Verwendung von Omega-3-PUFAs bei Patienten mit arterieller Hypertonie in Verbindung mit dem metabolischen Syndrom und gleichzeitigem Typ-2-Diabetes mellitus

Seit den 1970er Jahren rücken mehrfach ungesättigte Omega-3-Fettsäuren (ω-3 PUFA) in den Fokus von Kardiologen. Ausschlaggebende epidemiologische Studien zeigten, dass Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) aufgrund von Arteriosklerose und Thrombose bei Menschen, die Meeresfrüchte essen (Grönland-Eskimos, Ureinwohner Tschukotkas), seltener auftreten. Die unphysiologische Ernährung des modernen Menschen beschleunigt die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit (KHK) und verstärkt so starke Risikofaktoren wie Hyperlipoproteinämie, arterielle Hypertonie (AH) und Übergewicht.

Zahlreiche klinische, experimentelle und epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Aufnahme mehrfach ungesättigter Omega-3-Fettsäuren den Verlauf von Arteriosklerose positiv beeinflusst und deren Fortschreiten verlangsamt. Die tägliche Einnahme von 1–2 g mehrfach ungesättigter Omega-3-Fettsäuren reduzierte das Risiko eines erneuten Herzinfarkts signifikant.

Mittlerweile liegen ausreichend Daten aus epidemiologischen und klinischen Studien zwischen und innerhalb der Population vor, die darauf hinweisen, dass die Aufnahme erhöhter Mengen mehrfach ungesättigter Omega-3-Fettsäuren mit einer Veränderung des Spektrums der Blutserumlipide einhergeht, vor allem mit einer Senkung der Triglycerid- (TG) und VLDL-Spiegel (Very Low Density Lipoproteins), sowie mit einer Verringerung der Thrombogenese durch die Unterdrückung der Thrombozytenaggregation aufgrund der Kongruenz mehrfach ungesättigter Omega-3-Fettsäuren mit Arachinsäure, was zu einer Verringerung der Mortalität durch durch Atherothrombose bedingte kardiovaskuläre Erkrankungen führt.

Trotz der positiven Veränderungen von Lipiden, Prostaglandin und anderen Gewebefaktoren gibt es jedoch Bedenken hinsichtlich der Anwendung von Omega-3-Fettsäuren bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz oder Typ-2-Diabetes mellitus (DM). Insbesondere wurde bei diesen Patienten ein signifikanter Anstieg des Plasmaglukosespiegels beobachtet, der eine erhöhte Insulin- oder orale Antidiabetika-Dosis erforderlich machte. Andere Studien deuten darauf hin, dass die Anreicherung von Zellmembranen mit Omega-3-Fettsäuren die Insulinwirkung auf periphere Gewebe verbessern kann.

Ziel dieser Studie war es, die Durchführbarkeit der Verwendung von mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren als Teil der Standardtherapie bei Patienten mit Hypertonie im Stadium II in Verbindung mit dem metabolischen Syndrom (MS) und gleichzeitigem Typ-2-Diabetes mellitus zu untersuchen.

Insgesamt wurden 42 Patienten mit arterieller Hypertonie im Stadium II, MS und gleichzeitigem Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 58,0 ± 1,3 Jahre, die Dauer der Hypertonie betrug 8–10 Jahre (9 ± 1,43) und die des Typ-2-Diabetes mellitus 7–12 Jahre (9 ± 3,8). Der Grad der Hypertonie wurde gemäß den Europäischen Leitlinien zur Behandlung von Hypertonie (2007) beurteilt. Die Diagnose von Typ-2-Diabetes mellitus basierte auf der Bestimmung des Nüchternblutzuckers und des Glykohämoglobins (HbAlc) im Blut. Die Diagnose von MS wurde gemäß den Kriterien des Expertenkomitees des US-amerikanischen National Educational Program (Adult Treatment Panel III – ATP III, 2001) gestellt.

Entsprechend dem Behandlungsschema wurden die Patienten in zwei Gruppen eingeteilt. Patienten der Gruppe 1 (n = 21) erhielten zusätzlich zur Standardtherapie ein Medikament mit mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren – Omacor in einer Dosis von 1 g/Tag. Patienten der Gruppe 2 (n = 21) erhielten die Standardtherapie gegen Bluthochdruck mit gleichzeitigem Diabetes mellitus. Während der Studie nahmen die Patienten Nebivalol (Nebilet), Fosinopril (Monopril), Amaryl M (Glimepirid und Metformin) ein. Die Behandlungsdauer betrug 4 Monate.

Ausschlusskriterien für die Studie waren ein Herzinfarkt in der Vorgeschichte, akute Herzinsuffizienz, akuter Schlaganfall in der Vorgeschichte, Nierenversagen sowie Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber Medikamenten.

Zur vergleichenden Beurteilung der klinischen Wirksamkeit der Medikamente wurden die Patienten vor der Behandlung und 4 Monate nach Beginn der Einnahme des Medikaments (nach Behandlungsende) untersucht.

Die Patienten wurden einem medizinischen Interview und einer körperlichen Untersuchung unterzogen. Folgende Parameter wurden berücksichtigt: Geburtsdatum (Alter), Geschlecht, Gewicht, Größe, berechneter Quetelet-Index – Body-Mass-Index (BMI), Vorhandensein von Risikofaktoren für die Entwicklung von CVD, Dauer der Grunderkrankung, Begleittherapie, systolischer und diastolischer Blutdruck (SBP und DBP), Variabilität von SBP und DBP (VarSBP und VarDBP), Herzfrequenz (HR) pro Minute.

Der Blutdruck wurde mit einem Quecksilber-Blutdruckmessgerät im Sitzen gemessen. Zusätzlich erfolgte eine tägliche Blutdrucküberwachung mit dem Gerät Cardiette bp one.

Bei allen Patienten wurde ein komplettes Blutbild und eine Urinanalyse durchgeführt, die Parameter des Blutfettspektrums wurden bestimmt: Gesamtcholesterin (TC, mg/dl), Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C, mg/dl), High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C, mg/dl), VLDL-C (VLDL-C, mg/dl) und TG, mg/dl, der atherogene Index (AI) wurde berechnet, der Nüchternblutzuckerspiegel (mg/dl) und HbAlc (%) wurden gemessen.

Die Untersuchung der funktionellen und strukturellen Parameter des Herzens erfolgte mittels Echokardiographie.

Zur Datenanalyse wurden deskriptive statistische Methoden verwendet – Mittelwert (M) und Standardabweichung. Zum Vergleich quantitativer Variablen wurden der Student-t-Test für unabhängige Stichproben und der Fisher-Test für die tägliche Überwachung verwendet. Der Wert p < 0,05 wurde als Indikator für die Zuverlässigkeit der Unterschiede akzeptiert.

Die Dynamik der Veränderung des täglichen Blutdruckprofils wurde verfolgt. Der tägliche Blutdruckrhythmus sank in Gruppe I stärker ab. Labilität und Resistenz – die Stabilisierung des Blutdrucks werden bekanntlich durch die Bestimmung des Zeitindex (TI) festgestellt, der laut verschiedenen Daten bei Gesunden 10–25 % nicht überschreitet. Eine stabile arterielle Hypertonie wird bei einem TI von mindestens 50 % tagsüber und nachts diagnostiziert.

Die Datenanalyse zeigt, dass die Indizes IVSBP, IVDBP (Tag und Nacht) bei Patienten der Gruppe I (mit Omacor zusätzlich zur Standardtherapie) und IVDADDN, IVDADN, IVSADN bei Patienten der Gruppe II statistisch signifikant sinken (p < 0,001). Gleichzeitig besteht eine Tendenz zur Stabilisierung des normalen Blutdrucks bei Patienten der Gruppe I und eine signifikante Abnahme des IVDADDN in beiden Gruppen.

Ein nächtlicher Blutdruckabfall um 13 % („Dipper“) wurde bei 8 (38,95 %) Patienten der Gruppe I und bei 3 (14,3 %) Patienten der Gruppe II beobachtet. In Gruppe I sank der Blutdruck bei einem Patienten (4,8 %) leicht („Pop Dipper“) und in Gruppe II bei 2 (9,6 %), ein übermäßiger Abfall („Over Dipper“) wurde bei 4 (19,2 %) Patienten festgestellt und ein Überschuss des systolischen Blutdrucks in der Nacht gegenüber dem Tagesniveau („Night Peaker“) wurde bei 9 (42,9 %) Patienten beobachtet.

Bei Patienten der Gruppe I nahm die Variabilität des Blutdrucks tagsüber signifikant ab (p < 0,01), während die Abnahme nachts unbedeutend war (p > 0,05).

In der Gruppe II der mit komplexen Standardmedikamenten behandelten Patienten waren die erhaltenen Daten trotz Verbesserungen der Blutdruckvariabilität statistisch nicht signifikant.

Beim Vergleich der täglichen Blutdruckrhythmusindikatoren vor und nach der Behandlung wurde in Gruppe I eine signifikante (p < 0,001) Abnahme von SBPcp, DBPcp (Tag und Nacht), VarSBPdn und VarDABPdn festgestellt, während zwischen den Daten der Gruppen I und II ein signifikanter Unterschied bestand. Die beobachtete Abnahme von VarSBPn und VarDABPn bei Patienten der Gruppen I und II war unbedeutend (p > 0,05).

Zu Beginn der Behandlung wurden in beiden Gruppen neben einem erhöhten täglichen Blutdruckprofil auch Hypertriglyceridämie, ein Anstieg von TC, LDL, VLDL, Nüchternglukose und HbAlc im Blut festgestellt.

Während der Therapie wurde bei allen untersuchten Patienten ein Abfall des TC-Spiegels festgestellt. Die TC-Werte in den Gruppen I und II sanken von 230,1±6,2 auf 202,4±6,5 (p < 0,01) bzw. von 230,0±6,2 auf 222,1±5,9 (p > 0,05).

Hypertriglyceridämie ist eine der charakteristischsten quantitativen Veränderungen der Lipoproteine. Einige Autoren gehen davon aus, dass eine direkte Korrelation zwischen TG und VLDL besteht, was auch wir festgestellt haben.

Während der Studie wurden in beiden Gruppen Anomalien im Blutfettprofil in Form qualitativer und quantitativer Veränderungen der Lipoproteine festgestellt. Die Therapie senkte in beiden Gruppen die Werte von TC, LDL, VLDL und TG und erhöhte den HDL-Spiegel. Bei Patienten, die Omacor zusätzlich zur Standardtherapie einnahmen, waren die erhaltenen Daten zuverlässig.

Während des Beobachtungszeitraums entwickelte ein Patient der Gruppe II einen Herzinfarkt, die Angina-pectoris-Schmerzen verstärkten sich, und der Blutdruck reagierte nicht auf die Therapie. In keiner der Gruppen wurde während des Beobachtungszeitraums eine Mortalität beobachtet.

Die erhaltenen Ergebnisse deuten auf einen positiven Effekt der Therapie auf den Blutdruck in beiden Gruppen hin. Bei Patienten, die Omacor zusätzlich zur Standardtherapie erhielten, sank der Blutdruck jedoch auf das Zielniveau.

Es ist bekannt, dass bei Personen mit Risikofaktoren für arteriosklerosebedingte Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine beeinträchtigte vaskuläre Endothelfunktion vorliegt. Mehrfach ungesättigte Omega-3-Fettsäuren wirken sich direkt auf die vasomotorische Funktion des Endothels aus und können einen moderaten Blutdruckabfall verursachen. Üblicherweise wird ein Blutdruckabfall von 2–5 mmHg beobachtet; der Effekt kann bei höheren Ausgangsblutdrücken stärker ausfallen und dosisabhängig sein. Die Einnahme mehrfach ungesättigter Omega-3-Fettsäuren reduziert die vasospastische Reaktion auf die Wirkung von Katecholaminen und möglicherweise Angiotensin. Diese Effekte ergänzen den blutdrucksenkenden Effekt einer medikamentösen Therapie mit Antihypertensiva.

In unserer Studie wurde bei der Verwendung von Omega-3-Fettsäuren (Omacor) eine zuverlässige Senkung des Lipidprofils und des Kohlenhydratstoffwechsels (Glukosespiegel und HbAlc) beobachtet. Die Standardtherapie in Gruppe II hatte keinen zuverlässigen Einfluss auf die Serumkonzentration von TC.

Omega-3-Fettsäuren fördern die funktionelle Aktivität von HDL beim Rücktransport von Cholesterin aus Geweben, einschließlich der Arterienwand, zur Leber, wo Cholesterin zu Gallensäuren (BA) abgebaut wird. In VLDL reichern Omega-3-PUFAs TG an, Lipoproteine mit dem besten Substrat für das Enzym Lipoproteinlipase, was den niedrigen TG-Spiegel bei Menschen erklärt, die Omega-3-Fettsäuren zu sich nehmen. Somit entwickeln Personen aus einer Bevölkerung, die mehr Meeresfrüchte verzehrt, offenbar antiatherogene Eigenschaften im Lipidtransportsystem. Außerdem erhöht das Vorhandensein von Omega-3-Fettsäuren in Lipoproteinpartikeln die Rezeptorentfernung von VLDL aus dem Blutkreislauf sowohl durch die Leber als auch durch periphere Gewebe und erhöht schließlich die Ausscheidung von BA-Produkten des Cholesterinabbaus mit dem Darminhalt. Einer der Mechanismen von Omega-3-PUFA ist die Wirkung auf die Synthese von TG und damit angereichertem VLDL in der Leber, wodurch der Gehalt dieser potenziell atherogenen Lipidverbindungen im Blutplasma sinkt, wenn Omega-3-PUFA, die hauptsächlich mit der Nahrung aufgenommen werden, in dieses eingebaut werden. Höhere Dosen haben eine stärkere Wirkung, beispielsweise senken 4 g/Tag den TG-Spiegel um 25–40 %. Die American Heart Association gibt in ihren Empfehlungen aus dem Jahr 2003 an, dass eine tägliche Ergänzung von 2–4 g Eicosapentaensäure und Docosalexinsäure den TG-Spiegel um 10–40 % senken kann. In der Arbeit wurde festgestellt, dass bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 der TG-Spiegel während der Behandlung mit mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren sinkt. Zusammen mit einer Senkung des TG-Spiegels bewirken Omega-3-PUFAs einen Anstieg des antiatherogenen HDL-C um 1–3 %.

Den am Ende unserer Studie erhobenen Labordaten zufolge waren die Veränderungen der glykämischen Kontrollparameter in beiden Gruppen gleich. Es stellte sich heraus, dass das Medikament Omacor bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und gleichzeitiger MS keinen Anstieg des Blutzuckerspiegels verursacht.

Der Bericht der Task Force der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zum Thema „Sudden Death“ listet Medikamente auf, die eine direkte elektrophysiologische Wirkung auf das Herz haben. Von diesen reduzieren lediglich Betablocker die Häufigkeit des plötzlichen Herztodes nach Herzinfarkt mit hochgereinigten ω-3-PUFAs. Die hochsignifikanten Ergebnisse der Lyon Heart Diet Study und der Indian Study haben die präventive Wirkung von mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren überzeugend bestätigt, und ihre kardioprotektiven Eigenschaften sind ebenfalls bekannt.

Unsere Studie zeigt somit, dass das Medikament Omacor zur Behandlung von MS eingesetzt werden kann, einer Kombination von Faktoren, die zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen und plötzlichem Herztod führen und durch das gleichzeitige Vorliegen einer kombinierten Hyperlipidämie, arterieller Hypertonie und eines Typ-2-Diabetes mellitus verschlimmert werden. Ein solches Behandlungsschema kann auch die Entwicklung verschiedener Komplikationen der arteriellen Hypertonie (Myokardinfarkt, hypertonische Krise, ischämischer Schlaganfall, diabetisches Koma usw.) reduzieren. Gleichzeitig bestimmen die einfache Behandlung (1 Kapsel pro Tag), die geringe Häufigkeit und das Risiko von Nebenwirkungen das niedrige Nutzen-Risiko-Verhältnis und lassen uns davon ausgehen, dass die Behandlung mit mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren eine breite Anwendung in der kardiologischen Praxis verdient.

Sh. R. Guseynova. Verwendung von mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren bei Patienten mit arterieller Hypertonie in Verbindung mit metabolischem Syndrom und gleichzeitigem Typ-2-Diabetes mellitus // International Medical Journal Nr. 4 2012