Behandlung von angeborenen Störungen der Nebennierenrinde

Die Behandlung des kongenitalen Adrenogenitalsyndroms besteht in der Beseitigung des Glukokortikoidmangels und der Überproduktion von Kortikosteroiden, die eine anabole und virilisierende Wirkung haben.

Die Glukokortikoidtherapie beim kongenitalen adrenogenitalen Syndrom ist eine Substitutionstherapie. Die Rückkopplung des Hypophysen-Nebennierenrinden-Systems wird wiederhergestellt und somit die erhöhte ACTH-Sekretion der Hypophyse gehemmt, was wiederum zur Unterdrückung der Androgensekretion durch die Nebennierenrinde führt. Infolgedessen nimmt die Bildung von Zwischenprodukten der Biosynthese – 17-Hydroxyprogesteron und Progesteron – ab und folglich sowohl die Biosynthese als auch die Sekretion von Androgenen. Bei längerer Anwendung von Glukokortikoiden (Prednisolon usw.) nimmt die Virilisierung des Körpers ab. Durch die Entfernung der „Androgenbremse“ von den „Zielorganen“ kommt es bei Mädchen und Frauen zur Feminisierung, die Brustdrüsen entwickeln sich unter dem Einfluss ihrer eigenen Eierstockhormone und der Menstruationszyklus wird wiederhergestellt. Eine zusätzliche Gabe von Sexualhormonen ist in der Regel nicht erforderlich. Bei Jungen kommt es zu einer echten sexuellen Entwicklung, es kommt zur Spermatogenese und manchmal verschwinden tumorartige Gebilde in den Hoden.

Um die adrenocorticotrope Aktivität und die androgene Überfunktion der Nebennierenrinde schnell zu unterdrücken, wird empfohlen, die Behandlung mit hohen Dosen Dexamethason zu beginnen, die zur Durchführung differenzialdiagnostischer Tests verwendet werden: 4 Tabletten (2 mg) Dexamethason werden 2 Tage lang alle 6 Stunden verabreicht, gefolgt von einer Verringerung auf 0,5-1 mg (1-2 Tabletten). Dann werden die Patienten üblicherweise auf Prednisolon umgestellt. Wenn die Diagnose eines angeborenen adrenogenitalen Syndroms nicht zweifelhaft ist, wird Prednisolon 7-10 Tage lang mit 10 mg / Tag verschrieben, wonach die Ausscheidung von 17-KS im Urin oder der Spiegel von 17-Hydroxyprogesteron im Blut erneut bestimmt wird. Abhängig von den erhaltenen Ergebnissen wird die Prednisolon-Dosis erhöht oder verringert. In einigen Fällen ist eine Kombination verschiedener Steroidmedikamente erforderlich. Wenn ein Patient beispielsweise Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz zeigt, ist die Gabe von Glukokortikoiden erforderlich, deren Wirkung dem natürlichen Hormon Cortisol ähnelt. Gleichzeitig wird Desoxycorticosteronacetat (DOXA) verabreicht und den Speisen nach Geschmack Speisesalz zugesetzt, üblicherweise 6–10 g pro Tag. Die gleiche Behandlung wird auch bei der salzverschwendenden Form der Erkrankung verordnet.

Die Tabelle zeigt die Halbwertszeit, d. h. die Halbwertszeit, einiger synthetischer Steroidanaloga im Verhältnis zu ihrer Glukokortikoid- und Mineralokortikoidaktivität. Die Daten zu dieser Aktivität werden in Bezug auf Corticosol angegeben, dessen Indikator als eins angesehen wird.

Aktivität verschiedener Glukokortikoid-Medikamente

Vorbereitung	Biologische Halbwertszeit, min	Proteinbindung, %	Aktivität
			Glukokortikoid	Mineralisches Kortikoid
Cortisol Cortison Prednisolon Prednison Dexamethason Aldosteron	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500-1000

Eine vergleichende Analyse verschiedener von uns zur Behandlung des kongenitalen adrenogenitalen Syndroms eingesetzter Medikamente ergab, dass Dexamethason und Prednisolon am besten geeignet sind. Darüber hinaus hat Prednisolon einige natriumretinierende Eigenschaften, was sich positiv auf die Behandlung von Patienten mit relativem Mineralokortikoidmangel auswirkt. In manchen Fällen ist eine Kombination von Medikamenten notwendig. Wenn also Prednisolon in einer Dosis von 15 mg die Ausscheidung von 17-KS nicht auf normale Werte senkt, sollte ein Medikament verschrieben werden, das die ACTH-Sekretion stärker unterdrückt, beispielsweise Dexamethason in einer Dosierung von 0,25–0,5–1 mg/Tag, häufiger in Kombination mit 5–10 mg Prednisolon. Die Dosierung des Medikaments richtet sich nach dem Zustand des Patienten, seinem Blutdruck, der Ausscheidung von 17-KS und 17-OCS im Urin und dem 17-Hydroxyprogesteronspiegel im Blut.

Angesichts der Schwierigkeiten bei der Auswahl der optimalen Dosis des Arzneimittels ist es ratsam, die Behandlung in einem Krankenhaus unter Kontrolle der 17-KS-Ausscheidung im Urin und des 17-Hydroxyprogesteronspiegels im Blut zu beginnen. Anschließend wird es ambulant unter ständiger Beobachtung der Apotheke fortgesetzt.

Die Behandlung von Patienten mit kongenitalem Adrenogenitalsyndrom sollte kontinuierlich und lebenslang erfolgen. Die durchschnittliche Prednisolondosis beträgt üblicherweise 5–15 mg/Tag. Wenn der Patient eine interkurrente Erkrankung entwickelt, wird die Dosis je nach Krankheitsverlauf üblicherweise um 5–10 mg erhöht. Nebenwirkungen von Glukokortikoiden sind äußerst selten, treten nur bei Überschreitung physiologischer Dosen des Arzneimittels auf und können sich als Symptomkomplex der Itsenko-Cushing-Krankheit manifestieren (Gewichtszunahme, Auftreten heller Dehnungsstreifen am Körper, Matronismus, Bluthochdruck). Übermäßige Glukokortikoiddosen führen manchmal zu Osteoporose, verminderter Immunität und der Bildung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren. Um diese Phänomene zu beseitigen, ist es notwendig, die Dosis unter Kontrolle der 17-KS-Ausscheidung im Urin oder des 17-Hydroxyprogesteronspiegels im Blut schrittweise zu reduzieren. Die Behandlung darf auf keinen Fall abgebrochen oder unterbrochen werden.

Manchmal werden Patienten mit kongenitalem Adrenogenitalsyndrom falsch behandelt, indem hohe Dosen Glukokortikoide verschrieben werden, eine intermittierende Behandlung angewendet wird und bei interkurrenten Erkrankungen die Glukokortikoide abgesetzt werden (anstatt die Dosis zu erhöhen). Die Verweigerung des Arzneimittels, selbst für kurze Zeit, führt zu einem Rückfall der Krankheit, der sich in einer erhöhten Ausscheidung von 17-KS im Urin äußert. Außerdem können sich bei einer langen Behandlungspause und bei unbehandelten Patienten Adenomatose oder Tumor der Nebennierenrinde, mikrozystische Degeneration der Eierstöcke bei Mädchen und Frauen sowie tumorähnliche Formationen der Hoden bei Männern entwickeln. In einigen Fällen kommt es ohne Behandlung bei den Patienten allmählich zu einer Erschöpfung der Nebennierenrinde mit der Manifestation einer chronischen Nebenniereninsuffizienz infolge einer anhaltenden Überstimulation von ACTH.

Bei der Behandlung der hypertensiven Form der Erkrankung werden neben Glukokortikoiden auch blutdrucksenkende Mittel eingesetzt. Die alleinige Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln ist wirkungslos. Bei dieser Form ist die intermittierende Behandlung mit Glukokortikoiden besonders gefährlich, da sie zu Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems und der Nieren beiträgt, die wiederum zu anhaltender Hypertonie führen.

Im Gegensatz zur virilen (unkomplizierten) Form der Erkrankung sollte man sich bei der Behandlung von Patienten mit kongenitalem Adrenogenitalsyndrom mit hypertensiver Form nicht nur auf die Daten zur 17-CS-Ausscheidung im Urin konzentrieren, die selbst bei hohem Bluthochdruck manchmal nicht sehr hoch sein können. Neben klinischen Daten wird die Richtigkeit einer adäquaten Therapie durch die Ergebnisse einer fraktionierten Studie zur 17-OCS-Ausscheidung im Urin, insbesondere Desoxycortisol, bestimmt. Im Gegensatz zu anderen Formen hängt das Behandlungsergebnis von Patienten mit der hypertensiven Form des kongenitalen Adrenogenitalsyndroms vom rechtzeitigen Therapiebeginn und der Schwere des Bluthochdrucks zu Beginn ab.

Patienten mit der salzverlustigen Form des kongenitalen adrenogenitalen Syndroms sterben ohne Behandlung im frühen Kindesalter. Die Dosierung von Glukokortikoiden erfolgt analog zur virilen (unkomplizierten) Form der Erkrankung. Die Behandlung sollte mit der parenteralen Gabe (aufgrund häufigen Erbrechens und Durchfalls) von Glukokortikoiden beginnen. Neben Glukokortikoiden werden Mineralokortikoide verschrieben: Speisesalz wird den Lebensmitteln zugesetzt (für Kinder 3–5 g, für Erwachsene 6–10 g pro Tag).

In den ersten Monaten der Behandlung wird empfohlen, je nach Zustand des Patienten 10–15 Tage lang täglich 1–2 ml einer 0,5%igen Öllösung von Desoxycorticosteronacetat (DOXA) intramuskulär zu verabreichen, wobei die Tagesdosis schrittweise verringert (jedoch nicht weniger als 1 ml) oder die Intervalle zwischen den Injektionen verlängert werden (alle 1–2 Tage 1 ml).

Derzeit wird anstelle der Öllösung von DOXA das Tablettenpräparat Cortinef (Florinef) verwendet, das eine überwiegend mineralokortikoide Wirkung hat. Eine Tablette enthält 0,0001 oder 0,001 g des Präparats. Die Behandlung sollte mit einer %-Tablette morgens begonnen werden, wobei die Dosis entsprechend den klinischen und biochemischen Befunden schrittweise erhöht werden sollte. Die ungefähre maximale Tagesdosis des Präparats beträgt 0,2 mg. Eine Nebenwirkung von Cortinef ist Flüssigkeitsretention (Ödem). Wenn der Tagesbedarf des Präparats mehr als 0,05 mg beträgt, muss die Dosis der Glukokortikoide (Prednisolon) reduziert werden, um eine Überdosierung zu vermeiden. Die Dosis wird für jeden Patienten individuell ausgewählt. Das Verschwinden dyspeptischer Symptome, Gewichtszunahme, Beseitigung der Dehydration und Normalisierung des Elektrolythaushalts sind Indikatoren für eine positive Wirkung der Präparate.

Die chirurgische Behandlung von Patienten mit kongenitalem Adrenogenitalsyndrom dient der Beseitigung einer ausgeprägten Virilisierung der äußeren Genitalien bei Personen mit genetischem und gonadalem weiblichen Geschlecht. Dies ist nicht nur aus kosmetischen Gründen erforderlich. Die heterosexuelle Struktur der äußeren Genitalien führt manchmal zu einer pathologischen Persönlichkeitsentwicklung und kann Selbstmord begünstigen. Darüber hinaus beeinträchtigt die abnorme Struktur der äußeren Genitalien das normale Sexualleben.

Die Behandlung mit Glukokortikoiden in der Zeit nach der Pubertät führt bei Patientinnen mit weiblichem genetischen und gonadalem Geschlecht zu einer schnellen Feminisierung des Körpers, zur Entwicklung der Brustdrüsen, der Gebärmutter und der Vagina sowie zum Einsetzen der Menstruation. Daher ist es wünschenswert, so bald wie möglich nach Behandlungsbeginn (frühestens nach einem Jahr) eine plastische Rekonstruktion der äußeren Geschlechtsorgane durchzuführen. Unter dem Einfluss der Glukokortikoidtherapie erweitert sich der Eingang zur Vagina deutlich, die Spannung der Klitoris nimmt ab, was die Operation technisch erleichtert. Bei der Durchführung von rekonstruktiven Operationen der äußeren Geschlechtsorgane bei Mädchen und Frauen mit kongenitalem Adrenogenitalsyndrom muss das Prinzip der maximalen Annäherung an die normale Konfiguration der weiblichen äußeren Geschlechtsorgane eingehalten werden, um den entsprechenden kosmetischen Effekt und die Möglichkeit sexueller Aktivität und anschließend der Ausübung der Fortpflanzungsfunktion sicherzustellen. Auch bei einer starken Virilisierung des äußeren Genitals (penisförmige Klitoris mit peniler Harnröhre) stellt sich unter kompensatorischer Therapie mit Glukokortikoiden nie die Frage nach der Bildung einer künstlichen Vagina; diese entwickelt sich im Laufe der Behandlung zu ihrer Normalgröße.

Behandlung von Patienten mit angeborenem Adrenogenitalsyndrom während der Schwangerschaft

Bei richtiger Behandlung sind auch im Erwachsenenalter eine normale sexuelle Entwicklung, Schwangerschaft und Geburt möglich. Während der Schwangerschaft ist zu berücksichtigen, dass es sich um Patientinnen mit Glukokortikoid-Insuffizienz der Nebennierenrinde handelt. Daher benötigen sie unter Stressbedingungen zusätzliche Glukokortikoide. Bei den meisten von ihnen führt eine längere Androgenexposition zu einer Unterentwicklung des Endometriums und Myometriums. Ein leichter Anstieg des Androgenspiegels bei unzureichender Prednisolon-Dosierung verhindert den normalen Schwangerschaftsverlauf und führt häufig zu einem spontanen Schwangerschaftsabbruch.

Einige Forscher haben festgestellt, dass Patientinnen mit kongenitalem Adrenogenitalsyndrom während der Schwangerschaft einen Estriolmangel aufweisen. Dies birgt auch das Risiko einer Fehlgeburt. Bei einem hohen Androgenspiegel im Körper einer Schwangeren aufgrund einer unzureichenden Prednisolondosis ist eine intrauterine Virilisierung der äußeren Genitalien beim weiblichen Fötus möglich. Aufgrund dieser Besonderheiten sollte die Behandlung von Patientinnen mit kongenitalem Adrenogenitalsyndrom während der Schwangerschaft unter strenger Kontrolle der 17-KS-Ausscheidung im Urin oder des 17-Hydroxyprogesteronspiegels im Blut erfolgen, der im Normbereich bleiben sollte. Im letzten Schwangerschaftsmonat oder bei drohender Fehlgeburt sollte die Patientin in eine Entbindungsklinik eingewiesen und gegebenenfalls die Prednisolondosis erhöht oder zusätzlich Östrogene und Gestagene verabreicht werden. Bei drohender Fehlgeburt aufgrund einer isthmisch-zervikalen Insuffizienz ist manchmal eine Zervixnaht erforderlich. Durch die frühe Verknöcherung des Skeletts kommt es zu einer Verengung des Beckens, die meist eine Entbindung per Kaiserschnitt erforderlich macht.

Geschlechtsselektion bei Patienten mit kongenitalem Adrenogenitalsyndrom

Manchmal wird einem Kind mit genetischem und gonadalem Geschlecht bei der Geburt aufgrund einer ausgeprägten Maskulinisierung der äußeren Genitalien fälschlicherweise das männliche Geschlecht zugewiesen. Bei ausgeprägter pubertärer Virilisierung wird Jugendlichen mit rein weiblichem Geschlecht eine Geschlechtsumwandlung zum männlichen Geschlecht angeboten. Die Behandlung mit Glukokortikoiden führt schnell zur Feminisierung, Entwicklung der Brustdrüsen, Einsetzen der Menstruation und schließlich zur Wiederherstellung der Fortpflanzungsfunktion. Bei einem angeborenen adrenogenitalen Syndrom bei Personen mit genetischem und gonadalem weiblichen Geschlecht ist die einzig geeignete Wahl das weibliche bürgerliche Geschlecht.

Die Änderung des Geschlechts im Falle einer fehlerhaften Bestimmung ist ein sehr komplexes Thema. Sie sollte so früh wie möglich nach einer umfassenden Untersuchung in einem spezialisierten Krankenhaus und der Konsultation eines Sexualwissenschaftlers, Psychiaters, Urologen und Gynäkologen erfolgen. Neben endokrin-somatischen Faktoren sollte der Arzt das Alter des Patienten, die Ausprägung seiner psychosozialen und psychosexuellen Einstellungen sowie die Art seines Nervensystems berücksichtigen. Eine konsequente und gezielte psychologische Vorbereitung ist bei einer Geschlechtsumwandlung notwendig. Die vorbereitende Vorbereitung und die anschließende Anpassung dauern manchmal 2-3 Jahre. Patienten, die das fälschlicherweise zugewiesene männliche Geschlecht beibehalten haben, sind aufgrund eines Entwicklungsdefekts des „Penis“ und der ständigen Einnahme von Androgenen vor dem Hintergrund einer Glukokortikoidtherapie zur Unfruchtbarkeit verurteilt, oft zur völligen Lebensunfähigkeit. In manchen Fällen ist die Entfernung innerer Geschlechtsorgane (Gebärmutter mit Anhängseln) notwendig, was oft zur Entwicklung eines schweren Postkastrationssyndroms führt. Die Erhaltung des männlichen Geschlechts bei Patienten mit genetischem und gonadalem weiblichen Geschlecht kann als medizinischer Fehler oder als Folge einer unzureichenden psychologischen Vorbereitung des Patienten angesehen werden.

Die Prognose für Leben und Arbeit ist bei rechtzeitiger Behandlung günstig. Bei unregelmäßiger Behandlung, insbesondere bei hypertensiven und salzverlustigen Formen des kongenitalen adrenogenitalen Syndroms, können Patienten Komplikationen (z. B. anhaltende Hypertonie) entwickeln, die zu einer Behinderung führen.

Klinische Untersuchung von Patienten mit angeborenem Adrenogenitalsyndrom

Um die therapeutische Wirkung bei allen Formen des kongenitalen adrenogenitalen Syndroms aufrechtzuerhalten, ist eine lebenslange Anwendung von Glukokortikoiden erforderlich, die eine ständige Überwachung der Patienten durch einen Endokrinologen erfordert. Mindestens zweimal im Jahr untersucht er sie und organisiert Untersuchungen durch einen Gynäkologen und Urologen. Mindestens zweimal im Jahr sollte auch eine Untersuchung der Ausscheidung von 17-KS mit Urin oder des 17-Hydroxyprogesteronspiegels im Blut durchgeführt werden.

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