Protease-Hemmer

Proteasehemmer sind eine strukturell heterogene Klasse antiviraler Wirkstoffe, die im Gegensatz zu Reverse-Transkriptase-Hemmern im Endstadium der HIV-Reproduktion wirken.

Die virale Protease wird im Stadium der Virionenreproduktion aktiviert. Aspartatprotease wirkt wie eine Schere und zerschneidet Proteinstreifen in reife Viruspartikel, die dann aus der infizierten HIV-reproduzierenden Zelle freigesetzt werden. Proteaseinhibitoren binden an das aktive Zentrum des Enzyms und verhindern so die Bildung vollwertiger Viruspartikel, die andere Zellen infizieren können.

Diese Klasse antiretroviraler Mittel gilt derzeit als die wirksamste gegen eine HIV-Infektion. Die Behandlung mit diesen Medikamenten führt zu einer positiven Dynamik der Surrogatmarker der Infektion (Zunahme der Anzahl der CO4+-Zellen und Abnahme der Viruskonzentration im Blut, d. h. der Viruslast). Darüber hinaus bietet ihre Anwendung den Patienten klinische Vorteile – sie reduziert die Sterblichkeit und die Häufigkeit klinischer Zustände, die die Diagnose AIDS bestimmen. Proteasehemmer zeigen antivirale Aktivität sowohl in Lymphozyten als auch in monozytären Zellen. Ihr Vorteil ist ihre Aktivität gegen Zidovudin-resistente HIV-Isolate. Um eine antivirale Wirkung zu erzielen, benötigen Proteasehemmer im Gegensatz zu Nukleosidanaloga keinen intrazellulären Stoffwechsel, sodass sie in chronisch infizierten Zellen eine langfristige Wirkung behalten.

Derzeit werden weltweit 4 HIV-Proteasehemmer eingesetzt: Saquinavir (Invirase), Indinavir (Crixivan), Nelfinavir (Viracept) und Ritonavir (Norvir).

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Saquinavir

Saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) war der erste Proteasehemmer, der zur Behandlung einer HIV-Infektion zugelassen wurde, und ist der wirksamste von allen. Es hemmt die Synzytiumbildung in vitro und verbessert die Funktion antigentragender dendritischer Zellen, was darauf schließen lässt, dass das Medikament den Immunstatus wiederherstellen kann.

Saquinavir wird durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert. Induktoren dieser Enzyme sowie Rifampicin hemmen die Aktivität. Saquinavir zeigt eine ausgeprägte antivirale Aktivität in Kombination mit AZT, Zalcitabin (ddC) sowie Lamivudin und Stavudin. Es ist wirksam und wird sowohl von Patienten zu Beginn der Therapie als auch von Patienten, die bereits Nukleosidanaloga erhalten haben, gut vertragen. Es wurde nachgewiesen, dass die Kombination von Saquinavir, Zidovudin und Zalcitabin in vitro synergistische Wirkungen aufweist und die Resistenzentwicklung gegen jedes dieser Arzneimittel reduziert.

Eine Studie zur Wirksamkeit dieses Proteasehemmers an 97 Patienten mit Dreifachtherapie: Retrovir 200 mg 3-mal täglich, Zalcitabin 750 mg 3-mal täglich, Saquinavir 600 mg 3-mal täglich zeigte die günstigste Dynamik der Dreifachtherapie im Vergleich zur Mono- und Bitherapie. Gleichzeitig wurden ein Anstieg der CD4-Zellzahl, eine signifikante Abnahme der Viruslast und das Fehlen spürbarer Toxizitätszeichen festgestellt. Es ist zu beachten, dass Proteasehemmer sowie die meisten anderen Reverse-Transkriptase-Hemmer im Gegensatz zu Retrovir die Blut-Hirn-Schranke schlecht durchdringen und daher die Einnahme von Retrovir obligatorisch ist.

Saquinavir in Gelform (SYC), hergestellt unter dem Namen Fortovase, weist im Vergleich zur festen Form des Arzneimittels (HGC) eine hohe Bioverfügbarkeit auf. Es wird in einer Dosis von 1200 mg 3-mal täglich oder 1600 mg 2-mal täglich in Kombination mit 400 mg Ritonavir 2-mal täglich angewendet. Die gleichzeitige Anwendung der Saquinavir/Ritonavir-Kombination (400 mg/400 mg) ermöglicht eine einfache Dosierung – 2-mal täglich, empfohlen für die Erstlinientherapie. Spezielle Studien haben gezeigt, dass die Viruslast bei der Anwendung von Retrovir, Epivir und Fortovase deutlich schneller abnimmt als bei der Anwendung von Crixivan.

1999 wurde ein neues Dosierungsschema für Fortovase eingeführt. Das neue Behandlungsschema, bei dem der Proteasehemmer Fortovase (Saquinavir) einmal täglich in Kombination mit minimalen Dosen von Ritonavir (einem weiteren Proteasehemmer) verabreicht wird, ermöglicht die Aufrechterhaltung der therapeutischen Saquinavir-Konzentrationen über das gesamte 24-stündige Dosierungsintervall. Fortovase wird in einer Dosis von 1600 mg pro Tag + 100 mg Ritonavir pro Tag verabreicht.

Laut AV Kravchenko et al., 2002, war die Kombinationstherapie mit den antiretroviralen Medikamenten Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx bei HIV-infizierten Patienten über 24 Wochen wirksam: Es wurde eine Senkung der HIV-RNA-Werte um 2,01 log/l erreicht, und bei 63 % der Patienten lag dieser unter der Nachweisgrenze des Testsystems (400 Kopien pro ml), die mittlere CD4-Lymphozytenzahl stieg um 220 Zellen pro 1 mm% und der immunregulatorische Koeffizient (Verhältnis CD4/8) erhöhte sich signifikant. Die Autoren zeigten, dass die Verwendung eines verstärkten HIV-Proteasehemmers (eine Kombination aus Fortovaza/Norvir) in minimalen Tagesdosen im Therapieschema über 6 Monate praktisch keine Auswirkungen auf die Indizes des Lipidstoffwechsels hat. Die Anwendung von Fortovase zusammen mit einer Kapsel Norvir pro Tag ermöglicht es, die tägliche Fortovase-Dosis auf 8 Kapseln (statt 18) zu reduzieren, die Einnahmehäufigkeit des HIV-Proteasehemmers auf 1 Mal pro Tag (statt 3) zu verringern und die monatlichen Kosten des Proteasehemmers um fast das Zweifache zu senken. Das Schema mit Fortovase/Norvir, Nikavir und Videx kann als Therapie der ersten Stufe zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten empfohlen werden.

Nelfinavir

Nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) ist ein antiretrovirales Medikament, das zur Behandlung von HIV-Infektionen bei Erwachsenen und Kindern empfohlen wird. Es wirkt sowohl gegen HIV-1 als auch gegen HIV-2.

Diese antiretroviralen Medikamente sind in folgenden Darreichungsformen erhältlich: 250 mg Tabletten, 250 mg Filmtabletten, 50 mg/1 g Pulver zum Einnehmen.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 750 mg dreimal täglich oder 1250 mg zweimal täglich, für Kinder 20–30 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich. Die Bioverfügbarkeit von Nelfinavir beträgt bei oraler Einnahme bis zu 80 %.

Eine hohe therapeutische Wirkung wurde durch die Kombination von Nelfinavir mit Zidovudin, Lamivudin und Stavudin erzielt; die kombinierte Anwendung mit anderen nukleosidischen RT-Hemmern, insbesondere mit Abacavir, Proteasehemmern – Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Amprenamir und NNIO'G – Delavirdin, Nevirapin, Lorivid, Efavirenz wird untersucht.

Kontrollierte klinische Studien mit Nelfinavir (Viracept) in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln über mindestens ein Jahr haben eine anhaltende Senkung der HIV-1-RNA-Spiegel im Plasma und eine Erhöhung der CD4-Zellzahl sowohl bei zuvor unbehandelten als auch bei zuvor behandelten HIV-1-infizierten Patienten gezeigt.

Nelfinavir hemmt das Cytochrom-P450-System. Daher wird die Einnahme anderer gängiger Arzneimittel, die das Cytochrom-P450-System für den Stoffwechsel nutzen, wie Terfenadin, Cipradin, Triazolam, Rifampin usw., nicht empfohlen. Carbamazepin, Phenobarbital und Fenithion können die Nelfinavir-Konzentration im Plasma senken, Indinavir, Saquinavir und Rigonavir hingegen erhöhen. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Didanosin sollte Nelfinavir zwei Stunden vor oder eine Stunde nach Didanosin eingenommen werden.

Bei alleiniger Anwendung von Nelfinavir entwickelt sich relativ schnell eine Virusresistenz; in Kombination mit Nukleosidanaloga kann sich die Resistenzentwicklung jedoch verzögern. Beispielsweise entwickelten von 55 Patienten, die Nelfinavir allein oder in Kombination mit AZT und ZTS erhielten, 56 % der Patienten mit Nelfinavir allein und 6 % der Patienten mit Kombinationstherapie eine Resistenz. Eine Resistenz gegen Nelfinavir führt möglicherweise nicht zu einer Kreuzresistenz mit anderen Proteasehemmern.

Die meisten in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen waren mild. Die häufigste Nebenwirkung von Nelfinavir in der empfohlenen Dosierung war Durchfall. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Hautausschlag, Blähungen, Übelkeit, verminderte Neutrophilenzahl, erhöhte Kreatininkinase- und ALT/AST-Werte.

Nelfinavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Daher ist bei der Verschreibung des Arzneimittels an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten.

Vorteile der Verwendung von Viracept (Nelfinavir) in HAART-Erstlinientherapien:

• Mutation im Codon D30N
• der wichtigste in der Nelfinavir-Therapie,
• D30N führt zu einer verringerten Viruslebensfähigkeit und verursacht keine Kreuzresistenz mit anderen PIs,
• Bei Patienten, die zuvor mit Nelfinavir behandelt wurden, ist die Verwendung anderer PIs in Zweitlinienschemata wirksam.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir; Abbott Laboratories) hat die beste Wirksamkeit bei einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich gezeigt. Diese antiretroviralen Medikamente können als Monotherapie oder in Kombination mit Nukleosidanaloga angewendet werden. Studien von Danner et al. (1995) zeigten eine dosisabhängige Reduktion der Viruslast und einen Anstieg der CD4+-Zellzahl bei einer Behandlung mit Ritonavir über 16–32 Wochen. Cameron et al. präsentierten 1996 die Ergebnisse großer klinischer Studien, die eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs und eine Senkung der Sterblichkeit bei AIDS-Patienten zeigten, die Ritonavir zusätzlich zur Standardtherapie mit Nukleosidanaloga erhielten. Vorläufige Daten haben gezeigt, dass Ritonavir als Initialtherapie gleichzeitig mit Norvir und Zalcitabin (ddC) oder Lamivudin angewendet werden kann. Mellors et al., Molla et al. zeigte eine hohe Wirksamkeit der kombinierten Anwendung von Ritonavir und Saquinavir, mit einer signifikanten Verringerung der Viruslast und einer Erhöhung der CD4-Zellzahl.

Ritonavir hemmt Cytochrom-P450-Enzyme und verändert die Plasmakonzentrationen vieler Arzneimittel. Daher müssen bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir einige Arzneimittel ausgeschlossen und die Dosierung anderer angepasst werden.

Die Verabreichung von Ritonavir kann mit Nebenwirkungen wie allergischen Reaktionen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Anorexie, Parästhesie, Asthenie, Veränderungen der Leberfunktionstests und Diabetes einhergehen, die bei allen zugelassenen Proteasehemmern auftreten.

Eine Resistenz gegen Ritonavir führt häufig zu einer Resistenz gegen Indinavir und seltener zu einer Resistenz gegen Nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (Crixivan; Merck) hat gegenüber Saquinavir und Iritonavir einen Vorteil: Aufgrund der geringen Proteinbindung erreicht es höhere Konzentrationen im Plasma und Gewebe und dringt in das zentrale Nervensystem ein. Die empfohlene Dosis beträgt 2400 mg/Tag (800 mg x 3-mal). Indinavir wird 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten auf nüchternen Magen eingenommen. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 65 %. Die Möglichkeit der Anwendung des Arzneimittels bei Kindern wird untersucht.

Indinavir reduziert die Viruslast signifikant und erhöht die CD4+-Zellzahl, wenn es allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga angewendet wird. Viele Studien bestätigen jedoch, dass Crixivan in der Kombinationstherapie die größte Wirkung erzielt.

Eine Resistenz gegen Indinavir entwickelt sich recht schnell, jedoch in geringerem Maße bei Patienten, die mit der Einnahme von Indinavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen begonnen haben und zuvor keine Anti-HIV-Therapie erhalten hatten. Indinavir-resistente HIV-1-Stämme können eine ausgeprägte Resistenz gegen andere Proteasehemmer – Ritonavir, Nelfinavir und in geringerem Maße auch gegen Saquinavir – aufweisen.

Indinavir hemmt Cytochrom P450, daher ist die kombinierte Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die das Cytochrom P450-System für den Stoffwechsel nutzen, zu vermeiden. Didanosin verringert die Resorption von Indinavir, daher wird empfohlen, beide Arzneimittel getrennt im Abstand von einer Stunde einzunehmen. Ketoconazol hemmt den Indinavir-Stoffwechsel, daher sollte die Indinavir-Dosis auf 600 mg dreimal täglich reduziert werden. Indinavir hemmt wiederum den Rifabutin-Stoffwechsel, was eine 50%ige Dosisreduktion erfordert.

Bei der Einnahme von Indinavir können unerwünschte Komplikationen wie Diabetes, hämolytische Anämie sowie Nephrolithiasis und Dysurie auftreten, die mit der Fähigkeit von Indinavir zur Bildung von Kristallen im Urin verbunden sind.

Neue potenzielle HIV-1- und HIV-2-Proteasehemmer

Amprenavir (141W94) – antiretrovirale Medikamente, die neuesten potenziellen Inhibitoren der HIV-1- und HIV-2-Protease, entwickelt von GlaxoSmithKline, zugelassen zur Verwendung bei RP. Es hat eine gute orale Bioverfügbarkeit (> 70 %), zeichnet sich durch eine lange Halbwertszeit (ca. 7 Stunden) aus und wird unabhängig von der Nahrungsaufnahme in einer Dosis von 1200 mg 2-mal täglich verschrieben. Es wird wie andere Proteaseinhibitoren durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert. Es hat eine gute therapeutische Wirkung in der Dreifachtherapie mit AZT und ZTS. Kombinationen mit anderen Proteaseinhibitoren (Fortovase, Indinavir, Nelfinavir) wurden untersucht – in allen Fällen wurde eine signifikante Abnahme der Viruslast festgestellt (AIDS Clinical Care). Amprenavir- und Ritonavir-Regime: Amprenavir 600 mg + Ritonavir 200 mg zweimal täglich für Patienten, bei denen die 3-Medikamenten-Kombination erfolglos war. Amprenavir und Ritonavir wurden zusammen mit zwei oder drei weiteren antiviralen Medikamenten verabreicht. Die Dosisreduktion von Amprenavir und Ritonavir aufgrund der Kombination verringerte die toxische Wirkung der einzelnen Medikamente und war laut klinischen und Labordaten wirksam (die Viruslast sank nach 2,5 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert um das Zweifache von 4,86 x 1010 log auf 2,95 x 1010 log, der CD4-Spiegel stieg von 187 auf 365 x 106 log/l). Zu den leichten Nebenwirkungen zählten Durchfall sowie erhöhte Cholesterin- und Triglyceridwerte.

Boehringer Ingelheim führt einen neuen Proteasehemmer ein: Tapranavir. Tipranavir befindet sich derzeit in der Phase II der Entwicklung. Es ist das erste antiretrovirale Medikament einer neuen Klasse nicht-peptidischer Proteasehemmer. Klinische Studien zeigen, dass die Hauptnebenwirkungen des Medikaments gastrointestinale Symptome, insbesondere Durchfall, sind, die in der Regel erfolgreich behandelt werden können.

Es wurden neue antiretrovirale Medikamente vorgeschlagen – Lopinavir, ein Proteasehemmer, der die Viruslast signifikant senkt. Lopinavir in Kombination mit einem anderen Proteasehemmer – Ritonavir – wird Kaletra genannt. Kaletra ist das erste Kombinationspräparat aus der Klasse der HIV-Proteasehemmer, hergestellt von Abbott Laboratories. Die Kombination von 133,3 mg Lopinavir und 33,3 mg Ritonavir in einer Kaletra-Kapsel (80 mg Lopinavir und 20 mg Ritonavir in 1 ml Lösung zum Einnehmen) ermöglicht hohe, lang anhaltende Lopinavir-Konzentrationen im Blutplasma, die bei einer Einnahme von 400/100 mg zweimal täglich eine starke antivirale Wirkung des Arzneimittels gewährleisten.

Bei der Gabe von Kaletra in Kombination mit zwei NRTIs (d4T und 3TC) an antiretroviral-naive Patienten wurde nach 144 Behandlungswochen bei 98 % der Patienten eine Senkung der HIV-RNA-Werte auf unter 400 Kopien pro ml Plasma beobachtet (RT-Analyse). Darüber hinaus war der Anstieg der CD4-Zellzahl bei Patienten mit anfänglich niedriger CD4-Lymphozytenzahl (weniger als 50 Zellen pro mm1) in der Kaletra-Gruppe signifikant – 265 Zellen (Nelfinavir-Gruppe – 198 Zellen).

Bei Patienten, die zuvor mit mindestens einem HIV-Proteasehemmer behandelt wurden (Studie 765), zeigten 86 % der Patienten nach 144-wöchiger Therapie mit Kaletra in Kombination mit Nevirapin und 1 NRTI in 73 % der Fälle eine Abnahme der HIV-RNA auf weniger als 400 bzw. 40 Kopien pro 1 ml Plasma (RT-Analyse).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:

• Eine Erhöhung der Kaletra-Dosis auf 533 mg/133 mg (4 Kapseln oder 6,5 ml) 2-mal täglich während der Mahlzeiten bei Einnahme mit Nevirapin oder Efavirenz wird bei Patienten durchgeführt, bei denen eine klinisch vorhersehbare Abnahme der Virusempfindlichkeit gegenüber Lopinavir vorliegt (basierend auf Behandlungsergebnissen oder Labordaten).
• Die Dosierung anderer PIs sollte bei gleichzeitiger Einnahme von Kaletra reduziert werden. Basierend auf einer begrenzten Anzahl von Beobachtungen beträgt die Dosierung von Amprenavir zweimal täglich 750 mg, Indinavir zweimal täglich 600 mg und Saquinavir zweimal täglich 800 mg bei gleichzeitiger Einnahme von Kaletra. Optimale Dosen anderer PIs in Kombination mit Kaletra wurden unter Berücksichtigung ihrer Sicherheit und Wirksamkeit nicht bestimmt.
• Es wird empfohlen, die tägliche Rifabutin-Dosis (300 mg pro Tag) auf 75 % zu reduzieren (Maximaldosis 150 mg jeden zweiten Tag oder 150 mg dreimal pro Woche). Bei der Verschreibung einer solchen Kombination ist eine sorgfältige Überwachung auf das Auftreten von Nebenwirkungen erforderlich. Eine weitere Reduzierung der Rifabutin-Dosis kann erforderlich sein.
• Bei gleichzeitiger Verabreichung von Kaletra und HMG-CoA-Reduktasehemmern ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich: Pravastatin, Fluvastatin oder minimale Dosen von Atorvastatin und Cerivastatin.

In Studie 863 kam es bei 9 % der mit Kaletra behandelten Patienten zu einem Anstieg der Cholesterinwerte (> 300 mg/dl) und Triglyceride (> 750 mg/dl).

Bei Patienten mit HIV-Infektion und Hepatitis B oder C sollte Kaletra mit Vorsicht verschrieben werden, da es Hinweise darauf gibt, dass nach 60-wöchiger Behandlung in 12 % der Fälle ein Anstieg der ALT-Spiegel (bei Patienten ohne Virushepatitis – in 3 % der Fälle) auftrat. Dies war völlig vergleichbar mit der Häufigkeit von ALT-Anstiegen bei Patienten mit HIV-Infektion und chronischer Hepatitis B und C, die Nelfinavir, das sicherste antiretrovirale Medikament aus der Klasse der HIV-Proteasehemmer, erhielten – 17 %.

Bei Patienten, die Kaletra einnehmen, wurde Pankreatitis beobachtet. In einigen Fällen kam es zu erhöhten Triglyceridwerten. Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Kaletra und Pankreatitis nicht nachgewiesen wurde, können erhöhte Triglyceridwerte im Blut auf ein erhöhtes Pankreatitisrisiko hinweisen. Wenn ein Patient über Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen klagt oder erhöhte Amylase- oder Lipasewerte im Serum festgestellt werden, sollte die Behandlung mit Kaletra und/oder anderen antiretroviralen Medikamenten abgebrochen werden. Bei Patienten, die mit PI behandelt wurden, wurden Hyperglykämie, Diabetes mellitus und vermehrte Blutungen (bei Patienten mit Hämophilie) berichtet.

Kaletra sollte bei Patienten mit Lebererkrankungen, einschließlich viraler Hepatitis B und C, und mit erhöhten Aminotransferasewerten mit Vorsicht angewendet werden.

Freigabeformulare:

• Weichgelatinekapseln: Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 3 Kapseln 2-mal täglich zu den Mahlzeiten. Jede Kaletra-Kapsel enthält 133,3 mg Lopinavir und 33,3 mg Ritopavir.
• Lösung zum Einnehmen: Die empfohlene Dosis der Kaletra-Lösung zum Einnehmen beträgt für erwachsene Patienten 2-mal täglich 5 ml während der Mahlzeiten. Die empfohlene Dosis für Kinder von 6 Monaten bis 12 Jahren richtet sich nach der Körperoberfläche des Kindes.
• Jede 5 ml-Flasche enthält 400 mg Lopinavir und 100 mg Ritonavir. Die Einnahme von Kaletra ist einfach: Es gibt keine diätetischen Einschränkungen und keine Anforderungen an die Flüssigkeitsmenge.

In der pädiatrischen Praxis wird empfohlen, Kindern Kaletra (Lopinavir und Ritonavir) gleichzeitig mit Nevirapin zu verschreiben.

Eine von Julio Montaner auf einer Konferenz in Glasgow vorgestellte Studie aktiviert ein Behandlungsschema, das zwei Proteasehemmer umfasst: Indinavir 1200 mg und Ritonavir 100 mg oder Indinavir 800 mg + Ritonavir 200 mg; oder Saquinavir 1600 mg, Ritonavir 100 mg + Efavirenz 600 mg einmal täglich oder Capetra.

Das pharmakokinetische Profil ermöglichte die Entwicklung des ersten IP für die einmal tägliche Verabreichung (2 Kapseln à 200 mg) von Atazanavir. Unter diesen Verabreichungsbedingungen bleibt die Konzentration von Atazanavir (Zrivada) über lange Zeiträume im Bereich über 1C90. Atazanavir hat ein günstiges Nebenwirkungsprofil, verursacht selten die Bildung von Resistenzen, ist über 48 Wochen sicher und wirksam und verursacht keinen Anstieg der Lipid- und Triglyceridwerte (M. Fleip, Siebtes Europäisches Symposium zur HIV-Behandlung „Für den Rest des Lebens“, Budapest, 1.–3. Februar 2002).

Daher gilt für Atazanavir:

• leistungsstark, sicher und gut verträglich,
• in Bezug auf die antivirale Aktivität ist es Nelfinavir ähnlich,
• kann mit allen grundlegenden NRTI-Regimen kombiniert werden,
• die geringste Anzahl eingenommener Tabletten im Vergleich zu anderen IPs,
• Im Gegensatz zu anderen IPs verursacht es keinen Anstieg der Lipidwerte,
• Resistenzprofil nicht identisch mit dem anderer IPs.

Zu den neuen Kandidaten, die Proteasehemmer ersetzen könnten, gehören ABT 378 und Tipranavir.

Tipranavir gehört zu einer neuen Klasse nicht-peptidischer HIV-1-Proteasehemmer. Diese Proteasehemmer haben eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegen eine Vielzahl von HIV-1-Laborstämmen und Patientenisolaten gezeigt, darunter auch solche, die gegen die HIV-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer Zidovudin und Delavirdin resistent sind. Frühere Experimente haben gezeigt, dass die Kombination von Tipranavir mit Ritonavir zusätzlich eine moderate synergistische antivirale Wirkung gegen Ritonavir-empfindliche HIV-Isolate und eine starke Synergie gegen Ritonavir-resistente Isolate aufweist.

Tipranavir zeigte eine gleichbleibende antivirale Aktivität gegen Proteaseinhibitor-resistente klinische HIV-Isolate und kann in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen bei Behandlungsschemata für Patienten nützlich sein, bei denen eine Proteaseinhibitor-haltige Therapie versagt hat.

Ein weiteres wirksames Nukleosid ist Adefovir, gegen das viele nukleosidresistente Stämme anfällig sind.

Die Rolle von Immunstimulanzien wie Interleukin 2 bei der Umgestaltung des Immunsystems muss weiter untersucht werden.

Die durchgeführten Studien haben die hohe Wirksamkeit des neuen nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmers (NNRTI) TMS 125 gezeigt. Diese antiretroviralen Medikamente sind Derivate von Diazylpyrimidin. Ihr großer Vorteil ist die Fähigkeit, HIV-Stämme mit Schlüsselmutationen des NNRTI – K103NL1001 – zu beeinflussen. TMS 125 hat eine ausgeprägte Hemmwirkung auf HIV und unterdrückt die Virusreplikation signifikant bei geringen Nebenwirkungen. Eine 7-tägige Monotherapie wurde bisher unbehandelten Patienten verabreicht. Nebenwirkungen von TMS 125:

• Dyspepsie - (8,3%)
• Kopfschmerzen - (8,3%)
• Hautausschlag - (8,3%)
• Erhöhte ALT (125-250 Einheiten) – (8,3 %)
• Bilirubinämie (22-31 µmol/l) – (8,3 %)

Fusionsinhibitoren sind potenziell wirksam. Das antiretrovirale Medikament T-20 (Enfuvirtid) befindet sich in der klinischen Erprobung. Mögliche Vorteile von Fusionsinhibitoren: Wirksamkeit, Sicherheit, fehlende Kreuzresistenz. Mögliche Nachteile: parenterale Verabreichung, Antikörperbildung, hohe Kosten. T-20 fusioniert mit gp 41 – einem Oberflächenmarker von HIV – und verhindert so die Bindung von HIV an Zellen mit dem CD4-Rezeptor. Wichtig ist, dass T-20 (Enfuvirtid) synergistisch mit nukleosidischen und nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren sowie mit Proteasen wirkt.