Die Parkinson-Krankheit - Ursachen und Pathogenese

Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die hauptsächlich durch motorische Symptome wie Rigidität, Hypokinesie und Tremor gekennzeichnet ist.

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Ursachen der Parkinson-Krankheit

Die Entstehung der Parkinson-Krankheit ist multifaktoriell und kann mit der Wirkung bestimmter Giftstoffe wie Mangan, Kohlenmonoxid und MPTF in Verbindung gebracht werden.

Äußere Ursachen

Mangan. Parkinsonismus bei Versuchstieren und Bergarbeitern kann unter dem Einfluss hoher Mangankonzentrationen auftreten. Langfristige und chronische berufliche Exposition gegenüber Mn (> 1 mg/m3) ist ein Risikofaktor für die Parkinson-Krankheit. Die pathomorphologische Grundlage des Mangan-Parkinsonismus ist der Verlust von Neuronen im Globus pallidus und in der Substantia nigra, wahrscheinlich als Folge der direkten toxischen Wirkung des Metalls. [ 4 ]

Kohlenmonoxid (CO). Parkinsonismus kann durch die Einwirkung hoher Kohlenmonoxidkonzentrationen verursacht werden. In einer Studie mit 242 Patienten mit Kohlenmonoxidvergiftung (CO), die zwischen 1986 und 1996 untersucht wurden, wurde bei 23 (9,5 %) Parkinsonismus diagnostiziert. [ 5 ] Diese Variante des toxischen Parkinsonismus reagiert in der Regel nicht auf Levodopa-Medikamente, was zur Unterscheidung von der Parkinson-Krankheit beiträgt. Das Syndrom beruht auf dem Absterben von Neuronen im Striatum und Globus pallidus. [ 6 ]

MPTP (Neurotoxin 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin). Mehrere Drogenabhängige, die intravenös mit MPTP versetztes Meperidin spritzten, entwickelten ein akutes Parkinson-Syndrom. Dieses konnte anschließend bei Labortieren durch die Injektion von alleinigem MPTP reproduziert werden. Man geht davon aus, dass MPTP durch MAO Typ B in einen aktiven Metaboliten, MPP+, umgewandelt wird, der sich über das hochaffine Dopamin-Transportsystem in dopaminergen Nervenenden anreichert. In dopaminergen Neuronen wird MPP+ an Neuromelanin gebunden gespeichert. Durch langsame Freisetzung hemmt es den Komplex I der mitochondrialen Elektronentransportkette und fördert so die übermäßige Bildung neuronentoxischer freier Radikale. Obwohl MPP+ den Komplex I in anderen Zellen hemmen kann, setzen diese ihn schneller frei als dopaminerge Neuronen. [ 7 ]

PET-Scans mehrerer asymptomatischer Personen, denen MPTF verabreicht wurde, zeigten eine Verringerung der Anzahl dopaminerger Nervenenden. Einige dieser Personen entwickelten anschließend Parkinson-Symptome, was die Annahme stützt, dass altersbedingter Nervenzellverlust zur Erkrankung beitragen könnte.

Zahlreiche Studien haben den Kontakt mit Pestiziden mit einem erhöhten Risiko für die Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht. [ 8 ] Weitere mögliche Risiken sind das Leben in ländlichen Gebieten und bestimmte Berufe.

Rauchen, Koffein und die Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) scheinen das Risiko einer Parkinson-Krankheit zu verringern, während eine fettarme, milcharme Ernährung, eine hohe Kalorienaufnahme und Kopfverletzungen das Risiko erhöhen können.[ 9 ]

Das erhöhte Risiko für die Parkinson-Krankheit (PD) bei Männern im Vergleich zu Frauen ist bekannt; Männer erkranken etwa doppelt so häufig wie Frauen. Experimentelle Daten stützen eine mögliche neuroprotektive Rolle von Östrogenen. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Eine Analyse der Gesundheitsdaten von mehr als 62 Millionen Menschen in den USA hat einen Zusammenhang zwischen der Entfernung des Blinddarms und einem erhöhten Risiko für Parkinson festgestellt. Die Studie ergab, dass sich die Wahrscheinlichkeit, an Parkinson zu erkranken, nach einer Blinddarmoperation mehr als verdreifacht und unabhängig von Alter, Geschlecht oder Herkunft ist.

Genetische Ursachen

Es gibt verschiedene Formen der Parkinson-Krankheit, von denen einige (<5%) monogen sind, d. h. durch Mutationen in einzelnen Genen verursacht werden. Derzeit wurden sechs Gene für die klinisch klassische Form des Parkinsonismus identifiziert, darunter drei autosomal-dominante (SNCA, LRRK2, VPS35) und drei autosomal-rezessive (Parkin, PINK1, DJ-1). Darüber hinaus gibt es viele Gene, die atypische Formen des Parkinsonismus verursachen. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenese der Parkinson-Krankheit

Die pathomorphologische Grundlage der Parkinson-Krankheit ist eine Abnahme der Anzahl dopaminproduzierender Neuronen der Substantia nigra und in geringerem Maße des ventralen Tegmentums. Bevor diese Neuronen absterben, bilden sich in ihnen eosinophile zytoplasmatische Einschlüsse, sogenannte Lewy-Körper. Der Verlust von mehr als 80 % der pigmentierten dopaminergen Neuronen der Substantia nigra führt zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl präsynaptischer dopaminerger Endigungen und dementsprechend der Dopamin-Wiederaufnahmezonen sowie einer Abnahme der Aktivität der Tyrosinhydroxylase sowie einer Abnahme des Dopamingehalts im Putamen. In geringerem Maße sind der Nucleus caudatus, der Nucleus accumbens und der Frontalkortex, die hauptsächlich vom ventralen Tegmentum innerviert werden, der dopaminergen Innervation beraubt. Die Konzentrationen von Dopaminmetaboliten wie Homovanillinsäure oder Dihydroxyphenylacetat sinken weniger stark als die von Dopamin selbst, was auf einen erhöhten Dopaminumsatz und eine erhöhte Aktivität der verbleibenden dopaminergen Nervenenden hindeutet. Postmortem-Studien zeigten, dass die Anzahl der Dopamin-D1- und D2-Rezeptoren bei unbehandelten Parkinson-Patienten erhöht ist. Bei behandelten Patienten finden sich jedoch keine derartigen Veränderungen, entweder aufgrund einer längeren medikamentösen Stimulation dieser Rezeptoren oder aufgrund sekundärer Veränderungen in postsynaptischen Striatumneuronen. [ 16 ]

Aufgrund der verminderten Dopaminausschüttung wird die B2-vermittelte striatale Hemmung geschwächt, was zu einer Hyperaktivität des indirekten Signalwegs führt. Gleichzeitig wird die D1-vermittelte striatale Stimulation geschwächt, was zu einer verminderten Aktivität des direkten Signalwegs führt. Nach diesem Modell haben Parkinson-Patienten aufgrund der verminderten Funktion des direkten Signalwegs Schwierigkeiten bei der Ausführung von Aufgaben, die mit der Ausführung sequentieller Bewegungen verbunden sind. Gleichzeitig kommt es aufgrund der erhöhten Aktivität des indirekten Signalwegs zu einer übermäßigen Hemmung begleitender Bewegungen, was zu Oligokinese und Bradykinese führt.

Bei der Parkinson-Krankheit nimmt die Anzahl noradrenerger Neuronen im Locus coeruleus und anschließend die Anzahl noradrenerger Endungen in den vorderen Hirnregionen ab. Bei Tieren mit experimentellem Parkinsonismus wurde ein erhöhter Acetylcholinumsatz im Gehirn festgestellt, diese Veränderungen konnten jedoch in Studien an Patienten mit Parkinsonismus nicht bestätigt werden. Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit reduzieren muskarinische cholinerge Rezeptorantagonisten (Anticholinergika) die Schwere der Symptome, insbesondere des Tremors.

Bei unbehandelten Labortieren mit experimentellem Parkinsonismus wurde eine erhöhte Anzahl von GABA-Rezeptoren im äußeren Segment des Globus pallidus sowie eine erhöhte Anzahl im inneren Segment des Globus pallidus und der Substantia nigra festgestellt. Diese Daten decken sich mit den Annahmen einer Hyperaktivität des indirekten Signalwegs und einer Hypoaktivität des direkten Signalwegs bei Morbus Parkinson. GABA-Rezeptoragonisten könnten bei Morbus Parkinson eine positive Wirkung haben, indem sie die stressbedingte Symptomverschlechterung abschwächen. Untersuchungen am Gehirn von Patienten mit Morbus Parkinson zeigten zwar einen verringerten Serotoninspiegel, jedoch keine überzeugenden Hinweise auf eine Abnahme der Neuronenzahl in den Raphekernen. Bei Patienten mit Parkinson und Depression ist der Gehalt an serotonergen Markern im Liquor geringer als bei Patienten ohne Depression. Daher werden Antidepressiva, die auf das serotonerge System wirken, häufig zur Behandlung affektiver Störungen bei Morbus Parkinson eingesetzt. [ 17 ]

Im Striatum wurden hohe Konzentrationen von Enkephalin und Dynorphin gefunden. Ersteres konzentriert sich vorwiegend in GABAergen Projektionsneuronen des indirekten Pfades, letzteres in GABAergen Neuronen des direkten Pfades. Obwohl hohe Konzentrationen von Opioid- und Cannabinoidrezeptoren im Globus pallidus und in der Substantia nigra gefunden wurden, gibt es praktisch keine Studien zur Wirksamkeit von Opioiden und Cannabinoiden bei Parkinsonismus.

Obwohl Glutamat, Substanz P, Neurotensin, Somatostatin und Cholecystokinin ebenfalls an der Pathogenese der Parkinson-Krankheit beteiligt sein könnten, gibt es derzeit keine Wirkstoffe, die diese Systeme selektiv beeinflussen. [ 18 ] Theoretisch könnte die Hemmung der glutamatergen Transmission in den kortikostriatalen oder subthalamopallidalen Bahnen bei der Parkinson-Krankheit wirksam sein. Derzeit laufen jedoch klinische Studien, um diese Hypothese zu überprüfen. [ 19 ]

Selektive Suszeptibilität. Der Verlust dopaminerger Neuronen bei Parkinson kann mehrere Ursachen haben. Erstens ist da der altersbedingte Rückgang der Anzahl dopaminerger Zellen. Sowohl postmortale pathologische Untersuchungen als auch Daten der Positronen-Emissions-Tomographie zeigen, dass Menschen mit zunehmendem Alter einen natürlichen Verlust dopaminerger Neuronen und ihrer Endigungen erleiden. Dieses Phänomen, kombiniert mit genetischen und Umweltfaktoren, könnte die Zunahme der Parkinson-Erkrankungen mit zunehmendem Alter erklären. Es ist möglich, dass manche Menschen mit einer geringeren Anzahl dopaminerger Neuronen geboren werden. Dementsprechend ist anzunehmen, dass die Anzahl der Neuronen selbst im Zuge des normalen Alterns unter die Schwelle für die Entwicklung von Symptomen sinkt. Bei anderen wirken genetische Faktoren, die den altersbedingten Verlust von Neuronen beschleunigen. Es wurde festgestellt, dass sich bei Patienten, die in ihrer Jugend bestimmten Toxinen oder Infektionserregern ausgesetzt waren, die die Anzahl dopaminerger Neuronen reduzieren, die Symptome mit zunehmendem Alter verschlimmern können, wahrscheinlich als Folge der „Überlagerung“ des Prozesses des altersbedingten neuronalen Todes. [ 20 ]

Nur bei einem kleinen Teil der Parkinson-Patienten ist die Erkrankung familiär bedingt, und der genetische Defekt kann autosomal-dominant vererbt oder zusammen mit dem mitochondrialen Genom von der Mutter übertragen werden. In mehreren Familien mit autosomal-dominanter Vererbung der Parkinson-Krankheit wurde eine Mutation im Alpha-Synuclein-Gen festgestellt. Später stellte sich heraus, dass Alpha-Synuclein der Hauptbestandteil von Lewy-Körpern ist. In diesem Zusammenhang wird angenommen, dass die Ansammlung und pathologische Aggregation von Alpha-Synuclein ein Schlüsselfaktor sein könnte, der durch Stimulation der Mechanismen des programmierten Zellsuizids (Apoptose) zum Zelltod führt. In diesem Fall könnte die Ansammlung von Alpha-Synuclein mit genetisch bedingten Veränderungen seiner Struktur, posttranslationalen pathologischen Veränderungen seiner Konformation oder einer Funktionsstörung der Systeme verbunden sein, die die Ansammlung von Proteinen in der Zelle verhindern und ihren metabolischen Abbau sicherstellen. Ein erheblicher Anteil der Parkinson-Patienten leidet unter einer mitochondrialen Dysfunktion, die zu einer erhöhten Bildung freier Radikale, einem Nebenprodukt des ineffizienten Energiestoffwechsels, beitragen kann. Die Substantia nigra enthält normalerweise hohe Konzentrationen antioxidativer Substanzen (Radikalfänger) wie Glutathion und Katalase, deren Konzentrationen im Gehirn bei Parkinson jedoch deutlich reduziert sind. Möglicherweise spielt ein Ungleichgewicht bei der Bildung und Neutralisierung freier Radikale eine wichtige Rolle bei der Pathogenese dieser Erkrankung. [ 21 ]

Exogene Faktoren. Die Grippepandemie nach dem Ersten Weltkrieg ging mit seltenen Fällen einer Economo-Enzephalitis einher. Diese Patienten entwickelten ein akutes Parkinson-Syndrom, das oft mit zusätzlichen Manifestationen wie okulogyrischen Krisen einherging. Bei anderen Patienten entwickelten sich ähnliche Manifestationen Monate oder Jahre nach der akuten Phase der Erkrankung. Pathologische Untersuchungen des Gehirns von Patienten mit postenzephalitischem Parkinsonismus zeigten neurofibrilläre Bündel in der Substantia nigra anstelle der für die Parkinson-Krankheit charakteristischen Lewy-Körper. Es wird angenommen, dass der Erreger der Krankheit ein Virus war, das in die Neuronen der Substantia nigra eindringen und diese zerstören konnte, wodurch das Parkinson-Syndrom sofort oder verzögert ausgelöst wurde. Dieses Virus war ab den 1930er Jahren die Ursache einer signifikanten Anzahl von Parkinson-Fällen. In der Folge wurden Fälle von Parkinsonismus beschrieben, die durch Enzephalitis anderer Ätiologie verursacht wurden. [ 22 ]