Divare

Diware ist ein Medikament, das bei Demenz eingesetzt wird; es hemmt die Cholinesteraseaktivität.

Hinweise Divare

Es wird zur Beseitigung der Symptome der Alzheimer-Krankheit angewendet, die in einer mittelschweren oder leichten Form auftritt.

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Freigabe Formular

Das Medikament wird in Tablettenform in einer Menge von 14 Stück pro Zellplatte freigesetzt. In einer Packung - 1 oder 2 solcher Platten.

Pharmakodynamik

Die Substanz ist ein Inhibitor mit reversiblen selektiven Eigenschaften in Bezug auf die Aktivität der Acetylcholinesterase (der wichtigsten Cholinesterase im Gehirn). Durch die Verlangsamung der Cholinesterasewirkung im Gehirn verhindert der Wirkstoff Donepezil den Abbau des Elements Acetylcholin, das Nervenimpulse an das ZNS überträgt. Donepezil verlangsamt die Acetylcholinesterase deutlich stärker (mehr als 1000-mal) als Pseudocholinesterasen, die sich in Strukturen außerhalb des ZNS befinden.

Bei einmaliger Anwendung von Donepezil in Dosen von 5 oder 10 mg spiegelt sich der Schweregrad der Unterdrückung der Wirkung von Acetylcholinesterase in den Erythrozytenwänden wider und beträgt 63,6 % bzw. 77,3 %.

Die Verlangsamung der Acetylcholinesterase in Erythrozyten unter dem Einfluss von Medikamenten korreliert mit Veränderungen der Indikatoren der ADAS-Cog-Skala.

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Pharmakokinetik

Die Plasma-Cmax-Werte werden 3–4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels aufgezeichnet. Plasmawerte und AUC-Werte steigen proportional zur Dosiserhöhung an. Die Halbwertszeit beträgt etwa 70 Stunden, wodurch sich bei wiederholter täglicher Verabreichung des Arzneimittels die Gleichgewichtswerte allmählich einstellen (dies geschieht innerhalb von 3 Wochen ab Behandlungsbeginn). Die Gleichgewichtswerte von Donepezil im Blutplasma sowie seine Pharmakodynamik ändern sich im Tagesverlauf nur geringfügig. Nahrung beeinflusst die Resorption des Arzneimittels nicht.

Die intraplasmatische Synthese von Donepezil mit Protein beträgt 95 %. Die Aktivität der Komponentenverteilung in verschiedenen Geweben ist unzureichend untersucht. Theoretisch kann die Substanz mit ihren Stoffwechselprodukten bis zu 10 Tage im Körper verbleiben.

Das Arzneimittel wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden; unter dem Einfluss des Hämoprotein-P450-Systems wird die Substanz umgewandelt, wobei zahlreiche Stoffwechselprodukte entstehen, von denen einige nicht identifiziert werden konnten.

Eine Einzeldosis von 5 mg des mit 14C markierten Arzneimittels führt zu folgenden Ergebnissen:

• unveränderter Wirkstoff im Blutplasma – 30 % der Portion;
• 11 % entfallen auf 6-O-Desmethyldonepezil (dies ist das einzige Stoffwechselprodukt mit ähnlicher Aktivität wie Donepezil);
• Donepezil-cis-N-oxid – entspricht 9 %;
• 5-O-Desmethyldonepezil – entspricht 7 %;
• Glucuronsäurekonjugat der Komponente 5-O-Desmethyldonepezil – macht 3 % aus.

Etwa 57 % der verabreichten Dosis werden im Urin (17 % unverändert) und weitere 14,5 % im Stuhl ausgeschieden. Dies zeigt, dass die anfängliche Ausscheidung des Arzneimittels über den Urin erfolgt. Informationen zur enterorenalen Rezirkulation des Wirkstoffs oder seiner Stoffwechselprodukte fehlen. Die Reduktion der Plasmaparameter von Donepezil erfolgt mit einer Halbwertszeit von etwa 70 Stunden.

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Dosierung und Verabreichung

Die Therapie beginnt mit einer Dosis von 5 mg pro Tag (Einzelgabe). Diese Dosierung sollte mindestens einen Monat lang angewendet werden, um eine möglichst frühe klinische Reaktion auf die Behandlung zu gewährleisten und den Gleichgewichtszustand von Donepezil zu ermitteln. Nach der klinischen Bewertung der Therapie mit einer Dosierung von 5 mg pro Tag kann die Dosis des Arzneimittels im ersten Monat auf 10 mg pro Tag (Einzelgabe) erhöht werden.

Pro Tag sollten nicht mehr als 10 mg der Substanz eingenommen werden. Dosierungen über 10 mg pro Tag wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Das Medikament wird abends vor dem Schlafengehen eingenommen.

Erhaltungstherapien werden so lange fortgesetzt, wie das Medikament wirksam ist. Daher muss der klinische Einfluss von Divare regelmäßig überprüft werden. Sollten keine Hinweise auf eine Wirkung des Medikaments vorliegen, sollte ein Absetzen des Medikaments in Erwägung gezogen werden. Eine individuelle Reaktion auf Donepezil lässt sich nicht vorhersagen.

Nach Absetzen des Arzneimittels ist eine allmähliche Abnahme der positiven Wirkung von Donepezil zu beobachten.

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Verwenden Divare Sie während der Schwangerschaft

Divaré sollte schwangeren Frauen nicht verschrieben werden.

Es liegen keine Informationen darüber vor, ob Donepezilhydrochlorid in die Muttermilch übergeht; Tests an stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Daher sollte das Stillen während der Einnahme des Medikaments unterbrochen werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung des Medikaments ist bei Unverträglichkeit gegenüber Donepezil, Piperidinderivaten oder anderen Hilfskomponenten des Medikaments kontraindiziert.

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Nebenwirkungen Divare

Die Anwendung des Arzneimittels kann zum Auftreten einiger Nebenwirkungen führen:

• parasitäre oder infektiöse Läsionen: Häufig treten Rhinitis oder eine Erkältung auf;
• Stoffwechsel- oder Ernährungsstörungen: Häufig tritt Anorexie auf;
• psychische Störungen: häufiges Auftreten von Unruhegefühlen** oder Angstzuständen, aggressivem Verhalten** oder Halluzinationen;
• Probleme mit der Funktion des Nervensystems: Schwindel, Synkopen* oder Schlaflosigkeit treten häufig auf. Manchmal treten Krämpfe* oder epileptische Anfälle auf. Gelegentlich treten extrapyramidale Symptome auf. NMS tritt sporadisch auf;
• Herzfunktionsstörungen: Manchmal tritt Bradykardie auf. Gelegentlich wird ein Sinus- oder AV-Block beobachtet.
• Magen-Darm-Erkrankungen: hauptsächlich Durchfall oder Übelkeit. Häufig treten auch Bauchbeschwerden, Erbrechen oder Dyspepsie auf. Manchmal werden Geschwüre oder Blutungen im Magen-Darm-Trakt beobachtet;
• Erkrankungen der Gallenwege und der Leber: gelegentlich treten Leberfunktionsstörungen auf (dazu gehört auch Hepatitis***);
• Läsionen der Unterhaut und der Epidermis: Juckreiz oder Hautausschlag treten häufig auf;
• Probleme mit der Funktion des Bindegewebes und des Bewegungsapparates: Muskelkrämpfe werden häufig beobachtet;
• Funktionsstörungen der Harnwege und Nieren: Häufig tritt Harninkontinenz auf;
• systemische Störungen: Kopfschmerzen werden hauptsächlich beobachtet. Schmerzen und erhöhte Müdigkeit treten ebenfalls häufig auf;
• Veränderungen der Testergebnisse: manchmal steigen die Serumwerte der Muskel-CPK leicht an;
• Intoxikation, Traumata und Komplikationen verschiedener Eingriffe: Oft kommt es zu Traumata.

*Patienten werden auf Krampfanfälle oder Synkopen untersucht, wobei das Risiko der Entwicklung eines Herzblocks oder längerer Sinuspausen berücksichtigt wird.

**Es ist bekannt, dass Erregungsgefühle, Halluzinationen und aggressives Verhalten verschwinden, wenn die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt wird.

***Bei einer Leberfunktionsstörung, die nicht durch offensichtliche Faktoren erklärt werden kann, muss die Frage eines Absetzens der Einnahme von Donepezil geprüft werden.

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Überdosis

Eine Vergiftung mit Cholinesterasehemmern kann eine cholinerge Krise auslösen, die durch Erbrechen, Hyperhidrose, starke Übelkeit, Hypersalivation, Atemdepression, Blutdruckabfall sowie Bradykardie, Krämpfe und Kollaps gekennzeichnet ist. Muskelschwäche kann verstärkt werden; bei Atemmuskelstörungen ist ein tödlicher Ausgang möglich.

Wie bei jeder Intoxikation sollten systemische unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. In solchen Fällen werden tertiäre Anticholinergika (z. B. Atropin) als Gegenmittel eingesetzt. Atropinsulfat sollte intravenös verabreicht werden, wobei die Dosis titriert wird, bis das Ergebnis erreicht ist: Die Anfangsdosis beträgt 1–2 mg, wobei nachfolgende Änderungen das klinische Ansprechen berücksichtigen.

Es liegen Daten zu atypischen Manifestationen im Zusammenhang mit Blutdruck- und Herzfrequenzindikatoren vor, wenn andere Cholinomimetika zusammen mit quaternären anticholinergen Elementen (z. B. Glycopyrrolat) verwendet werden.

Es liegen keine Informationen darüber vor, ob Donepezilhydrochlorid oder seine Stoffwechselprodukte durch Dialyse (Peritoneal- sowie Hämodialyse und Hämofiltration) ausgeschieden werden können.

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Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Donepezilhydrochlorid verlangsamt mit seinen Stoffwechselprodukten die Stoffwechselprozesse von Warfarin, Digoxin und Theophyllin mit Cimetidin.

In-vitro-Tests zeigen, dass Donepezil-Stoffwechselprozesse durch das Enzym 3A4 des Hämoproteins P450 sowie (weniger intensiv) durch das Element 2D6 durchgeführt werden.

In-vitro-Interaktionstests haben gezeigt, dass Chinidin und Ketoconazol (die die 2D6- bzw. CYP3A4-Aktivität hemmen) den Stoffwechsel von Arzneimitteln hemmen. Daher können diese und andere Arzneimittel, die die CYP3A4-Aktivität hemmen (z. B. Erythromycin und Itraconazol), sowie Substanzen, die die CYP2D6-Aktivität hemmen (z. B. Fluoxetin), den Stoffwechsel von Donepezil hemmen.

In Tests mit Freiwilligen erhöhte die Ketoconazol-Komponente die mittleren Donepezil-Werte um etwa 30 %.

Enzyminduzierende Substanzen (Phenytoin mit Rifampicin, alkoholische Getränke und Carbamazepin) können den Diware-Index senken. Da keine Informationen über das Ausmaß der induzierenden oder hemmenden Wirkung vorliegen, sollten solche Medikamente sehr vorsichtig kombiniert werden.

Es besteht das Potenzial, dass Donepezil mit Medikamenten interagiert, die eine anticholinerge Wirkung haben.

Gleichzeitig besteht die Möglichkeit einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln wie Succinylcholin und anderen Substanzen, die die neuromuskuläre Aktivität blockieren, sowie von Cholinomimetika oder β-Blockern, die die Reizleitung im Herzen beeinflussen können.

Die Kombination des Arzneimittels mit anderen Cholinomimetika und quaternären Anticholinergika (z. B. Glycopyrrolat) führt manchmal zu atypischen Veränderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks.

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Lagerbedingungen

Divare muss an einem für kleine Kinder unzugänglichen Ort aufbewahrt werden.

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Haltbarkeit

Diware kann innerhalb von 24 Monaten ab Herstellungsdatum des therapeutischen Produkts verwendet werden.

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Anwendung für Kinder

Das Medikament darf nicht in der Pädiatrie eingesetzt werden.

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Analoga

Die Analoga des Arzneimittels sind Alzamed, Servonex, Arizil und Alzepil mit Aricept sowie Almer, Donerum, Aripezil mit Yasnal, Palixid-Richter und Doenza-Sanovel.