiko für die Entwicklung venöser und arterieller Thrombosen und damit verbundener Fehlgeburten mit möglicher früher Entwicklung einer Eklampsie besteht. Es sei darauf hingewiesen, dass in einer der neuesten Veröffentlichungen festgestellt wurde, dass bei 11 % der europäischen Bevölkerung eine Hyperhomocysteinämie festgestellt wurde. Im Gegensatz zu anderen erblichen Hämostasedefekten ist diese Pathologie durch frühe Fehlgeburten bereits im ersten Trimester gekennzeichnet. Bei Hyperhomocysteinämie ist Folsäure eine sehr wirksame Thromboseprävention.

Wenn schwangere Frauen mit hereditärer Thrombophilie identifiziert werden, ist eine sehr sorgfältige Beurteilung der Familienanamnese erforderlich. Wenn bei nahen Verwandten in jungen Jahren, während der Schwangerschaft oder bei der Anwendung einer Hormontherapie, einschließlich oraler Kontrazeptiva, thromboembolische Komplikationen aufgetreten sind, ist eine Untersuchung auf hereditäre Hämostasedefekte erforderlich, die ein extrem hohes Risiko für thromboembolische Komplikationen bergen.

Antithrombin inaktiviert Thrombin sowie die Faktoren IXa, Xa, XIa und XPa. Alpha1-Antithrombinmangel ist hoch thrombogen und für bis zu 50 % der Thrombosefälle während der Schwangerschaft verantwortlich. Aufgrund der Heterogenität der Erkrankungen variiert die Inzidenz dieses Defekts zwischen 1:600 und 1:5.000.

Protein C inaktiviert die Faktoren Va und VIIIa. Protein S wirkt als Kofaktor von Protein C und verstärkt dessen Wirkung. Ein Mangel an Protein C und S tritt mit einer Häufigkeit von 1:500 auf. Protein C bleibt während der Schwangerschaft nahezu unverändert, Protein S nimmt in der zweiten Schwangerschaftshälfte ab und normalisiert sich kurz nach der Geburt. Daher können bei der Bestimmung von Protein S während der Schwangerschaft falsch-positive Ergebnisse auftreten.

In den letzten Jahren gab es viele Veröffentlichungen über Thrombophilie aufgrund einer Mutation des V-Faktor-Gens, der sogenannten Leiden-Mutation. Infolge dieser Mutation beeinflusst Protein C den V-Faktor nicht, was zu Thrombophilie führt. Diese Pathologie tritt bei 9 % der europäischen Bevölkerung auf. Diese Mutation muss durch einen DNA-Test auf den V-Leiden-Faktor bestätigt werden. Die Häufigkeit des Auftretens der Leiden-Mutation variiert erheblich. So lag laut schwedischen Forschern die Häufigkeit des Auftretens dieses Hämostasedefekts bei schwangeren Frauen mit Thrombose bei 46 bis 60 %, während sie in England nur bei 14 % und in Schottland bei 8 % lag.