Durchführung von klinischen Studien über Arthrose: OMERACT III

Verschiedene rheumatologische und nicht-rheumatologische Organisationen (z. B. EULAR, FDA, SADOA, ORS) haben Leitlinien für die Gestaltung von Osteoarthritis-Studien veröffentlicht. Die derzeit am häufigsten verwendeten Leitlinien sind die Outcome Measures in Arthritis Clinical Trials (OMERAC III) und die Leitlinien der Osteoarthritis Research Society (ORS) für die Gestaltung und Durchführung klinischer Studien zu Osteoarthritis.

Empfehlungen für die Gestaltung klinischer Studien bei Osteoarthritis (nach Bellamy N., 1995)

Empfehlungen	Indikator
EULAR 1	Osteoarthritis-Schweregradindex der Knie- und Hüftgelenke (Lekena) Allgemeine Beurteilung des Zustands des Patienten durch den Forscher Schmerzen nach DIR Allgemeine Beurteilung des Zustands des Patienten durch den Patienten selbst Zeit, um eine bestimmte Strecke zurückzulegen (bei Gonarthrose - Zeit, um eine Treppe hinaufzusteigen)
FDA 2	Schwellung Rötung der Haut über dem Gelenk Schmerzen beim Abtasten Schmerzen in Ruhe oder bei Bewegung Bewegungsbereich Die Zeit, die man braucht, um eine bestimmte Strecke zurückzulegen oder eine Treppe hinaufzusteigen Beurteilung des Zustands des Patienten durch den Forscher am Tag des Besuchs Einschätzung des Patienten zu seinem Zustand am Tag des Besuchs
SADOA 3	DEIN Funktionsindex (W0MAC oder Lequesne) Doyle-Index Verminderte Gelenkbeweglichkeit Die Zeit, die man braucht, um eine bestimmte Strecke zurückzulegen oder eine Treppe hinaufzusteigen Einnahme von Analgetika und/oder NSAR Anzahl der Exazerbationen über einen bestimmten Zeitraum (insbesondere das Vorhandensein eines Ergusses im Kniegelenk) Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung durch Patienten Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung durch den Prüfer Lebensqualität

Hinweis. ¹ EULAR – Europäische Liga gegen Rheuma. ² FDA – Food and Drug Administration. ³ SADOA – Langsam wirkendes Medikament bei Osteoarthritis.

Das wichtigste Ergebnis der ersten OMERACT-Konferenz (OMERACT I) 1992 war die Entwicklung von Empfehlungen für die Durchführung klinischer Studien zu rheumatoider Arthritis. Diese Empfehlungen bildeten die Grundlage für die später entwickelten Kriterien zur Verbesserung der rheumatoiden Arthritis. Auf der darauffolgenden Konferenz, OMERACT II, wurden Fragen der Toxizitätsmessung von Medikamenten zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen, der Beurteilung der Lebensqualität von Patienten mit rheumatischem Profil und pharmakoökonomischer Fragestellungen behandelt. Die dritte OMERACT-Konferenz (1996) führte zur Entwicklung von Empfehlungen für die Durchführung klinischer Studien zu Osteoarthrose und Osteoporose.

Aus all dem geht hervor, dass sich die OMERACT-Bewegung über die Erforschung der rheumatoiden Arthritis hinaus erweitert hat, was sich ursprünglich in ihrem Namen widerspiegelte. Daher wurde vorgeschlagen, sie in OMR (Outcome Measures in Rheumatology) und nach der Einbeziehung der Osteoporose in OMMSCT (Outcome Measures in Musculoskeletal Clinical Trials) umzubenennen. Vor allem wegen der Wohlklinge der ersten Abkürzung wurde entschieden, den Namen OMERACT beizubehalten.

Bereits vor der Konferenz wurden die Teilnehmer gebeten, Fragebögen auszufüllen, um die Parameter zu ermitteln, die als Leistungskriterien für klinische Studien zur Osteoarthrose dienen könnten. Anschließend wurde ein weiterer Fragebogen vorgelegt, in dem die Teilnehmer die Parameter nach ihrer Wichtigkeit ordnen sollten, abhängig von der Lokalisation der Osteoarthrose (Knie, Hüfte, Handgelenke und generalisierte Osteoarthrose), der untersuchten Medikamentenklasse (symptomatisch oder knorpelstrukturverändernd) und der Parameterklasse (klinische, instrumentelle und biologische Marker). Die zweite Aufgabe erwies sich als schwierig, da nur 15 ausgefüllte Fragebögen an das Konferenzsekretariat zurückgesandt wurden.

Bereits während OMERACT III mussten die Konferenzteilnehmer eine Liste von Indikatoren vorschlagen, die in folgende Bereiche aufgenommen werden sollten:

• die Hauptliste der Wirksamkeitskriterien (obligatorisch für klinische Studien der Phase III an Patienten mit Arthrose der Knie-, Hüft- und Handgelenke);
• eine zusätzliche Liste von Leistungskriterien (d. h. solche, die künftig in die Hauptliste aufgenommen werden können);
• eine Liste von Kriterien, die weder in den Hauptkriterien noch in den Zusatzkriterien enthalten sind.

Nach Bekanntgabe der Abstimmungsergebnisse stellten sich mehrere wichtige Fragen, die geklärt werden mussten:

1. Ist die generalisierte Arthrose ein von anderen Krankheitsformen getrenntes Objekt der klinischen Forschung? (Beschlussfassung – Die generalisierte Arthrose ist künftig nicht mehr als Objekt der klinischen Forschung anzusehen.)
2. Ist der Zeitpunkt des Wirkungseintritts des untersuchten Arzneimittels ausschlaggebend für die Notwendigkeit unterschiedlicher Wirksamkeitskriterien? (Auflösung: Der Zeitpunkt des Wirkungseintritts bestimmt, wann getestet wird, und nicht, was getestet wird.)
3. Sind für Studien zur Wirksamkeit „einfacher“ Analgetika und NSAR unterschiedliche Kriterien erforderlich? (Lösung: Die Kriteriengruppen sind dieselben, die Methoden zu ihrer Bestimmung können jedoch unterschiedlich sein.)
4. Sollten die Wirksamkeitskriterien für symptommodifizierende und strukturmodifizierende Arzneimittel unterschiedlich sein? (Lösung: Die in der Kernliste enthaltenen Indikatorengruppen sollten dieselben sein.)
5. Man geht davon aus, dass biologische Marker in Zukunft einen wichtigen Teil des klinischen Versuchsprotokolls für Osteoarthritis darstellen werden. Derzeit liegen jedoch nicht genügend überzeugende Daten zur Bedeutung biologischer Marker bei der Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung von Patienten sowie zu ihrem prognostischen Wert für Osteoarthritis vor.
6. Es wurde festgestellt, dass keine der bestehenden Methoden zur Beurteilung der Lebensqualität Vorteile gegenüber anderen aufwies. Die Bedeutung der Beurteilung der Lebensqualität bei der Durchführung klinischer Studien zur Osteoarthrose wurde hervorgehoben. (Beschluss: Die Beurteilung der Lebensqualität nicht in die Hauptliste der Wirksamkeitskriterien aufzunehmen, sondern ihre Verwendung bei der Durchführung von mindestens sechsmonatigen Phase-III-Studien zu empfehlen; in den nächsten drei bis fünf Jahren die Rolle des Lebensqualitätsindikators bei der Durchführung klinischer Studien festzulegen).
7. Es wurde darauf hingewiesen, dass die zukünftige Verwendung von Kriterien, die nicht in den Haupt- und Zusatzlisten enthalten waren, bei der Untersuchung der Wirksamkeit neu entwickelter Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden kann.
8. Sollte das Symptom der Steifheit in eine der Leistungskriterienlisten aufgenommen werden? Gehören Schmerz und Steifheit zur selben Gruppe von Indikatoren? Verstehen Patienten mit Osteoarthritis das Konzept der Steifheit? Inwieweit sind bestehende Methoden in der Lage, die Steifheit zu beurteilen? (Lösung: Zur Beurteilung der Steifheit bei Patienten mit Osteoarthritis des Knies oder der Hüfte sollten der WOMAC- oder Lequesne-Index verwendet werden.)
9. Die Frage der Aussagekraft des Indikators „Gesamtbewertung des Arztes“ in klinischen Studien bei Patienten mit Osteoarthritis wurde diskutiert (eine ähnliche Frage wurde während OMERACT I in Bezug auf rheumatoide Arthritis diskutiert); trotz der Tatsache, dass sich nur 52 % der Konferenzteilnehmer für die Aufnahme in die Kernliste der Wirksamkeitskriterien aussprachen, wurde der Indikator nicht ausgeschlossen.

Präferenzen der OMERACT III-Teilnehmer hinsichtlich der Wirksamkeitskriterien für klinische Studien der Phase III bei Patienten mit Gonarthrose, Coxarthrose und Osteoarthritis der Handgelenke (nach Bellamy N. et al., 1997)

Indikator	Anzahl der Personen, die für die Aufnahme gestimmt haben, %		Anzahl der Personen, die gegen die Aufnahme in beide Listen gestimmt haben, %	Gesamtzahl der Wähler
	Zur Hauptliste	Zur Zusatzliste
Schmerz	100	0	0	75
Körperliche Funktion	97	1	1	76
Visualisierung*	92	7	1	76
Gesamtbeurteilung durch den Patienten	91	1	1	75
Gesamtbeurteilung durch den Arzt	52	21	27	73
Lebensqualität	36	58	6	69
Morgensteifheit	14	61	25	72
Andere**	13	69	19	16
Entzündung	8	70	22	74

Hinweise: „Standardröntgen; nach Nachweis der Vorteile gegenüber dem Röntgen – andere Verfahren (MRT, Ultraschall etc.). „Zum Beispiel Schmerzen bei Palpation, aktive und passive Bewegungen; Anzahl der Exazerbationen, biologische Marker.

Bei der Zusammenstellung der Kriterienliste wurde beschlossen, nicht die Indikatoren selbst, sondern ihre Gruppen aufzunehmen und die endgültige Wahl der Bewertungsmethode dem Forscher zu überlassen. Mehr als 90 % der Teilnehmer der OMERACT III-Konferenz sprachen sich für die Aufnahme der folgenden Indikatoren (oder ihrer Gruppen) in die Hauptliste aus:

• Schmerz,
• körperliche Funktion,
• allgemeine Beurteilung des Patienten,
• Visualisierungsmethoden (für Studien mit einer Dauer von einem Jahr oder mehr als Kriterium für die Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten, die
  die Knorpelstruktur verändern).

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