Antiretrovirale Medikamente

Die Behandlung mit antiretroviralen Medikamenten sollte vom Patienten auf der Grundlage klinischer und labortechnischer Indikationen begonnen werden.

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Welche Rolle spielt Hydroxyharnstoff?

Hydroxyharnstoff ist von großem Interesse, und seine potenzielle Rolle als Adjuvans in der antiviralen Therapie wird weiterhin erforscht. Hydroxyharnstoff wird als Bestandteil verschiedener hochaktiver antiretroviraler Therapien (HAART) eingesetzt, insbesondere solcher mit Didanosin (DDL), mit dem er eine synergistische Anti-HIV-Wirkung aufweist.

Dieser neue Ansatz der antiretroviralen Therapie basiert auf der selektiven Hemmung der zellulären Ribonukleotidreduktase durch Hydroxyharnstoff. Die Hemmung der Ribonukleosidreduktase reduziert die intrazellulären DNTP-Pools signifikant. Obwohl Hydroxyharnstoff kein primäres antiretrovirales Mittel ist, hemmt er beispielsweise indirekt die HIV-Replikation durch Blockierung der reversen Transkriptase, die auf intrazelluläres DNTP als Substrat angewiesen ist.

Mehrere klinische Studien belegen die Wirksamkeit von Hydroxyharnstoff in vitro und in vivo bei der Unterdrückung der HIV-Replikation in Kombination mit DDL und anderen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern. Studien deuten zudem darauf hin, dass die Fähigkeit von Hydroxyharnstoff, die Anzahl der CD4+-T-Lymphozyten-Zielzellen zu begrenzen, ebenfalls zu seiner In-vivo-Aktivität in Kombination mit antiretroviralen Medikamenten beitragen könnte.

Vorstudien deuten darauf hin, dass Hydroxyharnstoff-haltige Therapien die Virusreplikation stark hemmen, wenn sie während der primären HIV-Serokonversion eingeleitet werden (siehe unten). Mindestens ein Patient einer kleinen Gruppe hatte bei Behandlung mit Hydroxyharnstoff, DDL und Proteaseinhibitoren ein sehr niedriges provirales Reservoir im peripheren Blut und behielt nach Absetzen der HAART eine nicht nachweisbare Viruslast. In einer anderen Gruppe wurde berichtet, dass zwei Patienten, die nur DDL und Hydroxyharnstoff einnahmen, nach Beendigung der Behandlung Entzugserscheinungen hatten. In einer dritten Gruppe wurde jedoch festgestellt, dass die HIV-RNA-Konzentration im Plasma nach Absetzen der HAART mit oder ohne Hydroxyharnstoff während einer primären HIV-Infektion rasch wieder hohe Werte erreichte. Ein Patient dieser Studie hatte jedoch 46 Wochen nach Absetzen der HAART weniger als 50 Kopien HIV-RNA pro ml Plasma. Dieser Fall legt nahe, dass eine frühe Therapie gelegentlich eine „Remission“ der HIV-Replikation herbeiführen kann.

Es wäre auch lohnend, die möglichen Auswirkungen von Hydroxyharnstoff auf das HIV-Reservoir bei Patienten zu untersuchen, deren Plasma-RNA-Spiegel unter HAART unter die Nachweisgrenze fielen. Hydroxyharnstoff ist ein relativ kleines Molekül, das die Blut-Hirn-Schranke und damit auch die Blut-Hoden-Schranke durchdringen kann.

Darüber hinaus können diese antiretroviralen Medikamente den Prozess der partiellen reversen Transkription innerhalb der vollständigen reversen Transkriptase signifikant hemmen, ein für die virale Integration in das Wirtsgenom notwendiger Schritt. Da die reverse Transkriptase in einigen zellulären Reservoirs des Genitaltrakts, wie auch in anderen Zellpools, normalerweise erhalten bleibt, kann Hydroxyharnstoff die reverse Transkription weiter verzögern und die provirale Integration in Zellen des Genitaltrakts reduzieren. Diese Hypothese legt nahe, dass Hydroxyharnstoff ein idealer Kandidat zur Reduzierung oder Beseitigung proviraler HIV-Reservoirs und zur Virusreplikation sein könnte.

Jüngste Studien untersuchten Hydroxyharnstoff, DDL und Proteaseinhibitoren bei akuter HIV-Infektion. Dieses Therapieschema führte in klinischen Studien zu einer Virämie unterhalb der Nachweisgrenze und reduzierte bei einigen dieser Patienten die Anzahl latent infizierter CD4+-T-Zellen signifikant. Andere Studien zeigten jedoch, dass HAART ohne Hydroxyharnstoff bei HIV-Infektion auch bei einem größeren Anteil der Patienten zu einer Virus-RNA-Unterdeckung im Plasma führt und das latente T-Zell-Reservoir reduzieren kann. Ein ähnlicher Ansatz mit dem Nukleosidanalogon Abacavir und dem Lymphozytenproliferationsinhibitor Mycophenolsäure kann ebenfalls die verbleibende HIV-Replikation modifizieren.

Eine der Methoden der Immuntherapie während einer HAART-Pause ist die PANDA-Methode. Diese umfasst Hydroxyurie, die keine HIV-Mutation verursacht, und kompensatorische DDL, die eine HIV-Mutation verursacht. Dadurch wird die intermittierende HAART-Therapie kontrolliert. Die Autoren (Lor F. et al., 2002) stellten einen Anstieg des Interferonspiegels fest. Diese Wirkungsweise ist vergleichbar mit einem „therapeutischen“ Impfstoff, der als spezifisches Antigen T-Zellen induziert.

Auto-Impfung

• Patienten ohne Therapie aufgrund hoher Viruslast ohne HIV-Immunantwort
• vor dem Hintergrund von HAART kann der HIV-Spiegel unterhalb des Schwellenwerts keine HIV-spezifische Immunität stimulieren
• Patienten während einer Pause von HAART können ihre Immunantwort aufgrund des Booster-Effekts verstärken
• Panda löst eine spezifische Immunreaktion aus, da die HIV-Zahl über dem Schwellenwert liegt, der eine zelluläre Immunreaktion hervorrufen kann, die Viruslast jedoch unter dem Schwellenwert liegt.

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer

(NNRTIs) sind eine neue Klasse von Medikamenten, die die HIV-Replikation stoppen. Diese antiretroviralen Medikamente wirken in den gleichen Phasen des Prozesses wie die nukleosidischen RT-Hemmer, jedoch auf andere Weise. Sie lagern sich nicht in die wachsende DNA-Kette ein, sondern binden direkt an die reverse Transkriptase in der Nähe ihres katalytischen Zentrums und verhindern so die Umwandlung von HIV-RNA in DNA. Jedes Medikament dieser Klasse hat eine einzigartige Struktur, doch alle hemmen nur die Replikation von HIV-1, sind aber nicht gegen HIV-2 wirksam.

Die grundsätzliche Einschränkung des Einsatzes von MPIOTs als Monotherapie ist mit der raschen Entwicklung einer Virusresistenz verbunden; die Bildung einer Kreuzresistenz des Virus gegen verschiedene NNRTIs (jedoch nicht gegen Nukleosid-RT-Inhibitoren) ist möglich, was mit dem Auftreten von Mutationen in der RT einhergeht. NNRTIs wirken synergistisch mit den meisten Nukleosidanaloga und Proteaseinhibitoren, wodurch sie in der Kombinationstherapie effektiver eingesetzt werden können.

Derzeit werden in der weltweiten Praxis drei NMIOTs zur Behandlung einer HIV-Infektion eingesetzt: Delavirdin, Pevirapin und Efavirepc (Stocrip).

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) – antiretrovirale Medikamente, erhältlich in Tabletten zu 100 mg, die Tagesdosis beträgt 1200 mg (400 mg x 3); 51 % des Medikaments werden über den Urin und 44 % über den Kot ausgeschieden.

Delavirdin wird durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert und hemmt dessen Enzyme. Da der Metabolismus vieler gängiger Arzneimittel ebenfalls mit dem Cytochrom-P450-System assoziiert ist, weist Delavirdin ausgeprägte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln auf, beispielsweise mit Phenobarbital, Cimetidin, Ranitidin, Cizanrin usw. Bei gleichzeitiger Einnahme von Delavirdin und DDL sinken die Plasmakonzentrationen beider Substanzen. Daher sollte Delavirdin eine Stunde vor oder nach der Einnahme von DDL eingenommen werden. Im Gegensatz dazu erhöht die gleichzeitige Gabe von Delavirdin und Indinavir oder Saquinavir den Plasmaspiegel von Proteaseinhibitoren. Daher wird empfohlen, die Dosis dieser Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung mit Delavirdip zu reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Rifampin mit Delavirdip wird nicht empfohlen.

Die charakteristischste Manifestation einer Delavirdin-Toxizität ist Hautausschlag.

Nevirapin (Viramune, Boehringer Ingelheim) – Darreichungsform – 200-mg-Tabletten und Suspension zum Einnehmen. Nevirapin bindet direkt an die reverse Transkriptase, zerstört das katalytische Zentrum des Enzyms und blockiert die RNA- und DNA-abhängige Polymeraseaktivität. Nevirapin konkurriert nicht mit Nukleosidtriphosphaten. Antiretrovirale Medikamente dringen in alle Organe und Gewebe ein, einschließlich der Plazenta und des zentralen Nervensystems. Die Einnahme erfolgt nach folgendem Schema: in den ersten 14 Tagen einmal täglich 200 mg, danach zweimal täglich 200 mg. Die Metabolisierung erfolgt über das Cytochrom-P450-System. Induziert dessen Enzyme; 80 % der Substanz werden mit dem Urin ausgeschieden, 10 % mit dem Stuhl.

Es ist bekannt, dass die Ionotherapie mit Nevirapin schnell resistente HIV-Stämme bildet. Daher wird empfohlen, diese antiretroviralen Medikamente nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten anzuwenden. Es liegen Daten zur kombinierten Anwendung von Nevirapin ddl oder mit AZT/ddl bei Kindern mit symptomatischer HIV-Infektion vor. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Kombinationstherapie im Allgemeinen gut verträglich war. Patienten, die Nevirapin erhielten, mussten die Behandlung jedoch manchmal aufgrund schwerer Hautausschläge unterbrechen. Derzeit werden klinische Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von Nevirapin bei der Prävention einer perinatalen HIV-Infektion weiter zu untersuchen.

Viramune (Nevirapin) ist sowohl in der initialen als auch in der Erhaltungstherapie einer antiretroviralen Kombinationstherapie hochwirksam. Es ist sehr wichtig, dass Viramune sowohl bei Patienten mit entwickelter Resistenz gegen Proteasehemmer als auch bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber dieser Arzneimittelgruppe hochwirksam ist. Es ist zu beachten, dass diese antiretroviralen Medikamente, die den Fettstoffwechsel normalisieren, die Nebenwirkungen von Proteasehemmern reduzieren.

Viramun wird von Patienten bei Langzeitanwendung gut vertragen, es liegen Anwendungserfahrungen von mehr als 7 Jahren vor:

• Das Spektrum der Nebenwirkungen ist vorhersehbar.
• Beeinträchtigt nicht den Geisteszustand und verursacht keine Lipodystrophie.
• Die Tagesdosis für die Erhaltungskombinationstherapie beträgt einmalig 2 Tabletten oder zweimalig eine Tablette pro Tag.
• Die Aufnahme ist nicht von der Art und Weise der Nahrungsaufnahme abhängig.
• Viramune ist hochwirksam bei der initialen und fortlaufenden antiretroviralen Kombinationstherapie bei Kindern und Erwachsenen mit sowohl niedriger als auch hoher Viruslast; es ist hochwirksam und äußerst kosteneffektiv bei der Prävention der perinatalen Übertragung einer HIV-1-Infektion; es ist wirksam bei Patienten mit entwickelter Resistenz gegen Proteasehemmer; es weist keine Kreuzresistenz gegen Proteasehemmer und nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hemmer auf.

Viramun® hat eine einzigartige Bioverfügbarkeit von über 90 % und dringt schnell in alle Organe und Gewebe ein, einschließlich der Plazenta, des Nervensystems und der Muttermilch.

Umfangreiche Kombinationsmöglichkeiten mit fast allen antiretroviralen Medikamenten und Medikamenten zur Behandlung opportunistischer Infektionen.

In Studien von P. Barreiro et al. (2000) wurden Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von Proteasehemmern auf Nevirapin bei Patienten mit einer Viruslast von weniger als 50 Zellen pro ml untersucht. Von den 138 beobachteten Patienten mit einer derartigen Viruslast, die sechs Monate lang Behandlungsschemata mit Proteasehemmern erhielten, wurden 104 auf Nevirapin umgestellt und 34 setzten die bisherige Behandlung fort. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass der Ersatz von Proteasehemmern durch Nevirapin virologisch und immunologisch sicher ist, eine erhebliche Verbesserung der Lebensqualität bietet und sechs Monate nach der Aufnahme bei der Hälfte der Patienten die mit der Lipodystrophie verbundenen Körperformänderungen verbessert, obwohl das Ausmaß der Serumlipidstörungen unverändert bleibt. In einer anderen Studie von RuizL. et al. (2001) wurde festgestellt, dass ein PI-gebundenes Behandlungsschema mit Nevirapin eine wirksame Alternative für die Patienten darstellt. Die auf Nevirapin basierende Dreifachtherapie führte nach 48-wöchiger Beobachtung bei den Patienten zu einer anhaltenden Kontrolle der HIV-RNA-Werte und einer verbesserten immunologischen Reaktion. Die Umstellung auf Nevirapin verbesserte das Lipidprofil in Gruppe A signifikant, obwohl am Ende der Studie keine Unterschiede zwischen den Gruppen festzustellen waren.

Nevirapin ist hochwirksam und kostengünstig bei der Prävention der vertikalen HIV-Übertragung von der Mutter auf den Fötus. Die Kosten einer Behandlung sind etwa 100-mal günstiger als bei anderen Behandlungsschemata (siehe unten). Gleichzeitig reduziert sich die Häufigkeit der HIV-Übertragung um das 3- bis 4-Fache. Diese antiretroviralen Medikamente weisen keine Kreuzresistenzen mit Proteasehemmern und Nukleosidanaloga auf und sind bei Langzeitanwendung gut verträglich.

Die Wechselwirkung von Nevirapin mit Nukleosidanaloga (Azidothymidin, Videx oder Hivid) sowie mit Proteaseinhibitoren (Saquinavir und Indinavir) erfordert keine Dosisanpassung.

Bei der kombinierten Anwendung von Nevirapin mit Proteasehemmern, oralen Kontrazeptiva, Rifabutin und Rifampicin kommt es zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen dieser Substanzen, daher ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.

Auf der 7. Konferenz über Retroviren und opportunistische Infektionen (San Francisco, 2000) wurde über die Zweckmäßigkeit einer Kombination aus Nevirapin und Combivir berichtet. Es zeigte sich, dass die Kombination Combivir/Nevirapin eine deutlich höhere Wirksamkeit aufweist als das Schema mit Combivir und Nelfinavir. Bei Patienten, die die Kombination Combivir und Nevirapin erhielten, war die Viruslast sechs Monate nach Therapiebeginn signifikant bis unter die Nachweisgrenze reduziert und der CD-Zellspiegel angestiegen. In diesem Fall wurde die Behandlung Patienten verschrieben, die bereits vor der Entwicklung von AIDS eine anfängliche Viruslast von über 1500 RNA-Kopien pro ml hatten. Es ist anzumerken, dass 39 % der Behandelten Drogenabhängige waren, die sich Drogen spritzten und vor dieser Therapie keine antiretrovirale Behandlung erhalten hatten. Im Vergleich zu Patienten, die Nelfinavir zusammen mit Combivir erhielten, hatte die Kombination Nevirapin+Combivir weniger Nebenwirkungen und musste aufgrund der besseren Verträglichkeit seltener abgesetzt werden. Nach allgemein anerkannten Daten hat Nelfinavir jedoch im Gegensatz zu Nevirapin weniger ausgeprägte Nebenwirkungen. Vor diesem Hintergrund können zwei Schemata alternativ oder sequentiell empfohlen werden.

Andere NNRTIs befinden sich in der Phase klinischer Tests. Zu ihnen zählen Nicloviride, nicht-kompetitive antiretrovirale Medikamente und HIV-1-Hemmer. Sie sind in ihrer Struktur einzigartig, weisen bei allen NNRTIs den gleichen Wirkmechanismus auf und zeichnen sich durch die schnelle Entwicklung einer Virusresistenz aus.

DuPont-Merk hat einen neuen nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer entwickelt: Efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin). Der Inhibitor hat eine lange Halbwertszeit (40–55 Stunden), sodass eine Einzeldosis von 600 Mr/cyT möglich ist (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirenz ist derzeit in Russland zugelassen.

Diese antiretroviralen Medikamente wurden 1998 eingeführt. In Kombination mit zwei Reverse-Transkriptase-Hemmern erwies sich Efavirenz als wirksamer als Proteasehemmer und Nevirapin. Efavirenz hemmt HIV schneller und länger, bis zu 144 Wochen.

Der Vorteil von Efavirenz gegenüber anderen Medikamenten liegt in seiner langen Halbwertszeit (48 Stunden). Efavirenz ist gut verträglich. Die anfänglichen Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem nehmen nach den ersten Behandlungswochen deutlich ab. J. van Lunzen (2002) schlägt eine neue Darreichungsform vor – 600 mg in einer Tablette, die einmal täglich eingenommen wird, anstelle von drei Tabletten à 200 mg. Dies erleichtert die Einnahme, reduziert den Vergesslichkeitsfaktor und verbessert so die Therapietreue.

Eine spezielle Studie (Montana-Studie, ANRS 091) schlägt eine Kombination eines neuen Medikaments vor: Emtricitabin (Emitricitabin) 200 mg, DDL 400 mg und Efavirenz 600 mg einmalig. Alle Medikamente werden vor dem Schlafengehen verabreicht. In diesem Fall sank bei 95 % der Patienten nach 48 Wochen die Viruslast, und der CD4-T-Lymphozytenspiegel stieg um 209 Zellen.

Inländische antiretrovirale Medikamente

Inländisches Azidothymidin (Timazid) wird in 0,1-g-Kapseln hergestellt und wird in Situationen empfohlen, in denen die Anwendung von Regrovir oder Zidovudin (Glaxo Wellcome) angezeigt ist. Eines der wirksamsten inländischen Medikamente ist Phosphazid, das von der „AZT Association“ unter dem Handelsnamen Nikavir (5'-H-Phosphonat-Natriumsalz des Azidothymidins) in Tablettenform zu 0,2 g hergestellt wird. Nikavir gehört zu den HIV-Reverse-Transkriptase-Hemmern. Antiretrovirale Medikamente sind nicht nur durch russische, sondern auch durch ausländische Patente geschützt.

Nikavir ähnelt in seiner chemischen Struktur, seinem Wirkmechanismus und seiner antiviralen Aktivität dem Azidothymidin (Thimazid, Retrovir), das häufig zur Behandlung einer HIV-Infektion eingesetzt wird. Es ist jedoch für den Körper deutlich weniger toxisch (6-8-mal) und hat zudem eine verlängerte Wirkung, d. h. es verbleibt in therapeutischer Konzentration länger im Blut, sodass eine einmal tägliche Einnahme möglich ist.

In der präklinischen Testphase wurde zudem gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz von Nikavir mit Azidothymidin vergleichbar sind: Es hat keine mutagene, DNA-schädigende, karzinogene oder allergene Wirkung. Unerwünschte Auswirkungen auf den Schwangerschaftsverlauf wurden nur bei der Anwendung der 20-fachen therapeutischen Dosis festgestellt (bei der Anwendung der 10-fachen therapeutischen Dosis wurden sie nicht beobachtet).

Die Ergebnisse der Studien zeigten eine hohe therapeutische Wirksamkeit von Nikavir bei Patienten, die antiretrovirale Medikamente sowohl als Monotherapie als auch im Rahmen einer Kombinationstherapie einnahmen. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten (73,2 %), die Nikavir einnahmen, wurde ein durchschnittlich 2- bis 3-facher Anstieg des CD4-Lymphozytenspiegels und eine durchschnittlich 3- bis 4-fache Abnahme des medianen HIV-RNA-Spiegels (Viruslast) (mehr als 0,5 log/l) beobachtet. Der positive therapeutische Effekt (Wiederherstellung des Immunstatus und Verringerung des Risikos für die Entwicklung opportunistischer Erkrankungen) blieb bei allen untersuchten Tagesdosen stabil: von 0,4 g bis 1,2 g in 2-3 Dosen.

Die empfohlene Standardtherapie ist die Einnahme von 0,4 g Nikavir zweimal täglich. Für Kinder: 0,01–0,02 g pro Kilogramm Körpergewicht in zwei Dosen. Es wird empfohlen, antiretrovirale Medikamente vor den Mahlzeiten einzunehmen und mit einem Glas Wasser abzuspülen. Bei Schädigungen des zentralen Nervensystems durch ein Retrovirus wird das Medikament in einer Tagesdosis von 1,2 g verschrieben. Bei schweren Nebenwirkungen (unwahrscheinlich) wird die Tagesdosis bei Erwachsenen auf 0,4 g und bei Kindern auf 0,005 g pro Kilogramm Körpergewicht reduziert. Die Behandlungsdauer ist unbegrenzt, bei Bedarf in intermittierenden Kursen für mindestens drei Monate.

Nikavir wird nicht nur von Erwachsenen, sondern auch von Kindern gut vertragen. Nebenwirkungen, die bei anderen antiretroviralen Medikamenten üblich sind, wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Durchfall, Myalgie, Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, wurden bei Patienten während der gesamten Dauer der Nikavir-Anwendung praktisch nicht beobachtet. Studienergebnisse zeigen zudem, dass Nikavir bei Patienten eingesetzt werden kann, die während einer vorherigen Therapie eine Unverträglichkeit gegenüber Azidothymidin (Retrovir, Thymazid) entwickelt haben. Bei längerer Anwendung (über ein Jahr) wurde keine Resistenzentwicklung gegen Nikavir beobachtet. Die geringe Toxizität des Medikaments eröffnet Perspektiven für seinen Einsatz als präventive Maßnahme gegen das Risiko einer HIV-Infektion.

In Anbetracht des oben Gesagten gibt es allen Grund, Nikavir als ein vielversprechendes Medikament zur Behandlung einer HIV-Infektion zu betrachten, das gegenüber ähnlichen Medikamenten, die derzeit in der weltweiten klinischen Praxis verwendet werden, erhebliche Vorteile aufweist, und die Entwicklung von Nikavir ist zweifellos eine Errungenschaft der heimischen Wissenschaft und Technologie.

Inländische antiretrovirale Medikamente „Nikavir“ sind 2-3 Mal billiger als ausländische („Retrovir“, „Abacavir“, „Epivir“ Glaxo Wellcome Inc., „Videx“, „Zerit“ Bristol-Myers Squit Corn und andere).

Die Ergebnisse der Anwendung von Nikavir in einer antiretroviralen Dreikomponenten-Kombinationstherapie mit Reverse-Transkriptase-Hemmern: Nikavir, Videx und dem nicht-nukleosidischen Hemmer Viramune bei 25 erwachsenen Patienten erwiesen sich als sehr wirksam und gingen mit keinen Nebenwirkungen einher. In den letzten Jahren hat die Zahl der antiretroviralen Wirkstoffe stetig zugenommen, die Behandlung HIV-positiver Personen ist komplexer geworden und verbessert sich ständig. Bei der Verschreibung einer antiretroviralen Therapie wird zwischen Patienten mit asymptomatischer und symptomatischer HIV-Infektion unterschieden, und zu letzteren gehört die Kategorie der Menschen mit einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium. Ansätze zur Verschreibung einer antiretroviralen Therapie in der akuten Phase der Erkrankung sowie die Grundprinzipien für die Änderung ineffektiver Therapieschemata oder ihrer einzelnen Komponenten werden gesondert betrachtet.

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Reverse-Transkriptase-Hemmer – Nukleosidanaloga

Nukleosidanaloga weisen leicht veränderte Strukturen natürlicher Nukleoside – Thymidin, Cytidin, Adenosin oder Guanosin – auf. Intrazellulär werden diese antiretroviralen Medikamente unter Einwirkung zellulärer Enzyme in aktive Triphosphatformen umgewandelt, die die HIV-Reverse-Transkriptase fälschlicherweise anstelle natürlicher Nukleosidtriphosphate zur Verlängerung der DNA-Kette verwendet. Strukturunterschiede zwischen Analoga und natürlichen Nukleosiden machen es jedoch unmöglich, das nächste Nukleotid in der wachsenden Kette der viralen DNA anzuhängen, was zu deren Beendigung führt.

Das am besten erforschte antiretrovirale Medikament im Komplex der antiviralen Wirkstoffe ist Azidothymidin.

Azidothymidin (3'-Azido,2'3'-Didesoxythymidin, AZT, Zidovudin, Retrovir; Glaxo-Smithklein) – synthetische antiretrovirale Medikamente, Analoga des natürlichen Nukleosids Thymidin – wurde 1985 zur Behandlung von Patienten mit HIV-Infektion vorgeschlagen und war lange Zeit eines der wirksamsten antiviralen Mittel.

In Russland wird AZT unter dem Handelsnamen Timazid hergestellt. Das zweite inländische Nukleosidanalogon, Phosphazid, ist ebenfalls ein Derivat von Azidothymidin und ebenfalls für den breiten Einsatz zugelassen.

In der Zelle wird AZT zu seinem aktiven Metaboliten AZT-Triphosphat phosphoryliert, der die Addition von Thymidin an die wachsende DNA-Kette durch RT kompetitiv hemmt. Durch den Ersatz von Thymidintriphosphat blockiert AZT-Triphosphat die Addition des nächsten Nukleotids an die DNA-Kette, da seine 3'-Azidogruppe keine Phosphodiesterbindung bilden kann.

AZT ist ein selektiver Inhibitor der HIV-1- und HIV-2-Replikation in CD4-T-Lymphozyten, Makrophagen und Monozyten und kann durch die Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem eindringen.

AZT wird zur Behandlung aller HIV-positiven Erwachsenen und Jugendlichen mit einer CD4-Lymphozytenzahl unter 500/mm3 sowie von HIV-infizierten Kindern empfohlen. In den letzten Jahren wurde AZT häufig zur Chemoprophylaxe perinataler HIV-Infektionen eingesetzt.

Diese antiretroviralen Medikamente werden bei oraler Einnahme gut resorbiert (bis zu 60 %). Die Zellhalbwertszeit beträgt ca. 3 Stunden. Die optimale Dosis für Erwachsene beträgt 600 mg pro Tag: 200 mg x 3-mal oder 300 mg x 2-mal täglich. Je nach Stadium der HIV-Infektion und Verträglichkeit kann sie jedoch auf 300 mg pro Tag reduziert werden. Nach Ansicht der meisten europäischen Forscher kann auch eine AZT-Dosis von 500 mg pro Tag als optimal angesehen werden. AZT wird über die Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz reduziert werden.

Kindern werden antiretrovirale Medikamente in einer Dosierung von 90–180 mg/m2 Körperoberfläche alle 6 Stunden verschrieben.

Studien haben gezeigt, dass AZT die HIV-Replikation und das Fortschreiten der HIV-Infektion bei Patienten mit asymptomatischer und symptomatischer HIV-Infektion signifikant verlangsamt und die Lebensqualität verbessert, indem es den Schweregrad opportunistischer Infektionen und neurologischer Funktionsstörungen verringert. Gleichzeitig steigt die Anzahl der CD4-T-Zellen im Körper und die Viruslast sinkt.

Die Nebenwirkungen von AZT hängen hauptsächlich mit der Notwendigkeit hoher Dosen und der Toxizität für das Knochenmark zusammen. Dazu gehören Anämie, Leukopenie und andere Symptome – Müdigkeit, Hautausschläge, Kopfschmerzen, Myopathie, Übelkeit und Schlaflosigkeit.

Bei der Langzeitanwendung (mehr als 6 Monate) entwickeln die meisten Patienten eine Resistenz gegen AZT. Um die Entwicklung resistenter Stämme zu reduzieren, wird empfohlen, AZT in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten anzuwenden.

Derzeit werden neben AZT auch andere nukleosidische antiretrovirale Medikamente und Analoga zur Behandlung einer HIV-Infektion eingesetzt – Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Abacavir und Combivir.

Didanosin (2',3'-Didesoxyinosin, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) ist ein synthetisches antiretrovirales Medikament, ein Analogon des Purinnukleosids Desoxyadenosin und war 1991 das zweite antiretrovirale Mittel, das zur Behandlung einer HIV-Infektion zugelassen wurde.

Nach dem Eindringen in die Zelle wird Didanosin durch zelluläre Enzyme in aktives Dideoxyadenosintriphosphat umgewandelt, das eine ausgeprägte Anti-HIV-1- und Anti-HIV-2-Aktivität aufweist.

Ursprünglich wurde ddl bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer HIV-Infektion in Kombination mit einer zuvor begonnenen AZT-Therapie angewendet, später in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln sowie als Monotherapie. Empfohlene Dosierungen für Erwachsene: über 60 kg Körpergewicht – 200 mg x 2-mal täglich, unter 60 kg – 125 mg x 2-mal täglich, für Kinder – 90 – 150 mg/m2 Körperoberfläche alle 12 Stunden.

Derzeit wird vorgeschlagen, DDL (Videx) einmal täglich in einer Dosierung von 400 mg für Erwachsene und 180–240 mg/kg pro Tag für Kinder zu verschreiben.

Die Wirksamkeit einer neu begonnenen ddl-Monotherapie bei HIV-Infektionen ist in etwa gleich hoch wie die einer AZT-Monotherapie. Laut Spruance SL et al. war jedoch bei Patienten unter AZT-Monotherapie die Umstellung auf ddl-Monotherapie wirksamer als die Fortsetzung der AZT-Therapie. Laut Englund J. et al. war ddl, entweder allein oder in Kombination mit AZT, bei der Behandlung von HIV-Infektionen bei Kindern wirksamer als AZT allein.

Es liegen Daten vor, dass Didanosin (sowie Cytidin-Analoga – Zalcitabin und Lamivudin) in vitro im Gegensatz zu Zidovudin und Stavudin gegen nicht aktivierte mononukleäre Zellen des peripheren Bluts wirksamer ist als gegen aktivierte Zellen. Daher ist die Verwendung von Kombinationen sinnvoll.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von DDL sind Pankreatitis bis hin zur Entwicklung einer Pankreasnekrose mit tödlichem Ausgang sowie periphere Neuropathien, deren Häufigkeit mit steigender Dosis zunimmt. Zu den weiteren negativen Manifestationen zählen Nierenfunktionsstörungen und Veränderungen der Leberwerte. Das Auftreten von Symptomen wie Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase- oder Lipasewerte sind ein Hinweis auf eine Unterbrechung der DDL-Therapie, bis eine Pankreatitis ausgeschlossen ist.

Antiretrovirale Medikamente wie Dapson und Ketoconazol sollten 2 Stunden vor DDL eingenommen werden, da DDL-Tabletten die Magenaufnahme von Dapson und Ketoconazol hemmen können. Vorsicht ist geboten, wenn orales Ganciclovir gleichzeitig mit DDL verabreicht wird, da dies das Risiko einer Pankreatitis erhöht.

Bei langfristiger Anwendung kommt es zur Entwicklung von ddl-resistenten HIV-Stämmen. Studien haben gezeigt, dass die Kombination ddI/AZT die Entwicklung einer Virusresistenz nicht verhindert (Scrip World Pharmaceutical News, 1998). Eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber AZT tritt bei Patienten, die eine AZT-Therapie oder die Kombination A3T/ddl erhalten, gleichermaßen häufig auf.

Zalcitabin (2',3'-Didesoxycytidin, ddC, Hyvid; Hoffmann-La Roche) ist ein Pyrimidinanalogon des Nukleosids Cytidin, bei dem die Hydroxygruppe an der Cytidinposition durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist. Nach der Umwandlung in das aktive 5'-Triphosphat durch zelluläre Kinasen wird es zu einem kompetitiven Inhibitor der reversen Transkriptase.

DdC wurde zur Anwendung in Kombination mit AZT bei Patienten zugelassen, die zuvor keine antiretrovirale Therapie erhalten hatten, sowie als Monotherapie anstelle von AZT bei Personen mit fortschreitender HIV-Infektion oder AZT-Unverträglichkeit. Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Zalcitabin und Zidovudin die CD4+-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 50 % erhöhte und die Häufigkeit von AIDS-definierenden Erkrankungen und Todesfällen bei zuvor unbehandelten HIV-infizierten Patienten und bei Patienten unter antiviraler Therapie reduzierte. Die durchschnittliche Therapiedauer betrug 143 Wochen (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Obwohl große klinische Studien gute therapeutische Wirkungen bei der kombinierten Anwendung von ddC und AZT gezeigt haben, wird derzeit empfohlen, ddC in einer Dreifachtherapie einschließlich eines Proteasehemmers einzusetzen.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche beträgt 0,75 mg x 3-mal täglich, für Kinder unter 13 Jahren 0,005–0,01 mg/kg Körpergewicht alle 8 Stunden.

Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwäche und Magen-Darm-Beschwerden. Die charakteristischsten Komplikationen dieser antiretroviralen Medikamente sind periphere Neuropathien, die bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion in etwa einem Drittel der Fälle auftreten. Bei etwa einem Prozent der Patienten, die ddC erhalten, entwickelt sich eine Pankreatitis. Zu den seltenen Komplikationen zählen Leberverfettung, Geschwüre in Mundhöhle oder Speiseröhre sowie Kardiomyopathie.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Die kombinierte Anwendung von ddC mit einigen Arzneimitteln (Chloramphenicol, Dapson, Didanosin, Isoniazid, Metronidazol, Ribavirin, Vincristin usw.) erhöht das Risiko peripherer Neuropathien. Die intravenöse Verabreichung von Pentamidin kann eine Pankreatitis verursachen, daher wird die gleichzeitige Anwendung mit ddC nicht empfohlen.

Eine Resistenz gegen ddC entwickelt sich innerhalb von etwa einem Jahr Behandlung. Die gleichzeitige Anwendung von ddC und AZT verhindert die Resistenzentwicklung nicht. Kreuzresistenzen mit anderen Nukleosidanaloga (ddl, d4T, 3TC) sind möglich (AmFAR's AIDS/HIV treatment directory, 1997).

Stavudin (2'3'-Didehydro-2',3'-desoxythymidin, d4T, Zerit; Bristol-Myers Squibb) ist ein antiretrovirales Medikament, ein Analogon des natürlichen Nukleosids Thymidin. Es wirkt gegen HIV-1 und HIV-2. Stavudin wird durch zelluläre Kinasen zu Stavudin-5'-triphosphat phosphoryliert und hemmt die Virusreplikation auf zwei Arten: durch Hemmung der reversen Transkriptase und durch Unterbrechung der entstehenden DNA-Kette.

Die gleichzeitige Anwendung von Stavudin und Zidovudin (AZT) wird nicht empfohlen, da beide um dieselben zellulären Enzyme konkurrieren. Zerit kann jedoch erfolgreich eingesetzt werden, wenn eine Zidovudin-Therapie nicht indiziert ist oder ersetzt werden muss. Die therapeutische Wirkung von Stavudin wird verstärkt, wenn es zusammen mit Didanosin, Lamivudin und Proteasehemmern verschrieben wird. Zerit hat die Eigenschaft, in das zentrale Nervensystem einzudringen und so die Entwicklung einer HIV-Demenz zu verhindern.

Dosierung für Erwachsene und Jugendliche: über 60 kg Körpergewicht – 40 mg x 2-mal täglich, 30 – 60 kg Körpergewicht – 30 mg x 2-mal täglich.

Vor kurzem wurden diese antiretroviralen Medikamente zur Behandlung von HIV-Infektionen bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 30 kg in einer Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden zugelassen.

Zu den Nebenwirkungen von Zerit zählen Schlafstörungen, Hautausschläge, Kopfschmerzen und Magen-Darm-Beschwerden. Eine seltene, aber schwerwiegende Form der Toxizität ist eine dosisabhängige periphere Neuropathie. Manchmal sind die Leberenzyme erhöht.

Fälle von d4T-Resistenz waren selten.

Zerit und Videx wurden von der FDA als Erstlinienbehandlung bei HIV-Infektionen zugelassen.

Laut S. Moreno (2002) entwickelt sich eine Resistenz gegen d4T langsamer als gegen AZT. Derzeit werden drei Hauptnebenwirkungen im Zusammenhang mit Fettstoffwechselstörungen unterschieden: Lipoatrophie, Lipodystrophie und Lipohypertrophie. Eine Studie zeigte signifikante Unterschiede zwischen d4T und AZT bei Patienten mit Lipoatrophie, aber ohne Hypertrophie; eine andere Studie zeigte eine ähnliche Häufigkeit von Lipodystrophie unter der Behandlung mit d4T und AZT. Die einmal tägliche Einnahme von d4T (100 mg pro Tablette) (Zerit PRC) ist bequem und optimal für die Therapietreue und kann die klinischen Ergebnisse verbessern.

Lamivudin (2',3'-Didesoxy-3'-tacitidin, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) wird seit 1995 bei HIV-Infektionen eingesetzt. Intrazellulär werden diese antiretroviralen Medikamente zum aktiven 5'-Triphosphat phosphoryliert, dessen zelluläre Halbwertszeit 10,5 bis 15,5 Stunden beträgt. Das aktive L-TP konkurriert mit natürlichem Desoxycytidintriphosphat um die Bindung an die wachsende Kette der proviralen DNA und hemmt dadurch die HIV-RT.

Antiretrovirale Medikamente haben eine hohe Bioverfügbarkeit bei oraler Einnahme (86 %), werden über die Nieren ausgeschieden und in einer Dosis von 150 mg zweimal täglich eingenommen (für Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht über 50 kg), Kindern unter 13 Jahren werden 4 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden verschrieben.

Es wurde ein Synergismus der Wirkung von Lamivudin und Retrovir nachgewiesen. Durch die Kombinationstherapie wird die Entstehung chemotherapieresistenter HIV-Stämme verzögert. Eine gute antivirale Wirkung wurde auch bei der Anwendung von ZTS in Kombination mit d4T und Proteaseinhibitoren beobachtet. Lamivudin wird erfolgreich nicht nur zur Behandlung der HIV-Infektion, sondern auch der chronischen Virushepatitis B eingesetzt. Der Vorteil von Lamivudin gegenüber anderen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren liegt in der Möglichkeit der zweimal täglichen Anwendung, was die Durchführung der Kombinationstherapie deutlich erleichtert.

Der Einsatz von AZT/ZTS- und AZT/ZTS/Indinavir-Kombinationen bei HIV-Infektionen bei Kindern wird untersucht.

Lamivudin hat eine minimale Toxizität. Bei der Einnahme können Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Neuropathie, Neutropenie und Anämie auftreten.

Es ist bekannt, dass sich bei Patienten, die antiretrovirale Medikamente länger als 12 Wochen einnahmen, eine Resistenz gegen ART entwickelte.

GlaxoSmithKline stellt auch kombinierte antiretrovirale Medikamente her – Combivir, von denen eine Tablette zwei Nukleosidanaloga enthält – Retrovir (Zidovudin) – 300 mg und Epivir (Lamivudin) – 150 mg. Combivir wird zweimal täglich 1 Tablette eingenommen, was die Durchführung der Kombinationstherapie erheblich vereinfacht. Antiretrovirale Medikamente lassen sich gut mit anderen Medikamenten kombinieren und zeigen maximale suppressive Eigenschaften in der Dreifachtherapie. Diese wird HIV-positiven Patienten empfohlen, die eine antivirale Therapie beginnen oder bereits andere antiretrovirale Medikamente erhalten haben. Combivir verlangsamt das Fortschreiten der HIV-Erkrankung deutlich und senkt die Sterblichkeit.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Combivir sind Kopfschmerzen (35 %), Übelkeit (33 %), Müdigkeit/Unwohlsein (27 %), Anzeichen und Symptome in der Nase (20 %) sowie Erscheinungen, die in direktem Zusammenhang mit dem Wirkstoff Zidovudin stehen, wie Neutropenie, Anämie und bei Langzeitanwendung Myopathie.

Die Anwendung von Combivir bei Kindern unter 12 Jahren, Patienten mit einem Körpergewicht unter 110 Pfund (ca. 50 kg) oder Patienten mit Nierenversagen wird nicht empfohlen.

In unserem Land sind Azidothymidin (Retrovir), Hivid (Zalcitabin), Videx (Didanosin), Lamivudin (Epivir), Stavudin (Zerit) und Combivir zur Anwendung zugelassen.

Ein weiterer neuer Wirkstoff aus der Gruppe der Nukleosidanaloga, Abacavir, befindet sich derzeit in der klinischen Erprobung.

Abacavir oder Ziagen (GlaxoSmithKline) – antiretrovirale Medikamente, Analoga des natürlichen Guanosins, verfügen über einzigartige intrazelluläre Phosphorylierungswege, die sie von früheren Nukleosidanaloga unterscheiden. Es wird in einer Dosis von 300 mg zweimal täglich eingenommen. Es hat eine gute Bioverfügbarkeit bei oraler Einnahme und kann das zentrale Nervensystem durchdringen.

Studien haben gezeigt, dass Abacavir allein die Viruslast signifikant senkte. In Kombination mit AZT und 3TC sowie Proteasehemmern (Ritonavir, Indinavir, Fortovase, Nelfinavir, Amprenavir) sank die Viruslast unter die Nachweisgrenze. Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten unter DDL- oder D4T-Therapie besser auf die zusätzliche Gabe von Abacavir ansprachen als Patienten, die AZT oder AZT/3TC erhielten.

Abacavir ist im Allgemeinen gut verträglich. Bei der Anwendung traten allergische Reaktionen (2–5 %), Neutropenie, Hautausschläge, Übelkeit, Kopf- oder Bauchschmerzen sowie gelegentlich Durchfall auf. Unvorhergesehene Überempfindlichkeitsreaktionen können jedoch schwerwiegende Folgen haben oder sogar zum Tod des Patienten führen. Klinische Studien haben keine Wechselwirkungen von Abacavir mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln gezeigt.

Bei einer Abacavir-Monotherapie über 12–24 Wochen wurden in seltenen Fällen resistente HIV-Stämme berichtet. Allerdings kann eine AZT- oder 3TC-Therapie eine Kreuzresistenz gegen Abacavir verursachen.

Adefovirdipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) ist das erste antiretrovirale Medikament des Nukleotidanalogons, das bereits eine Monophosphatgruppe (Adenosinmonophosphat) enthält, die weitere Phosphorylierungsstufen erleichtert und es dadurch wirksamer gegen ein breites Spektrum von Zellen, insbesondere ruhende, macht. Adefovir hat eine lange Halbwertszeit in der Zelle, was die einmal tägliche Anwendung antiretroviraler Medikamente in einer Dosis von 1200 mg ermöglicht. Es wird über die Nieren ausgeschieden. Die Wechselwirkungen von Adefovir mit anderen antiviralen Mitteln wurden bisher nicht ausreichend untersucht. Es wurde festgestellt, dass Adefovir gegen andere virale Erreger wie das Hepatitis-B-Virus und das Cytomegalovirus (CMV) wirksam ist, was es für die Anwendung bei Patienten mit HIV-Infektion sowie viraler Hepatitis B und CMV-Infektion vielversprechend macht.

Neue antiretrovirale Medikamente von GlaxoSmithKline wurden entwickelt und für klinische Tests vorbereitet: Trizivir, das 300 mg Retrovir, 150 mg Epivir und 300 mg Abacavir enthält und zur Einnahme von 2-mal täglich 1 Tablette empfohlen wird.

Die Einführung eines weiteren der wirksamsten nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer, Abacavir, in Combivir wird dazu beitragen, die Entwicklung einer Resistenz gegen Retrovir und Epivir zu überwinden.

Erfahrungen mit Kombinationen aus zwei Nukleosidanaloga haben gezeigt, dass eine kombinierte Nukleosidtherapie (AZT/ddl, AZT/ddC oder AZT/3TC) im Allgemeinen wirksamer ist als eine Monotherapie mit AZT oder ddl. Nukleosidanaloga haben jedoch auch Nachteile: Die reverse Transkriptase von HIV mutiert schnell und wird unempfindlich gegenüber Medikamenten, was wiederum Nebenwirkungen verursachen kann. Daher ist es notwendig, nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer zusammen mit Hemmern anderer HIV-Enzyme, insbesondere C-Protease-Hemmern, einzusetzen.