Behandlung von Schwangerschaften mit Antiphospholipid-Syndrom

Während des ersten Trimesters, der für Autoimmunerkrankungen wichtigsten Phase, wird die Hämostase alle 2 Wochen überwacht. Ab dem 2. Tag nach dem Eisprung im Konzeptionszyklus erhält die Patientin 1 t (5 mg) Prednisolon oder Metipre-Alpha. Vitamine für Schwangere oder Stoffwechselkomplexe, Folsäure und bei Bedarf Thrombozytenaggregationshemmer und/oder Antikoagulanzien hinzufügen. Von den Thrombozytenaggregationshemmern ist im ersten Trimester vorzugsweise Curantil N in einer Dosis von 25 mg 3-mal täglich anzuwenden. Falls Anzeichen einer Hyperkoagulation oder RKMF auftreten, wird der Behandlung Heparin in einer Dosis von 5.000 IE 3-mal subkutan oder NMH (Fraxiparin) 0,3 ml subkutan einmal täglich oder Fragmin 0,2 ml (2.500 IE) 2-mal subkutan hinzugefügt, bis die Hämostase-Parameter normalisiert sind.

Eine Alternative zur Antikoagulanzien- und Thrombozytenaggregationshemmung ist die intravenöse Gabe von Rheopolyglucin 400,0 und 10.000 U Heparin jeden zweiten Tag (2-3 Tropfen). Diese Therapieoption kann fast während der gesamten Schwangerschaft angewendet werden, um die langfristige Anwendung einer Kombination aus Glukokortikoiden und Heparin zu vermeiden.

Aufgrund unserer eigenen umfangreichen Erfahrung und guten klinischen Ergebnisse bei der Behandlung dieser Patientenkategorie sollten wir auf einige kontroverse Fragen der Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms während der Schwangerschaft eingehen.

Eine Monotherapie mit unfraktioniertem Heparin oder sogar in Kombination mit Aspirin führt nicht zum gewünschten Therapieerfolg. Eine Monotherapie mit NMH (Fraxiparin, Fragmin) ist Heparin vorzuziehen. Laut Shehota H. et al. (2001), wo die Haupttherapie des Antiphospholipid-Syndroms Aspirin und NMH ist, beträgt die Präeklampsierate 18 %, die intrauterine Wachstumsverzögerung 31 %, die Frühgeburtenrate 43 % und die perinatale Mortalität 7 %.

Forschungsdaten zufolge ist die Häufigkeit von Komplikationen für den Fötus bei verschiedenen Antikoagulanzientherapien unterschiedlich. So betrug bei der Anwendung von Warfarin mit oder ohne Heparin der Schwangerschaftsverlust 33,6 %, die fetalen Defekte 6,4 %; Heparin während der gesamten Schwangerschaft ab der 6. Woche – es wurden keine Entwicklungsstörungen festgestellt, die Häufigkeit des Schwangerschaftsverlusts betrug 26,5 %.

Ein weiteres umstrittenes Thema ist die Verwendung von Immunglobulinen bei der Behandlung schwangerer Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom. Alle Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom haben eine chronische Virusinfektion. Aufgrund der Besonderheiten des Schwangerschaftsverlaufs kann die Verwendung von Glukokortikoiden selbst in minimalen Dosen die Virusinfektion reaktivieren. Daher wird während der Schwangerschaft empfohlen, 3 Zyklen einer vorbeugenden Therapie durchzuführen, die aus der intravenösen Verabreichung von Immunglobulin in einer Dosis von 25 ml (1,25 g) jeden zweiten Tag für insgesamt 3 Dosen besteht, wobei gleichzeitig Zäpfchen mit Viferon verschrieben werden. Kleine Dosen Immunglobulin unterdrücken nicht die körpereigene Produktion von Immunglobulinen, stimulieren jedoch die Abwehrkräfte des Körpers.

Die erneute Verabreichung von Immunglobulin erfolgt in der 24. Schwangerschaftswoche und vor der Entbindung. Dies ist eine Seite des Problems – die Einführung von Immunglobulin, um die Aktivierung einer Virusinfektion zu verhindern.

Es gibt auch eine zweite Seite, nämlich die Verwendung großer Dosen Immunglobulin, um die Produktion von Autoantikörpern zu unterdrücken.

Es gibt Hinweise darauf, dass hohe Dosen Immunglobulin die Produktion von Autoantikörpern unterdrücken und diese Methode anstelle einer Glukokortikoidtherapie eingesetzt werden kann. Es gibt eine ganze Reihe von Arbeiten zur Wirksamkeit der Anwendung von Immunglobulinen. Forschungsdaten zufolge führte die Kombination aus der Anwendung kleiner Dosen Aspirin, Heparin und der intravenösen Verabreichung von Immunglobulin in einer Dosis von 1 g/1 kg Körpergewicht an zwei Tagen jedes Schwangerschaftsmonats bis zur 36. Woche zu sehr guten Ergebnissen – alle Patientinnen beendeten ihre Schwangerschaft erfolgreich. Die Einführung von Immunglobulin begann vor der 12. Schwangerschaftswoche, und zu diesen Gruppen gehörten Patientinnen, die in früheren Schwangerschaften dieselbe Therapie ohne Immunglobulin erhalten hatten, die für den Fötus ungünstig verlief. Es gibt jedoch viele Gegner der Immunglobulintherapie, und ihre wichtigsten Punkte sind:

• Immunglobulin ist ein sehr teures Medikament, es müssen hohe Dosen verabreicht werden und die Behandlungskosten liegen zwischen 7.000 und 14.000 US-Dollar.
• es besteht die Möglichkeit der Übertragung einiger Viren, wenn das Immunglobulin nicht richtig zubereitet wird;
• es gibt Komplikationen durch die Verabreichung von Immunglobulin in Form von Kopfschmerzen, Übelkeit und Hypotonie;
• Die Verwendung von Immunglobulinen verbessert das Ergebnis einer Behandlung mit Heparin und Aspirin nicht signifikant.

Trotz der Einwände ist das Interesse an der Immunglobulintherapie extrem groß. Lediglich die extrem hohen Kosten dieses Medikaments für unsere Patienten und die Unmöglichkeit, im Inland hergestelltes Immunglobulin in hohen Dosen aufgrund möglicher anaphylaktischer Komplikationen zu verwenden, schränken den Einsatz dieser äußerst wirksamen Therapiemethode ein. Bei der Verabreichung von Immunglobulinen können Komplikationen in Form von allergischen Reaktionen, Kopfschmerzen und oft leichten Symptomen einer akuten Atemwegserkrankung auftreten. Um diesen Komplikationen vorzubeugen, ist es notwendig, die Gesamtkonzentration der Immunglobuline der Klassen IgG, IgM und IgA im Blut zu analysieren. Bei niedrigem IgA-Spiegel ist die Verabreichung von Immunglobulinen aufgrund möglicher anaphylaktischer Reaktionen gefährlich. Es ist möglich, die Gabe von Antihistaminika vor und nach der Verabreichung von Immunglobulinen zu empfehlen, viel Flüssigkeit, Tee, Kaffee, Säfte und fiebersenkende Medikamente bei akuten Atemwegsinfektionen zu verschreiben. In der Regel verschwinden alle Komplikationen innerhalb von ein bis zwei Tagen. Ein wesentlicher Bestandteil des Schwangerschaftsmanagements bei Patientinnen mit Antiphospholipid-Syndrom ist die Vorbeugung einer Plazentainsuffizienz.

Der Zustand des fetoplazentaren Systems beim Antiphospholipid-Syndrom

Die pathogenetische Wirkung von Antiphospholipid-Antikörpern ist mit Thrombosen in den Plazentagefäßen mit der Bildung von Infarkten in der Plazenta und einer gestörten Mikrozirkulation des Blutes verbunden. Die Folge dieser Störungen ist die Entwicklung einer Plazentainsuffizienz. Laut Ultraschalluntersuchung wird eine Plazentainsuffizienz diagnostiziert, wenn Anzeichen einer fetalen Hypotrophie auftreten. Eine sorgfältige Untersuchung der Plazenta ermöglicht jedoch, das Vorhandensein von Infarkten, Zysten, Ausdünnung, Verkleinerung der Plazenta, Plazentitis und anderen Veränderungen zu erkennen, die auf eine Störung der normalen Plazentafunktion hinweisen. Kardiotokographie-Daten sind auch bei Patientinnen mit Antiphospholipid-Syndrom aufschlussreich zur Beurteilung des fetalen Zustands. Bei 70 % der Schwangeren wird trotz Therapie eine chronische fetale Hypoxie unterschiedlichen Grades festgestellt. CTG-Daten sind jedoch erst nach der 34. Schwangerschaftswoche aussagekräftig. Die Doppler-Ultraschalluntersuchung des fetoplazentaren Blutflusses hat einen hohen prognostischen Wert zur Beurteilung des fetalen Zustands. Die Doppler-Ultraschalluntersuchung in verschiedenen Becken des fetoplazentaren Systems ist eine wertvolle diagnostische Methode zur Beurteilung des fetalen Zustands, kann als Kriterium für die Wirksamkeit der Therapie dienen und ist einer der Indikatoren, die den Zeitpunkt und die Art der Entbindung bestimmen. Die Untersuchung wird in der 16. bis 20. Schwangerschaftswoche im Abstand von 3-4 Wochen vor der Entbindung durchgeführt. Bei einer Verschlechterung der Hämostasiogramm-Indikatoren wird wöchentlich eine Doppler-Untersuchung durchgeführt, um die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen.

Die durchgeführten Studien zum Doppler-Blutfluss in der Nabelarterie in ihrer Dynamik im Falle einer Fehlgeburt haben gezeigt, dass ein „Null“- oder „negativer“ Blutfluss in jedem Gestationsalter äußerst ungünstige Zeichen bei der Beurteilung des Zustands des Fötus sind, die Therapie zeigt keine Wirkung, die den Literaturdaten entspricht. In solchen Fällen ist, sofern das Gestationsalter dies zulässt, eine dringende Entbindung erforderlich. Die Diskrepanz zwischen den Blutflussindikatoren und dem Gestationsalter (sowohl „Vorverlegung“ als auch „Verzögerung“) sind ebenfalls ungünstige Zeichen, die eine intensivere Therapie zur Normalisierung des Blutflusses, Verbesserung der Plazentafunktion und Bekämpfung der chronischen fetalen Hypoxie erfordern. „Vorverlegung“ wird ab einer Differenz von 8 Wochen als signifikant angesehen.

Somit ermöglicht uns die Doppler-Ultraschalluntersuchung des fetalen und plazentaren Blutflusses, die während der Schwangerschaftsdynamik durchgeführt wird, die Beurteilung der Wirksamkeit der Therapie und eine genauere Bestimmung des Zeitpunkts der Entbindung.

Die Prävention und Behandlung einer Plazentainsuffizienz bei Patientinnen mit Antiphospholipid-Syndrom sollte ab dem ersten Schwangerschaftstrimester erfolgen. Der Komplex der vorbeugenden Maßnahmen umfasst neben der Thrombozytenaggregationshemmung und gegebenenfalls der Antikoagulanzientherapie auch Stoffwechseltherapien, die während der gesamten Schwangerschaft regelmäßig mit zweiwöchigen Pausen durchgeführt werden.

Zur Behandlung einer Plazentainsuffizienz bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom empfiehlt sich die intravenöse Verabreichung von Actovegin in einer Dosis von 5 ml in 250,0 ml physiologischer Kochsalzlösung (Kurs - 5 Tropfer jeden zweiten Tag), abwechselnd mit Instenon in einer Dosis von 2,0 ml in 200,0 ml physiologischer Kochsalzlösung, ebenfalls 5 Tropfer. Es empfiehlt sich, Essentiale-Forte langsam intravenös per Tropf oder Strahl oder in Kapseln, Troxevasin intravenös oder in Kapseln zu verwenden.

Die Behandlung einer Plazentainsuffizienz sollte unter Kontrolle einer Doppler-Ultraschalluntersuchung des fetal-plazentaren Blutflusses und eines Hämostasiogramms erfolgen, um die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen, den optimalen Zeitpunkt der Entbindung auszuwählen und iatrogene Komplikationen zu vermeiden.

Bei Plazentainsuffizienz und fehlender Wirkung einer medikamentösen Therapie empfiehlt sich die Durchführung einer Plasmapherese.

Diese Managementtaktik und Therapie vor und während der Schwangerschaft ermöglicht es uns, bei 95 – 96,7 % der Frauen mit habituellem Schwangerschaftsverlust aufgrund des Antiphospholipid-Syndroms eine Schwangerschaft ohne schwerwiegende Komplikationen abzuschließen.

Somit ermöglicht die Kombination mehrerer Medikamente mit unterschiedlicher Wirkung in einer minimalen, aber wirksamen Dosis eine bessere Wirkung bei weniger iatrogenen Komplikationen.

In den letzten Jahren wurde über die Verwendung von Fischölkapseln bei der Behandlung von Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom in einer Dosierung berichtet, die 5,1 g Eicosapentaensäure (EPA) und Decosahexaensäure (DHA) im Verhältnis 1:1,5 entspricht. EPA und DHA sind ungesättigte Fettsäuren aus Meeresplankton. Sie sind in der Lage, die Sättigung und Verlängerung der Alpha-Kette des Arachidonsäure-Vorläufers Minoleat kompetitiv zu unterdrücken. Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Bildung von Thromboxan A und die Thrombozytenaggregation zu hemmen, wirken diese Säuren antithrombotisch.

Aufgrund der geringen Anwendungserfahrung ist eine Beurteilung der präventiven Bedeutung dieser Therapiemethode nicht möglich.

Bei der Behandlung von Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom ist es äußerst wichtig, nicht nur ein lebendes, sondern auch ein gesundes Kind zu bekommen, da ohne Therapie fast 90 % oder mehr der Schwangerschaften sterben und nur 10 % lebend geboren werden. Daher ist die Beurteilung des Verlaufs der Neugeborenenperiode von Kindern von Müttern mit Antiphospholipid-Syndrom ein wichtiger Aspekt. Bei Müttern mit Antiphospholipid-Syndrom werden unter Einsatz moderner Behandlungs- und Diagnosetechnologien 90,8 % der Kinder termingerecht geboren und weisen keine schwerwiegenden Funktionsstörungen lebenswichtiger Organe und Systeme auf. Die in der frühen Neugeborenenperiode festgestellten Abweichungen werden als Belastung der Anpassungsmechanismen aufgrund der Besonderheiten der intrauterinen Entwicklungsphase gewertet, wodurch diese Kinder als Hochrisikokategorie für Anpassungsfehler eingestuft werden. Besonderheiten des endokrinen Status in Form von Hypocortisolämie bei der Geburt (46 %) und Schilddrüseninsuffizienz (24 %) sind vorübergehend, erfordern in der Regel keine Hormonersatztherapie und verschwinden im ersten Lebensmonat. Veränderungen des Immunstatus, wie beispielsweise eine Erhöhung des Blutgehalts an T-Lymphozyten (CD3+), T-Helferzellen (CD4+), B-Lymphozyten (CD19+), des Anteils der Zellen, die Adhäsionsmoleküle exprimieren (CD11 p+), eine Erhöhung des Serum-Interferonspiegels mit verringerter Interferon-produzierender Aktivität der Zellen, sind kompensatorischer und adaptiver Natur und weisen auf einen angespannten Zustand des Immunsystems während der frühen neonatalen Anpassung hin, der mit der Tendenz zur Entwicklung einer infektiösen und entzündlichen Pathologie übereinstimmt.

Bei Neugeborenen von Müttern mit Antiphospholipid-Syndrom ist es ratsam, Kontrolluntersuchungen zur Beurteilung des Hypophysen-Schilddrüsen-Nebennieren-Systems im komplizierten Verlauf der frühen Neugeborenen-Anpassungsphase durchzuführen, um rechtzeitig eine korrigierende Therapie einleiten zu können. Veränderungen des Immunstatus, die während der Neugeborenenperiode festgestellt wurden, ermöglichen es uns, eine ambulante Beobachtung dieser Kinder zur rechtzeitigen Vorbeugung von Infektions- und Entzündungskrankheiten zu empfehlen.

Prävention thromboembolischer Komplikationen nach der Geburt

Die postpartale Phase ist für die Gesundheit einer Frau mit Antiphospholipid-Syndrom am gefährlichsten, da thromboembolische Komplikationen häufiger auftreten als während der Schwangerschaft. In unserer Praxis hatten wir alle Fälle von thrombophilen Komplikationen in der postpartalen Phase.

Um thromboembolischen Komplikationen vorzubeugen, muss Prednisolon zwei Wochen lang in einer Dosis von 5–10 mg eingenommen werden. Die Beurteilung des Hämostasesystems erfolgt am 3.–5. Tag nach der Geburt. Bei ausgeprägter Hyperkoagulation ist eine kurze Heparintherapie mit einer Dosis von 10.000 oder 20.000 Einheiten pro Tag subkutan über 10–12 Tage (vorzugsweise Fraxiparin, Fragmin) und die Verschreibung von 100 mg Aspirin für einen Monat ratsam.

Es ist notwendig, der Mutter eine Diät mit Einschränkungen bei Nahrungsmitteln zu empfehlen, die das Gerinnungspotenzial des Blutes erhöhen, sowie alle sechs Monate einen Hämostasetest durchzuführen.

Beim Auftreten von Gelenkschmerzen, Fieber, Proteinurie und weiteren Symptomen einer Autoimmunerkrankung ist eine rheumatologische Untersuchung empfehlenswert, da häufig bereits eine subklinische Autoimmunerkrankung manifesten Formen einer Autoimmunerkrankung vorausgeht.

"Katastrophales" Antiphospholipid-Syndrom

Derzeit werden neben dem üblichen und sekundären Antiphospholipid-Syndrom auch klinische und serologische Varianten des Antiphospholipid-Syndroms unterschieden (Asherman RA, 1997).

• „Katastrophales“ Antiphospholipid-Syndrom.
• Andere mikroangiopathische Syndrome:
  • thrombotische thrombozytopenische Purpura;
  • hämolytisch-urämisches Syndrom;
  • HELLP-Syndrom (Hämolyse, erhöhte Leberenzyme, Thrombozytopenie)
• Hypothrombinämie-Syndrom;
• Disseminierte intravasale Koagulopathie;
• Antiphospholipid-Syndrom kombiniert mit Vaskulitis.

Das „katastrophale“ Antiphospholipid-Syndrom – ein Begriff, der 1992 von Asherman RA vorgeschlagen wurde und zuvor als „verheerende nichtentzündliche Vaskulopathie“ (Ingram S. et al., 1987) bekannt war – ist durch die Entwicklung eines multiplen Organversagens aufgrund wiederkehrender Thrombosen in verschiedenen Organen innerhalb eines kurzen Zeitraums gekennzeichnet.

Die Kombination dieses Syndroms mit der Entwicklung einer disseminierten intrazellulären Insuffizienz (DIC) verschlechtert die Prognose. Die Entstehung des „katastrophalen“ Antiphospholipid-Syndroms ist im Vergleich zum Antiphospholipid-Syndrom komplexer. Es wird angenommen, dass verschiedene zelluläre Mediatoren (Zytokine), die für die „Explosion“ der klinisch manifestierten Entzündungsreaktion mit der Entwicklung eines Multiorganversagens verantwortlich sind, an seiner Entwicklung beteiligt sind.