Exijad

Exjade ist ein Chelatbildner.

Hinweise Exijad

Es ist angezeigt zur Beseitigung von überschüssigem Eisen (im chronischen Stadium), das durch mehrere Bluttransfusionen (Transfusionssiderose) entsteht – für Kinder über 2 Jahre sowie für Erwachsene.

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Freigabe Formular

Erhältlich in Tablettenform (Volumen 125, 250 oder 500 mg). Eine Blisterpackung enthält 7 Tabletten. Eine Packung enthält 4 oder 12 Blistern.

Pharmakodynamik

Deferasirox ist ein oraler Dreifachligand mit komplexierender Wirkung. Es hat eine starke Affinität zu Eisen(III) und synthetisiert mit diesem im Verhältnis 2:1. Das Medikament erhöht die Eisenausscheidung (vor allem über den Stuhl). Die Substanz hat eine schwache Affinität zu Kupfer und Zink und kann daher den Serumspiegel dieser Metalle nicht dauerhaft senken.

Bei der Untersuchung des Eisenstoffwechsels bei Personen mit β-Thalassämie und Eisenüberladung nach Einnahme des Arzneimittels in Tagesdosen (10, 20 und 40 mg/kg) betrug die durchschnittliche effektive Eisenausscheidung pro Tag 0,0119, 0,329 bzw. 0,445 mg Fe/kg.

Die Wirkung von Exjade auf Kinder über 2 Jahre und Erwachsene (mit chronischer Eisenüberladung nach Transfusionen) wurde untersucht. Kontinuierliche Transfusionen sind bei folgenden Erkrankungen erforderlich: Sichelzellenanämie, β-Thalassämie und darüber hinaus bei anderen erworbenen und angeborenen Anämieformen (MDS, angeborenes Diamond-Blackfan-Syndrom (hypoplastischer Anämietyp), erworbene aplastische Anämie und andere seltene Anämietypen).

Die tägliche Einnahme des Arzneimittels in Dosen von 20 und 30 mg/kg über einen Zeitraum von 1 Jahr bei Menschen mit β-Thalassämie, die von Bluttransfusionen begleitet wird, führt zu einer Abnahme des im Körper angesammelten Eisenspiegels. Der intrahepatische Indikator dieser Substanz sank im Durchschnitt um fast 0,4 bzw. 0,9 mg Fe/g trockenes Leberelement und die Ferritinindikatoren im Blutserum um fast 36 bzw. 926 µg/l (gemäß den obigen Zahlen). Bei Einnahme des Arzneimittels in den oben genannten Dosen Betrug das Verhältnis von Aufnahme zu Ausscheidung des Fe-Elements 1,02 (normaler Wert) und 1,67 (erhöhte Eisenausscheidung). Diese Indikatoren wurden bei der Einnahme des Arzneimittels durch Patienten mit überschüssigem Eisen bei anderen Arten von Anämie beobachtet.

Die einjährige Einnahme des Medikaments mit einer Tagesdosis von 10 mg/kg ermöglichte es, den intrahepatischen Eisenspiegel und damit auch den Ferritinspiegel im Blutserum optimal zu halten. Dies trug dazu bei, ein Gleichgewicht zwischen den Eisenausscheidungs- und -aufnahmewerten bei Personen zu erreichen, die selten Bluttransfusionen erhielten oder sich Austauschtransfusionen unterzogen.

Da die Serumferritinwerte (gemessen jeden darauffolgenden Monat) Veränderungen des Eisengehalts in der Leber zeigten, deutet dies darauf hin, dass die Dynamik seiner Konzentration ein Kriterium zur Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit von Exjade sein kann.

Pharmakokinetik

Die Resorption des Wirkstoffs ist recht hoch, die durchschnittliche Geschwindigkeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration beträgt etwa 1,5–4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) des Wirkstoffs beträgt nach oraler Gabe etwa 70 % (im Vergleich zur intravenösen Gabe).

Bei Einnahme mit Nahrungsmitteln mit hohem Fettanteil erhöhte sich der AUC-Wert um etwa das Zweifache, bei Einnahme mit Standardnahrung um fast 50 %. Die AUC-Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs erhöhte sich (um etwa 13-25 %), wenn das Präparat eine halbe Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen wurde (sowohl bei Nahrungsmitteln mit mittlerem als auch hohem Fettanteil).

Die Gesamtexposition (AUC) des Arzneimittels nach Verabreichung in Form einer Suspension mit Zusatz von Apfel- oder Orangensaft entspricht ungefähr der Exposition des Arzneimittels bei Verabreichung in Form einer wässrigen Suspension (in diesem Fall betragen die entsprechenden relativen AUC-Werte 103 und 90 %).

Im Steady State steigen die Spitzenkonzentration und die AUC 0-24 Stunden der Substanz nahezu linear mit der Dosis an. Deferasirox akkumuliert im Körper mit einem kumulativen Faktor von 1,3-2,3.

Der Wirkstoff wird gut mit Plasmaproteinen synthetisiert (99 %, fast vollständig mit Albumin). Es hat ein kleines scheinbares Verteilungsvolumen – etwa 14 Liter für einen Erwachsenen.

Der Hauptstoffwechselweg der Substanz ist die Glucuronidierung mit anschließender Ausscheidung über die Galle. Eine Dekonjugation von Glucuronaten im Darm mit anschließender Reabsorption (enterohepatischer Kreislauf) ist möglich. Die Glucuronidierung von Deferasirox erfolgt hauptsächlich durch das Element UGT1A1 und in geringerem Maße auch durch das Element UGT1A3. Der durch das Element CYP450 vermittelte oxidative Stoffwechselprozess ist schwach ausgeprägt – etwa 8 %. Es liegen keine Informationen vor, die eine Hemmung oder Induktion von Enzymen bei Einnahme des Arzneimittels in medizinischen Dosen belegen. Eine Verlangsamung des Stoffwechsels des Wirkstoffs durch Hydroxyharnstoff trat in In-vitro-Tests nicht auf.

Deferasirox und seine Abbauprodukte werden hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden (ca. 84 % der Gesamtdosis). Die renale Ausscheidung ist gering und beträgt ca. 8 % der Dosis. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 8 bis 16 Stunden.

Dosierung und Verabreichung

Die Tabletten sollten einmal täglich auf nüchternen Magen (etwa eine halbe Stunde vor den Mahlzeiten) eingenommen werden. Es wird empfohlen, das Arzneimittel jeden Tag etwa zur gleichen Zeit einzunehmen.

Das Arzneimittel sollte nach der Transfusion von 20+ Einheiten roter Blutkörperchen (ungefähr 100+ ml/kg) oder bei klinischen Anzeichen angewendet werden, die auf einen chronischen Eisenüberschuss hinweisen (z. B. wenn der Ferritinanteil im Serum 1000 μg/l übersteigt).

Die erforderlichen Dosisgrößen (in Einheiten von mg/kg) müssen abgemessen und so gerundet werden, dass sie möglichst nahe an der Dosierung einer ganzen Tablette (125 oder 250 oder 500 mg) liegen.

Die erforderliche anfängliche Tagesdosis beträgt 20 mg/kg.

Bei Personen, die monatlich Transfusionen roter Blutkörperchen in einer Menge von 14+ ml/kg erhalten (bei einem Erwachsenen etwa 4+ Einheiten/Monat), kann zur Senkung des Blutspiegels die Einnahme einer anfänglichen Tagesdosis von 30 mg/kg in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die weniger als 7 ml/kg Erythrozytenmasse pro Monat erhalten (weniger als 2 Einheiten/Monat bei einem Erwachsenen), wird die Möglichkeit einer Verschreibung von 10 mg/kg in Betracht gezogen, um optimale Substanzwerte aufrechtzuerhalten.

Bei der Anwendung von Deferoxamin zur Therapie von Patienten mit akzeptablem therapeutischen Effekt wird die Anfangsdosis mit der Hälfte der zuvor eingenommenen Dosis verordnet (zum Beispiel darf ein Patient, der 40 mg/kg des Arzneimittels pro Tag (an 5 Tagen pro Woche oder an ungefähr der gleichen Anzahl von Tagen) eingenommen hat, die Behandlung mit einer Tagesdosis von 20 mg/kg beginnen).

Auswahl der optimalen Dosis. Der Serumferritinspiegel sollte monatlich überwacht und die Dosis des Arzneimittels alle 3–6 Monate angepasst werden (falls erforderlich, wenn Veränderungen des Ferritinspiegels beobachtet werden).

Die Korrektur erfolgt schrittweise – in Portionen von 5–10 mg/kg. Die Richtung der Korrektur richtet sich nach dem therapeutischen Effekt auf den Patienten und den Behandlungszielen (Senkung oder Aufrechterhaltung des bestehenden Eisenspiegels).

Wenn das Medikament bei einer Dosierung von 30 mg/kg keine Wirkung zeigt (der Serumferritinspiegel bleibt ≥ 2500 µg/l), muss die Dosis auf 40 mg/kg erhöht werden. Eine weitere Dosiserhöhung ist nicht zulässig, da nur begrenzte Informationen zur Anwendung des Medikaments in höheren Dosen vorliegen.

Um den erforderlichen Serumferritinspiegel zu erreichen (der Wert liegt normalerweise im Bereich von 500–1000 µg/l), sollte eine schrittweise (um 5–10 mg/kg) Reduzierung der Arzneimitteldosis geplant werden. Dadurch kann der Spiegel der Substanz im Blutserum im oben genannten Bereich bleiben.

Wenn der Ferritinspiegel deutlich unter 500 µg/l liegt, sollten Sie mit Ihrem Arzt über die Beendigung der Anwendung von Exjade sprechen.

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Verwenden Exijad Sie während der Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung des Arzneimittels bei Schwangeren vor. Experimentelle Tests haben gezeigt, dass das Arzneimittel bei Dosen, die die empfohlene Norm überschreiten, eine gewisse Reproduktionstoxizität aufweist. Es liegen keine Informationen über das Risiko von Komplikationen für den menschlichen Körper vor.

Die Anwendung des Arzneimittels bei schwangeren Frauen wird nicht empfohlen, außer in Situationen, in denen der Nutzen für die Frau das Risiko möglicher Nebenwirkungen für den Fötus überwiegt.

Tests haben gezeigt, dass der Wirkstoff schnell und in großen Mengen in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Auswirkungen des Arzneimittels auf das Kind beobachtet. Es liegen keine Informationen über die Ausscheidung des Wirkstoffs in die Muttermilch vor. Stillenden Frauen, die mit Exjade behandelt werden, wird empfohlen, das Stillen für diesen Zeitraum zu unterbrechen.

Kontraindikationen

Zu den Kontraindikationen zählen: Unverträglichkeit gegenüber dem Wirkstoff und den Hilfsstoffen des Arzneimittels. Auch Kinder unter 2 Jahren, da keine Informationen zur Anwendung des Arzneimittels bei der oben genannten Patientenkategorie vorliegen.

Nebenwirkungen Exijad

Die folgenden Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Exjade auftreten:

• Magen-Darm-Trakt: Erbrechen mit Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Bauchschmerzen, Gastritis und dyspeptische Symptome;
• Psyche: Schlafstörungen und Angstzustände;
• Organe des Nervensystems: Schwindel mit Kopfschmerzen;
• Sehorgane: Auftreten einer Makulopathie und frühe Entwicklung eines Katarakts;
• Vestibularapparat und Hörorgane: vorübergehender Hörverlust;
• Atmungsorgane: Schmerzen im Kehlkopf und Rachen;
• Leber: Entwicklung einer Hepatitis oder Cholelithiasis sowie erhöhte Transaminasenwerte;
• Organe des Harnsystems: Proteinurie oder erhöhte Kreatininwerte;
• Haut: Juckreiz oder Ausschlag, Pigmentstörungen;
• Sonstiges: Schwellung, Fieber, Müdigkeitsgefühl.

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Überdosis

Infolge der Überdosis entwickelte sich eine subklinische Form der Hepatitis. Nach Absetzen des Medikaments verschwanden die Symptome der Hepatitis ohne weitere Komplikationen. Nach einmaliger Anwendung des Medikaments in einer Dosierung von 80 mg/kg traten bei Patienten mit Eisenüberladung und β-Thalassämie leichter Durchfall und Übelkeit auf. Gleichzeitig vertrugen gesunde Probanden eine einmalige Anwendung des Medikaments in einer Dosierung von maximal 40 mg/kg ohne Komplikationen.

Bei einer akuten Überdosierung können folgende Symptome auftreten: Kopfschmerzen, Erbrechen mit Übelkeit und zusätzlich Durchfall.

Um diese Symptome zu beseitigen, müssen Sie Erbrechen herbeiführen oder eine Magenspülung durchführen. Anschließend wird eine symptomatische Behandlung verordnet.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Die kombinierte Anwendung des Arzneimittels mit aluminiumhaltigen Antazida wurde nicht untersucht. Obwohl Exjade im Vergleich zu Eisen eine geringere Affinität zu Aluminium aufweist, ist die gleichzeitige Anwendung mit aluminiumhaltigen Antazida verboten.

Es wurden keine Wechselwirkungen des Arzneimittels mit Digoxin festgestellt.

Die Wechselwirkung des Arzneimittels mit Vitamin C wurde nicht untersucht, bei kombinierter Anwendung sollte jedoch eine tägliche Einnahme von mehr als 200 mg Vitamin C vermieden werden.

Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs des Arzneimittels erhöht sich bei Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln in unterschiedlichem Maße.

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Lagerbedingungen

Das Arzneimittel wird trocken und dunkel, außerhalb der Reichweite von kleinen Kindern, aufbewahrt. Die Temperatur beträgt maximal 30°C.

Haltbarkeit

Exjade ist ab dem Erscheinungsdatum 3 Jahre lang verwendbar.