Primäres Glukokortikoidrezeptor-Resistenzsyndrom

Das primäre Glukokortikoidrezeptor-Resistenzsyndrom ist eine Erkrankung, die durch Hypercortisolämie, einen normalen zirkadianen Rhythmus der Cortisolsekretion, erhöhte ACTH-Werte im Blut und eine erhöhte Ausscheidung von freiem Cortisol im Urin gekennzeichnet ist, ohne dass klinische Manifestationen des Cushing-Syndroms vorliegen.

Ursachen des primären Glukokortikoidrezeptor-Resistenzsyndroms

Dieses Syndrom mit der Bezeichnung „Spontaner Hypercortisolismus ohne Cushing-Syndrom“ wurde erstmals 1976 von Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH und Schwarz F. bei einem Vater und seinem Sohn beschrieben.

Bei einem 52-jährigen Patienten, der auf arterielle Hypertonie in Kombination mit einer hypokaliämischen Alkalose unbekannter Genese untersucht wurde, wurde ein Anstieg des Serumcortisolspiegels festgestellt. Neben einem Anstieg des Blutcortisolgehalts wurde eine erhöhte Ausscheidung von 17 KS im Urin festgestellt. Klinische Anzeichen des Cushing-Syndroms fehlten. Die Plasmareninaktivität war normal, und die Ausscheidung von Aldosteron im Urin war verringert. Bei einem 20-jährigen Sohn wurden ebenfalls ein Anstieg des Serumcortisols und eine erhöhte Sekretionsrate festgestellt. Die Ausscheidung von 17 KS im Urin war erhöht. Blutdruck und Elektrolyte lagen im Normbereich. Klinische Anzeichen des Cushing-Syndroms fehlten. Laut Ultraschalldaten wich die Größe der Nebennieren nicht von der Norm ab. Die Genese des Syndroms bei den untersuchten Patienten blieb unklar.

Im Jahr 1980 berichteten Kontula K. et al. bei der Untersuchung peripherer Rezeptoren bei Patienten mit Nebennierenerkrankungen über einen Patienten mit einem hohen Serumcortisolspiegel (ohne klinisches Cushing-Syndrom), bei dem die Anzahl der Glukokortikoidrezeptoren auf Lymphozyten mit ihrer normalen Affinität signifikant reduziert war.

1982–1983 veröffentlichten Chrousos et al. die Ergebnisse einer detaillierten Nachuntersuchung der beiden erstmals beschriebenen Patienten mit Hypercortisolismus. Sechs Jahre nach der Diagnose der Hypercortisolämie fehlten bei den Patienten klinische Anzeichen des Cushing-Syndroms. Serumcortisol-, Dehydroepiandrosteron- und Androstendionwerte sowie die tägliche Ausscheidung von freiem Cortisol waren bei beiden Patienten erhöht, beim Vater sogar noch deutlicher.

17-Hydroxyprogesteron und 11-Desoxycortisol waren nur beim Vater erhöht. Die ACTH-Werte waren bei beiden Patienten doppelt so hoch wie normal. Der Dexamethason-Suppressionstest war positiv (d. h. die basalen Cortisolwerte sanken auf den Normalwert) nach einer Einzeldosis von 3 mg beim Vater und 1,2 mg beim Sohn. Die Autoren vermuteten, dass der Grad der Hypophysenresistenz gegen Dexamethason mit der Schwere des Syndroms korrelierte. Glukokortikoidrezeptortests an mononukleären Leukozyten und Fibroblasten zeigten bei beiden Patienten normale Werte, jedoch eine verringerte Affinität zu Cortisol, was die Autoren dazu veranlasste, den Begriff „primäre Cortisolresistenz“ zur Charakterisierung dieses Syndroms zu verwenden.

In jüngster Zeit wird in der Literatur häufiger der Begriff „familiäre primäre Resistenz gegen Glukokortikoide“ verwendet, da im Rahmen der Forschung auch eine partielle Resistenz der Glukokortikoidrezeptoren (GR) gegen Dexamethason entdeckt wurde.

Das primäre Glukokortikoidrezeptor-Resistenzsyndrom ist eine seltene Erkrankung. Bis 1999 wurden in der Literatur etwa 50 Fälle veröffentlicht, darunter Patienten mit polymorphen klinischen Manifestationen und asymptomatischen Formen, die sich ausschließlich durch hormonelle Störungen manifestierten. Die meisten der veröffentlichten Fälle sind familiäre Formen der Erkrankung, die durch autosomal-dominanten Erbgang gekennzeichnet sind. Es wurden jedoch auch sporadische Fälle des Syndroms beschrieben. Eine Studie zu möglichen Ursachen der partiellen Resistenz von Glukokortikoidrezeptoren gegen Cortisol, die in allen veröffentlichten Fällen sowohl bei Probanden als auch bei Angehörigen durchgeführt wurde, führte zu mehrdeutigen Ergebnissen.

Es stellte sich heraus, dass das Syndrom der primären Glukokortikoidrezeptorresistenz durch quantitative und/oder qualitative Schäden an Glukokortikoidrezeptoren in Form einer Verringerung ihrer Anzahl, Affinität, Thermolabilität und/oder Störung der Interaktion von nuklearem GR mit DNA verursacht werden kann. Darüber hinaus können Mutationen im Gen der Glukokortikoidrezeptoren, die die Bindung von GR an DNA verringern, sowie Deletionen des Gens des Glukokortikoidrezeptors die Ursache sein. Punktmutationen und Mikrodeletion des Gens der Glukokortikoidrezeptoren, begleitet von einer Verringerung der Anzahl der Glukokortikoidrezeptoren und ihrer Affinität zu Dexamethason, waren die Ursache des Syndroms der primären Glukokortikoidresistenz. Bei Verwandten aus vier von fünf Familien mit Glukokortikoid-Resistenzsyndrom wurde eine Mutation im Glukokortikoid-Rezeptor-Gen festgestellt, außerdem eine verminderte Cortisol-Sensitivität der Hypophysen- und Hypothalamus-Rezeptoren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenese

Die Pathogenese der klinischen Manifestationen dieses Syndroms wird derzeit wie folgt dargestellt. Eine partielle Resistenz von Geweberezeptoren, einschließlich Hypophysenrezeptoren, gegen Cortisol führt zu einer Rückkopplungsstörung, wodurch die Cortisolsekretion kompensatorisch ansteigt, um die Resistenz zu überwinden. Eine erhöhte ACTH-Produktion stimuliert die Sekretion von Mineralocorticoiden und Androgenen, wodurch eine erhöhte Produktion von DOXA und Corticosteron arterielle Hypertonie mit oder ohne Alkalose verursacht. Es ist möglich, dass die erhöhte Produktion dieser Nebennierensteroide bis zum Anstieg des Plasmavolumens anhält, was in einigen Fällen zu einer Unterdrückung der Aldosteron- und Reninsekretion führt, ohne dass sich eine arterielle Hypertonie entwickelt.

Eine erhöhte Sekretion von 8-Androstendion, DHEA und DHEA-Sulfat führt zu Anzeichen eines Androgenüberschusses. Bei Frauen äußert sich dies in einem Symptomkomplex mit der Entwicklung von Akne, Hirsutismus, Haarausfall, Dys- und Opsomenorrhoe, Anovulation und Unfruchtbarkeit. Bei Männern können Spermatogenesestörungen und Unfruchtbarkeit aufgrund einer gestörten Rückkopplung zwischen Androgenen und FSH auftreten. Bei einem 6-jährigen Jungen wurde ein Syndrom der primären Cortisolresistenz beschrieben, das sich durch eine isosexuelle Pubertas praecox manifestierte.

Bei einer großen Zahl von Patienten treten lediglich hormonelle Manifestationen auf, ohne dass klinische Anzeichen eines primären Glukokortikoidrezeptor-Resistenzsyndroms vorliegen. Diese Patienten werden nur bei der Untersuchung von Angehörigen des Probanden entdeckt. So beschrieben M. Karl et al. eine 26-jährige Frau mit Hirsutismus, Alopezie und Dysmenorrhoe mit einem basalen Cortisolspiegel von 1110–1290 nmol/l ohne arterielle Hypertonie und Hypokaliämie. Es gab kein klinisches Bild eines Cushing-Syndroms. Der tägliche Cortisolrhythmus war normal und die Werte von ACTH, 8-Androstendion und Testosteron waren erhöht. Als Reaktion auf eine Insulinhypoglykämie wurde eine normale ACTH- und Cortisolreaktion erzielt. Die Hypercortisolämie wurde durch die Einnahme von 1 mg Dexamethason auf 580 nmol/l gesenkt. Beim Vater und den beiden Brüdern war die Hypercortisolämie das einzige Anzeichen eines primären Glukokortikoidrezeptor-Resistenzsyndroms.

Somit wird die Art der klinischen Manifestationen des primären Glukokortikoidrezeptor -Resistenzsyndroms weitgehend durch den Grad der Glukokortikoidrezeptor-Resistenz gegenüber Cortisol und die ACTH-Reaktion bestimmt, die in größerem oder geringerem Maße die Steroidogenese von Mineralokortikoiden und Androgenen stimuliert. Darüber hinaus spielt die individuelle Hormonempfindlichkeit eine Rolle, die erheblich variieren kann.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnose des primären Glukokortikoidrezeptor-Resistenzsyndroms

Die Diagnose des primären Glukokortikoidrezeptor-Resistenzsyndroms ist aufgrund des hohen Polymorphismus der klinischen Manifestationen und des Fehlens eines kardinalen klinischen Symptoms der Erkrankung recht schwierig. Daher war die Diagnose des Syndroms weitgehend zufällig, da die Art der Erkrankung die Beteiligung von Nebennierenhormonen an ihrer Entstehung implizierte. Am häufigsten kann ein primäres Glukokortikoidrezeptor-Resistenzsyndrom bei der Untersuchung von Patienten mit arterieller Hypertonie in Kombination mit Hypokaliämie sowie bei der Untersuchung von Patientinnen mit Anzeichen einer Androgenämie vermutet werden.

Die Diagnose wird durch einen Anstieg des Cortisol- und Mineralocorticoid-Metaboliten-Gehalts der Steroidogenese im Blut (mit normalem oder reduziertem Aldosteronspiegel) oder durch Nebennierenandrogene (Dehydroepiandrosteron oder dessen Sulfat, Androstendion in Kombination mit Testosteron) bestätigt. Das Hauptsymptom ist das Vorhandensein von Hypercortisolämie bei Verwandten des Probanden. Ein normaler zirkadianer Rhythmus und die unterdrückende Wirkung von Dexamethason auf den Serumcortisolspiegel sowie gegebenenfalls ein Insulintest, CT und MRT ermöglichen den Ausschluss anderer Krankheiten und Zustände, die nicht mit klinischen Manifestationen des Cushing-Syndroms einhergehen (ektopisches ACTH-Syndrom, das in 60 % der Fälle nicht mit einem klinischen Cushing-Syndrom einhergeht, Tumoren der Nebennierenrinde, Resistenz der Glukokortikoidrezeptoren gegen Cortisol aufgrund der therapeutischen Verwendung des Arzneimittels Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Behandlung des primären Glukokortikoidrezeptor-Resistenzsyndroms

Die Behandlung des primären Glukokortikoidrezeptor-Resistenzsyndroms umfasst die tägliche Verabreichung einer unterdrückenden Dosis Dexamethason, die je nach Schwere der Glukokortikoidresistenz zwischen 1 und 3 mg liegen kann.

Die Behandlung mit Dexamethason trägt zur Normalisierung von ACTH, Serum und täglich ausgeschiedenem freiem Cortisol bei und beugt so einer möglichen Hyperplasie der Nebennieren und der Hypophyse vor. Durch die Reduzierung der Cortisol- und ACTH-Sekretion auf den Normalwert wird die übermäßige Produktion von Mineralocorticoid-Metaboliten und Androgenen eliminiert, was sich in der Beseitigung der arteriellen Hypertonie und der klinischen Manifestationen von Hyperandrogenismus äußert.