Verwendung von Melatonin in der onkologischen Praxis

Melatonin, ein Hormon der Zirbeldrüse, hat starke antioxidative, immunmodulatorische und entgiftende Wirkungen. Forschungen der letzten Jahrzehnte haben gezeigt, dass Melatonin zahlreiche onkostatische Eigenschaften besitzt. Es ist an der Zellzyklusmodulation, der Apoptoseinduktion, der Stimulation der Zelldifferenzierung und der Metastasenhemmung beteiligt. Das Hormon hat nachweislich hemmende Wirkungen auf die Telomeraseaktivität, den Linolsäuretransport, einen Vorläufer des mitogenen Metaboliten 1,3-Hydroxyoctadecadiensäure, und die Produktion von Tumorwachstumsfaktoren. Die hemmende Wirkung von Melatonin auf die Tumorangiogenese beruht auf der Unterdrückung der Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, des aktivsten angiogenen Faktors. Die Unterdrückung der MLT-Initiation und des Wachstums hormonabhängiger Tumoren wird vermutlich durch eine verminderte Expression von Östrogenrezeptoren und Aromataseaktivität vermittelt. Eine erhöhte Aktivität natürlicher Killerzellen, die die immunologische Überwachung verbessert, und die Stimulation der Zytokinproduktion (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) sind offenbar ebenfalls an der onkostatischen Wirkung des Hormons beteiligt. Klinische Studien deuten auf eine Verringerung der Nebenwirkungen der Antitumorbehandlung und eine Verbesserung der Überlebenschancen bei der Anwendung von Melatonin bei Krebspatienten hin. Ziel dieser Übersichtsarbeit war es, die Erfahrungen mit der Anwendung von Melatonin bei Krebspatienten zu analysieren, die Strahlentherapie, Chemotherapie oder palliative und unterstützende Behandlung erhielten.

Melatonin und Strahlentherapie

Es ist bekannt, dass die meisten menschlichen Tumoren aufgrund von Einschränkungen der Durchblutung und Blutdiffusion in den Tumor, erheblichen strukturellen und funktionellen Anomalien der intratumoralen Mikrozirkulation und der Entwicklung von Anämie bei Krebspatienten schlecht mit Sauerstoff versorgt sind. Anämie kann als Folge des onkologischen Prozesses sowie unter dem Einfluss von Chemo- und Strahlentherapie entstehen. Es wird darauf hingewiesen, wie wichtig es ist, Anämie bei Krebspatienten während einer Strahlentherapie zu verhindern. Anämie, die mit Hypoxie einhergeht, führt zu einer Verringerung des Gesamt- und rezidivfreien Überlebens und einer Einschränkung der lokoregionären Kontrolle bei verschiedenen Tumoren, da sie zu einer Verringerung der Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber Strahlen- und Chemotherapie beitragen kann. Melatonin kann bei Patienten mit Anämie eine positive Wirkung haben. Die normalisierende Wirkung niedriger Melatonindosen auf den Erythrozytenspiegel wurde bei gesunden Personen festgestellt, wobei der stärkste Anstieg der Erythrozytenzahl bei denjenigen untersuchten Personen mit dem niedrigsten Ausgangsgehalt festgestellt wurde. Darüber hinaus weist Melatonin eine antiserotonerge Wirkung auf, die sich in der Begrenzung der durch Serotonin hervorgerufenen Blutflusshemmung äußert. Dies kann zu einer Steigerung des Blutflusses und zur Wiederherstellung der beeinträchtigten Mikrozirkulation im Tumormikromilieu führen. Eine verbesserte Durchblutung des Tumors durch Melatonin soll dazu beitragen, die Strahlenresistenz zu überwinden und den strahleninduzierten Tod von Tumorzellen zu fördern.

Die klinische Erfahrung mit Melatonin in der Strahlentherapie ist sehr begrenzt, und die erzielten Ergebnisse sind nicht eindeutig. In unserer Studie verhinderte Melatonin in einer Dosis von 9 mg täglich (3 mg um 14:00 Uhr und 6 mg 30 Minuten vor dem Schlafengehen) den strahlenbedingten Rückgang der Anzahl roter Blutkörperchen, den Abfall des Hämoglobinspiegels und die Abnahme der absoluten Anzahl von Lymphozyten bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Stadium II-III, die eine Standard-Strahlentherapie erhielten. Bei Patientinnen mit Rektumkarzinom und Gebärmutterhalskrebs, die einer Beckenbestrahlung mit einer Gesamtdosis von 50,4 Gy ausgesetzt waren, begrenzte die Anwendung von Melatonin allein oder in Kombination mit einem anderen Zirbeldrüsenhormon, 5-Methoxytryptamin, die Entwicklung einer Lymphopenie nicht signifikant.

Die Wirkung von Melatonin auf die Effektivität einer Strahlentherapie wurde ebenfalls untersucht. In einer Studie von P. Lissoni et al. mit 30 Patienten mit Glioblastoma multiforme wurden die besten Ergebnisse bei Patienten erzielt, die eine Strahlentherapie (60 Gy) in Kombination mit Melatonin (20 mg/Tag) erhielten, im Vergleich zu denen, die nur eine Strahlentherapie erhielten. Die Ein-Jahres-Überlebensrate bei Melatoningabe erreichte 6/14, während sie in der Kontrollgruppe 1/16 betrug (p < 0,05). Die Studien von P. Lissoni regten die Durchführung klinischer Studien der Phase II (RTOG) an, deren Zweck es war, die Ergebnisse einer totalen fraktionierten Hirnbestrahlung mit einer Gesamtdosis von 30 Gy (retrospektive Kontrolle) und einer Bestrahlung mit gleichzeitiger Melatoningabe bei Patienten mit soliden Tumoren, die ins Gehirn metastasieren, zu vergleichen. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten morgens oder abends Melatonin (20 mg/Tag). In keiner der Gruppen unterschieden sich die Überlebensraten signifikant von der retrospektiven Kontrolle. Die durchschnittliche Überlebenszeit in den Gruppen, die morgens und abends Melatonin erhielten, betrug 3,4 bzw. 2,8 Monate, während sie in der Kontrollgruppe 4,1 Monate betrug. Die Autoren vermuten, dass die Diskrepanz zwischen ihren Ergebnissen und den Daten von P. Lissoni auf Unterschiede in den biologischen Eigenschaften des verwendeten Melatonins, individuelle Unterschiede in der Absorption des Arzneimittels mit geringer Bioverfügbarkeit sowie die nicht optimale Natur der gewählten Dosis zurückzuführen sein könnte, was die Notwendigkeit rechtfertigt, die Dosis-Wirkungs-Beziehung bei oraler Verabreichung von Melatonin zu untersuchen.

Melatonin und Chemotherapie

Chemotherapie, die immunsuppressive und zytotoxische Wirkungen verursacht, wirkt sich negativ auf die physiologischen Antitumor-Abwehrmechanismen der Patienten aus, schädigt bestimmte gesunde Organe und Gewebe und verschlechtert die Lebensqualität der Patienten. Klinische Studien haben gezeigt, dass Melatonin die Entwicklung von Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie, Myelosuppression, Neuropathie, Kachexie, Kardiotoxizität, Stomatitis und Asthenie verhindert oder abschwächt.

Die Gabe von Melatonin verbessert zudem das Tumoransprechen und erhöht die Überlebenschancen von Patienten unter Chemotherapie. Ein positiver Effekt der gleichzeitigen Gabe von Melatonin (20 mg/Tag vor dem Schlafengehen) und dem Zytostatikum Irinotecan (CPT-11) wurde in einer Studie mit 30 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom und Krankheitsprogression nach Behandlung mit 5-Fluorouracil (5-FU) beobachtet. Kein Patient erreichte ein vollständiges Tumoransprechen, während teilweise Reaktionen bei 2/16 Patienten unter CPT-11 allein und bei 5/14 Patienten unter CPT-11 und Melatonin beobachtet wurden. Eine Stabilisierung des Krankheitszustands wurde bei 5/16 Patienten unter CPT-11 allein und bei 7/14 Patienten unter zusätzlicher Melatoningabe beobachtet. Somit war die Krankheitskontrolle bei Patienten, deren Therapie Melatonin enthielt, signifikant höher als bei der Behandlung mit CPT-11 allein (12/14 vs. 7/16, p < 0,05).

Eine frühe Studie von P. Lissoni stellte fest, dass bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die Melatonin (20 mg täglich abends), Cisplatin und Etoposid einnahmen, die Einjahresüberlebensrate im Vergleich zu diesem Indikator signifikant höher war bei Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten. Eine spätere Studie ergab, dass 6 % der Patienten mit dieser Krankheit, die eine ähnliche Behandlung erhielten, ein 5-Jahres-Überleben erreichten, während in der Gruppe der Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten, das Überleben 2 Jahre nicht überschritt.

Eine randomisierte Studie von P. Lissoni zeigte den positiven Effekt einer gleichzeitigen Gabe von Melatonin (20 mg täglich) auf die Wirksamkeit verschiedener Chemotherapie-Kombinationen bei 250 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren in schlechtem klinischen Zustand. Die Einjahresüberlebensrate und die objektive Tumorregression waren bei Patienten, die Chemotherapie und Melatonin erhielten, signifikant höher als bei Patienten, die nur Chemotherapie erhielten.

Eine aktuelle Studie mit 150 Patienten mit metastasiertem NSCLC zeigte, dass die Tumoransprechrate bei Patienten, die mit Cisplatin und Gemcitabin in Kombination mit Melatonin (20 mg/Tag abends) behandelt wurden, signifikant höher war als bei Patienten, die nur Chemotherapie erhielten (21/50 vs. 24/100, p < 0,001). Die Autoren stellten fest, dass Patienten mit spirituellem Glauben eine höhere objektive Tumorregressionsrate aufwiesen als andere Patienten, die Chemotherapie und gleichzeitig Melatonin erhielten (6/8 vs. 15/42, p < 0,01).

In einer randomisierten Studie mit 370 Patienten mit metastasiertem NSCLC und gastrointestinalen Tumoren wurde der Einfluss von Melatonin (20 mg/Tag oral abends) auf die Wirksamkeit und Toxizität verschiedener Chemotherapeutika-Kombinationen untersucht. NSCLC-Patienten erhielten Cisplatin und Etoposid oder Cisplatin und Gemcitabin. Patienten mit kolorektalem Karzinom erhielten Oxaliplatin und 5-FU, CPT-11 oder 5-FU und Folsäure (FA). Patienten mit Magenkrebs erhielten Cisplatin, Epirubicin, 5-FU und FA oder 5-FU und FA. Die Tumorregression und das 2-Jahres-Überleben waren bei Patienten, die gleichzeitig mit Melatonin behandelt wurden, signifikant höher als bei Patienten, die nur die Chemotherapeutika-Kombinationen erhielten.

Verbesserte Behandlungsergebnisse mit Melatonin wurden in einer Studie mit 100 Patienten mit nicht resektablem fortgeschrittenem primärem hepatozellulärem Karzinom beobachtet. Die Patienten unterzogen sich einer transkatheteralen arteriellen Chemoembolisation (TACE) allein oder in Kombination mit Melatonin. Die 0,5-, 1- und 2-Jahres-Überlebensraten in der TACE-Gruppe lagen bei 82, 54 bzw. 26 %, während sie in der TACE- und Melatonin-Gruppe auf 100, 68 bzw. 40 % anstiegen. Melatonin war mit einer verbesserten Tumorresektabilität verbunden. Eine zweistufige Resektion wurde bei 14 % (7/50) der Patienten nach TACE in Kombination mit Melatonin und nur bei 4 % (2/50) nach TACE durchgeführt. Bei Patienten, die mit TACE und Melatonin behandelt wurden, wurde ein Anstieg der IL-2-Spiegel beobachtet

Eine erhöhte Tumorreaktion wurde auch bei Patienten mit metastasiertem Melanom und Krankheitsprogression nach der Gabe von Dacarbazin und Interferon-a beobachtet. Melatonin wurde in Kombination mit niedrigen Dosen von IL-2 und Cisplatin eingesetzt. Eine objektive Tumorreaktion wurde bei 31 % (4/13) der Patienten beobachtet. Bei 5 Patienten wurde eine Stabilisierung der Krankheit festgestellt.

Somit trägt die Verwendung von Melatonin dazu bei, die Toxizität zu verringern und die Wirksamkeit von Chemotherapieschemata bei Patienten mit verschiedenen nosologischen Formen onkologischer Erkrankungen zu erhöhen.

Melatonin in der Palliativmedizin

Patienten mit fortgeschrittenem Krebs weisen vielfältige Symptome auf. Die häufigsten Symptome sind Schmerzen, Müdigkeit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit, Verstopfung und Gewichtsverlust von mehr als 10 %. Melatonin, das biologische Wirkungen wie antikachektische, antiasthenische und thrombopoietische Eigenschaften aufweist, kann in der palliativen Behandlung von Krebspatienten hilfreich sein.

Eine Studie mit 1.440 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zeigte, dass die Häufigkeit von Kachexie, Asthenie, Thrombozytopenie und Lymphozytopenie bei Patienten, die Melatonin (20 mg/Tag oral abends) und unterstützende Behandlung erhielten, signifikant niedriger war als bei Patienten, die nur unterstützende Behandlung erhielten.

Es wird angenommen, dass die positive Wirkung von Melatonin bei Kachexie auf seine Wirkung auf die Konzentration proinflammatorischer Zytokine zurückzuführen ist, die an der Entstehung von Kachexie beteiligt sind. Eine Studie mit 100 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zeigte, dass ein Gewichtsverlust von mehr als 10 % bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie in Kombination mit Melatonin erhielten, signifikant seltener auftrat als bei Patienten, die nur eine Erhaltungstherapie erhielten. Gleichzeitig war der Tumornekrosefaktor bei Patienten, die Melatonin erhielten, signifikant niedriger (p < 0,05).

Auch ohne antitumorale Wirkung soll Melatonin den Schlaf von Krebspatienten deutlich verbessern. Brustkrebspatientinnen, die nach Abschluss der Antitumorbehandlung vier Monate lang Melatonin erhielten, zeigten im Vergleich zu Placebo-Patienten eine Verbesserung der Schlafqualität und -dauer.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, bei denen eine vorherige Standard-Krebsbehandlung nicht angeschlagen hatte oder für die diese Behandlung kontraindiziert war, hatte die Melatonin-Behandlung ebenfalls eine positive Wirkung auf die Tumorreaktion und das Überleben, wie die Ergebnisse randomisierter, kontrollierter Studien zeigten.

In einer Studie mit 63 Patienten mit metastasiertem NSCLC, deren Krankheit unter Erstlinienchemotherapie (Cisplatin) fortgeschritten war, führte die Behandlung mit Melatonin (10 mg/Tag oral um 19:00 Uhr) zu einer Stabilisierung der Krankheit und einer erhöhten Einjahresüberlebensrate im Vergleich zur alleinigen Erhaltungstherapie. Auch eine Verbesserung des allgemeinen Gesundheitszustands wurde in der mit Melatonin behandelten Gruppe festgestellt.

Bei Patienten mit nicht resektablen Hirnmetastasen von soliden Tumoren erhöhte Melatonin (20 mg/Tag um 20:00 Uhr) das einjährige, rezidivfreie und Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit Steroiden und Antiepileptika erhielten.

Bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit Melatonin wurden positive Ergebnisse erzielt. In einer kleinen Studie mit 30 Melanompatienten, die sich einer Operation wegen Metastasen in regionalen Lymphknoten unterzogen hatten, führte die tägliche Gabe von Melatonin (20 mg/Tag oral abends) im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einem erhöhten rezidivfreien Überleben.

Bei Patienten mit refraktären metastasierten Tumoren, bei denen die Einnahme von Melatonin zur Krankheitskontrolle führte, kam es zu einer statistisch signifikanten Abnahme der Anzahl immunsuppressiver T-regulatorischer Zellen, einer Normalisierung des Cortisolrhythmus und einer Abnahme der Sekretion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs wurde durch die Kombination von Melatonin mit IL-2 eine Steigerung der Behandlungswirksamkeit beobachtet. Bei diesen Patienten verstärkte Melatonin die immunstimulierenden Eigenschaften von IL-2 und erhöhte die Anzahl von T-Lymphozyten, NK-Zellen, CD25+-Zellen und Eosinophilen. Bei Patienten mit metastasierten soliden Tumoren erhöhte Melatonin die IL-2-induzierte Lymphozytose signifikant. Es wird außerdem berichtet, dass Melatonin den negativen Effekt von Morphin auf die klinische Wirksamkeit von IL-2 ausgleichen kann. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die chronisch Morphin erhalten, erhöhte die Anwendung von Melatonin die Antitumorwirksamkeit der IL-2-Immuntherapie und verlängerte die 3-Jahres-Überlebensrate signifikant. Es werden auch Informationen zur Begrenzung der durch die Anwendung von IL-2 verursachten Melatonin-Nebenwirkungen bereitgestellt. Bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die 33 5-tägige IL-2-Behandlungen mit einer Dosis von 3 Millionen IE/m2 täglich und MLT (10 mg/Tag oral um 20:00 Uhr) erhielten, kam es im Vergleich zu Patienten, die nur IL-2 erhielten, zu einer Abnahme der Häufigkeit von Episoden schwerer Hypotonie und depressiver Symptome. Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und anhaltender Thrombozytopenie, die IL-2 zusammen mit Melatonin erhielten, wurde in 70 % der Fälle eine Normalisierung der Thrombozytenzahl beobachtet. Bei alleiniger IL-2-Behandlung wurde eine Abnahme der Thrombozytenzahl beobachtet, die mit der Zerstörung peripherer Thrombozyten aufgrund der Aktivierung des Makrophagensystems durch IL-2 einherging.

Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder ausgedehnten soliden Tumoren (ausgenommen Melanome und Nierenzellkarzinome) zeigte der Vergleich von IL-2 (3 Millionen IE/Tag um 20:00 Uhr, 6 Tage/Woche über 4 Wochen) mit IL-2 plus Melatonin (40 mg täglich um 20:00 Uhr, beginnend 7 Tage vor den IL-2-Injektionen) eine höhere objektive Tumorregression bei Patienten, die mit IL-2 und Melatonin behandelt wurden, als bei Patienten, die nur IL-2 erhielten (11/41 vs. 1/39, p < 0,001). Diese Patientengruppe hatte auch eine höhere Einjahresüberlebensrate (19/41 vs. 6/39, p < 0,05).

Bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, bei denen es nach der Behandlung mit 5-FU und FC zu einer Progression kam, konnte unter einer IL-2-Therapie (3 Millionen IE/Tag, 6 Tage/Woche über 4 Wochen) und Melatonin (40 mg/Tag) eine Verlängerung der einjährigen Überlebensrate im Vergleich zur Überlebensrate von Patienten, die nur eine Erhaltungstherapie erhielten, festgestellt werden (9/25 gegenüber 3/25, p < 0,05).

Ein Vergleich der Therapieergebnisse mit IL-2 (3 Millionen IE/Tag über 4 Wochen) und Melatonin (40 mg/Tag) und der Erhaltungstherapie wurde bei 100 Patienten mit soliden Tumoren durchgeführt, bei denen eine Standard-Antitumorbehandlung kontraindiziert war. Eine partielle Tumorregression wurde bei 9/52 (17 %) Patienten unter Immuntherapie und bei keinem Patienten unter Erhaltungstherapie beobachtet. Die mit IL-2 und Melatonin behandelten Patienten wiesen zudem eine höhere Einjahresüberlebensrate (21/52 vs. 5/48, p < 0,005) und einen verbesserten Gesamtzustand (22/52 vs. 8/48, p < 0,01) auf.

Eine verbesserte Tumorreaktion und eine erhöhte 3-Jahres-Überlebensrate wurden in einer groß angelegten Studie mit 846 Patienten mit metastasierten soliden Tumoren (NSCLC oder gastrointestinale Tumoren) nachgewiesen. Diese erhielten randomisiert entweder eine Erhaltungstherapie allein, eine Erhaltungstherapie und Melatonin (20 mg/Tag, oral abends) oder Melatonin und IL-2 (3 Millionen IE/Tag subkutan, 5 Tage/Woche über 4 Wochen). Die besten Ergebnisse wurden in der Gruppe erzielt, die Melatonin und IL-2 zusätzlich zur Erhaltungstherapie erhielt.

Ergebnisse aus kleinen nicht randomisierten Studien haben auch die Wirksamkeit von Melatonin in Kombination mit IL-2 bei Patienten mit soliden, hämatologischen und endokrinen Malignomen gezeigt.

Die positiven Auswirkungen von Melatonin bei Krebspatienten, die eine Chemo-, Strahlen-, unterstützende oder palliative Therapie erhalten haben, werden durch die Ergebnisse von Metaanalysen bestätigt.

So zeigte eine Metaanalyse von 21 klinischen Studien zur Wirksamkeit einer Melatoninbehandlung bei Patienten mit soliden Tumoren eine Verringerung des relativen Risikos (RR) der Einjahresmortalität um durchschnittlich 37 %. Eine Verbesserung der Wirkung wurde in Bezug auf vollständige und teilweise Tumorreaktionen sowie Krankheitsstabilisierung festgestellt. Die RRs betrugen 2,33 (95%-Konfidenzintervall (CI) = 1,29–4,20), 1,90 (1,43–2,51) bzw. 1,51 (1,08–2,12). Die Analyse der Behandlungsergebnisse, bei denen die Anwendung von Melatonin mit einer Chemotherapie kombiniert wurde, zeigte eine Verringerung der Einjahresmortalität (RR = 0,60; 95% CI = 0,54–0,67) und eine Zunahme der vollständigen und teilweisen Reaktionen sowie der Krankheitsstabilisierung. Die gepoolten ORs betrugen 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) bzw. 1,15 (1,00–1,33).

Fasst man die dargestellten positiven Ergebnisse der Verwendung von Melatonin allein und in Kombination mit IL-2 in der Praxis der Behandlung von Krebspatienten zusammen, muss man die Bedeutung weiterer Studien zu neuroendokrinen und Immunstörungen, die an der Kontrolle des neoplastischen Wachstums beteiligt sind, hervorheben. Dies gilt für die Entwicklung neuer Kombinationsstrategien unter Verwendung einer so polyfunktionalen Verbindung wie Melatonin sowie anderer Zirbeldrüsenhormone, deren biologische Aktivität viel weniger gut erforscht ist.

PhD in Medizin PP Sorochan, IS Gromakova, PhD in Medizin NE Prokhach, PhD in Biologie IA Gromakova, MO Ivanenko. Einsatz von Melatonin in der onkologischen Praxis // International Medical Journal - Nr. 3 - 2012