Exalieff

Exalief ist ein Antiepileptikum.

Hinweise Exalieff

Es ist zur Beseitigung lokaler epileptischer Anfälle (mit oder ohne sekundäres Stadium der Generalisierung) bei Erwachsenen (als Adjuvans) angezeigt.

Freigabe Formular

Es wird in Tablettenform hergestellt (das Volumen einer Tablette beträgt 800 mg). Eine Blisterpackung enthält 10 Tabletten. Eine Packung enthält 2, 3 und 6 oder 9 Blisterstreifen.

Pharmakodynamik

Der genaue Wirkmechanismus von Eslicarbazepinacetat ist unbekannt. Elektrophysiologische In-vitro-Tests haben jedoch gezeigt, dass der Wirkstoff und seine Abbauprodukte inaktivierte spannungsgesteuerte Natriumkanäle stabilisieren. Dadurch wird deren Aktivierung verhindert, wodurch die periodische neuronale Erregbarkeit aufrechterhalten bleibt.

Eslicarbazepinacetat verhindert mit seinen aktiven Zerfallsprodukten das Auftreten epileptischer Anfälle in präklinischen Modellen und ermöglicht so die Vorhersage der krampflösenden Wirkung beim Menschen. Gleichzeitig manifestieren sich seine pharmakologischen Eigenschaften beim Menschen hauptsächlich durch das aktive Zerfallsprodukt dieser Substanz – Eslicarbazepin.

Pharmakokinetik

Der Wirkstoff wird zu Eslicarbazepin metabolisiert. Bei oraler Einnahme bleibt die Plasmakonzentration des Wirkstoffs üblicherweise unterhalb der quantitativ bestimmbaren Werte. Die maximale Eslicarbazepinkonzentration wird 2–3 Stunden nach Einnahme der Tablette erreicht. Die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels gilt als hoch, da die Menge der im Urin beobachteten Zerfallsprodukte mehr als 90 % der eingenommenen Wirkstoffdosis beträgt.

Die Metabolitensynthese mit Plasmaprotein ist relativ gering (<40 %) und hängt nicht von der Konzentration der Substanz ab. In-vitro-Tests zeigen, dass die Anwesenheit von Diazepam mit Warfarin, Phenytoin und Digoxin mit Tolbutamid wenig Einfluss auf die Synthese der Substanz mit Protein hat – dasselbe wird in die entgegengesetzte Richtung beobachtet.

Der Wirkstoff wird nach der ersten Leberpassage intensiv und sehr schnell durch Hydrolyse in sein wichtigstes aktives Abbauprodukt – Eslicarbazepin – umgewandelt.

Die maximale Plasmakonzentration wird 2–3 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erreicht, und die Steady-State-Konzentration wird nach 4–5 Tagen einmal täglicher Tabletteneinnahme beobachtet. Dies entspricht einer effektiven Halbwertszeit von etwa 20–24 Stunden. Bei Tests an gesunden Probanden und Erwachsenen mit Epilepsie betrug die scheinbare Halbwertszeit 10–20 bzw. 13–20 Stunden.

Im Plasma werden in geringem Anteil folgende Abbauprodukte beobachtet: Oxcarbazepin sowie R-Licarbazepin (haben pharmakologische Eigenschaften), außerdem Konjugate des Wirkstoffs mit dem Abbauprodukt sowie R-Licarbazepin zusammen mit Oxcarbazepin und Glucuronsäure.

Der Wirkstoff der Tabletten beeinflusst den körpereigenen Reinigungskoeffizienten und Stoffwechsel nicht.

Experimentelle Tests an frischen menschlichen Hepatozyten zeigten, dass Eslicarbazepin die Aktivität des UGT1A1-Isoenismus, der an Glucuronidierungsprozessen beteiligt ist, schwach induzieren kann.

Die Ausscheidung der Abbauprodukte des Arzneimittels erfolgt hauptsächlich über die Nieren (unverändert und in Form von Konjugaten zusammen mit Glucuronsäure). Gleichzeitig macht Eslicarbazepin zusammen mit seinem Glucuronid mehr als 90 % der mit dem Urin ausgeschiedenen Abbauprodukte aus (etwa 2/3 werden in Form von Eslicarbazepin und ein weiteres Drittel als Glucuronid ausgeschieden).

Dosierung und Verabreichung

Die orale Einnahme erfolgt unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Das Arzneimittel dient als unterstützendes Arzneimittel im Rahmen einer antikonvulsiven Behandlung. Die Tablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

Die anfängliche Tagesdosis beträgt 400 mg pro Tag (Einzeldosis). Nach 1-2 Wochen Behandlung kann sie auf 800 mg erhöht werden. Unter Berücksichtigung des individuellen Ansprechens des Patienten auf die Therapie ist eine Erhöhung der Tagesdosis auf 1200 mg Einzeldosis zulässig.

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Verwenden Exalieff Sie während der Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen zur Anwendung des Arzneimittels bei Schwangeren vor. Tierversuche haben gezeigt, dass das Arzneimittel reproduktionstoxisch ist.

Es ist notwendig, die Angemessenheit der Anwendung des Arzneimittels neu zu bewerten, wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft geplant ist oder bereits eingetreten ist. In diesem Fall sollte Exalief in der minimal wirksamen Dosierung verschrieben werden. Darüber hinaus sollte, wenn möglich, zumindest im ersten Trimester eine Monotherapie angewendet werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Einnahme von Medikamenten das Risiko angeborener Defekte beim Fötus erhöht, und ihnen sollte außerdem die Möglichkeit gegeben werden, an pränatalen Screening-Verfahren teilzunehmen.

Kontraindikationen

Zu den Kontraindikationen des Arzneimittels gehören:

• Unverträglichkeit gegenüber dem Wirkstoff des Arzneimittels sowie anderen Carboxamid-Derivaten (wie Carbamazepin oder Oxcarbazepin) oder Hilfsstoffen;
• AV-Block (Grad II oder III);
• schweres Nierenversagen (es liegen nicht genügend Informationen über die Anwendung von Arzneimitteln bei dieser Patientengruppe vor);
• schweres Leberversagen (die Pharmakokinetik des Wirkstoffs von Exalief wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht);
• Kinder unter 18 Jahren (da keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit dieses Arzneimittels bei der oben genannten Patientengruppe vorliegen).

Mit Vorsicht zu genießen:

• ältere Patienten (65+ Jahre) (da keine ausreichenden Informationen zur Sicherheit der Arzneimittelanwendung in dieser Gruppe vorliegen);
• wenn ein niedriger Thyroxinspiegel im Blut vorliegt;
• bei Reizleitungsstörungen des Herzens oder in Kombination mit Arzneimitteln, die das PR-Intervall verlängern;
• bei mittelschwerer oder leichter Niereninsuffizienz (in solchen Fällen wird die Dosierung entsprechend der Kreatinin-Clearance-Rate angepasst) oder Leberinsuffizienz (in diesem Fall ist Vorsicht geboten, da klinische Daten zu dieser Patientenkategorie begrenzt sind);
• im Falle einer Hyponatriämie.

Nebenwirkungen Exalieff

Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen mittelschwer bis leicht und traten hauptsächlich in den frühen Stadien der Behandlung auf.

Nebenwirkungen hängen in der Regel von der Dosierung des Arzneimittels ab und hängen mit seiner Zugehörigkeit zur Carboxamid-Gruppe zusammen. Am häufigsten wurden bei Studien an Patienten mit Epilepsie Symptome wie Übelkeit, starke Kopfschmerzen mit Schwindel sowie Schläfrigkeit beobachtet. Darüber hinaus wurden folgende Symptome beobachtet:

• lymphatisches und hämatopoetisches System: Selten entwickelt sich eine Anämie, noch seltener eine Thrombozytopenie oder Leukopenie;
• Organe des Immunsystems: Gelegentlich traten Anzeichen einer Überempfindlichkeit auf;
• Organe des endokrinen Systems: gelegentlich entwickelt sich eine Schilddrüsenunterfunktion;
• Ernährung und Stoffwechsel: Selten kommt es zu einer Abnahme oder im Gegenteil zu einer Zunahme des Appetits, zusätzlich zu Fettleibigkeit, Elektrolytstörungen und Hyponatriämie. Dehydration oder Kachexie treten ebenfalls selten auf;
• psychische Störungen: Depressionen, Apathie, Nervosität, Reizbarkeit, Unruhe werden gelegentlich beobachtet. Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Tränenfluss, Stimmungsschwankungen, die Entwicklung von ADHS sind möglich, ebenso wie eine Hemmung psychomotorischer Reaktionen, das Auftreten psychotischer Störungen und die Entwicklung eines Stresszustandes;
• NS-Organe: Am häufigsten tritt ein Gefühl von Schläfrigkeit oder Schwindel auf; Kopfschmerzen, Zittern, Aufmerksamkeitsstörungen oder motorische Koordination sind ebenfalls häufig. Seltener sind Amnesie oder Gedächtnisstörungen, Gleichgewichtsstörungen, starke Schläfrigkeit, Dysästhesie, sedierende Wirkung oder Aphasie. Manifestationen wie Lethargie, Dystonie, Riechstörungen, Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems, zerebelläre Ataxie oder Kleinhirnsyndrom sind möglich. Darüber hinaus können Nystagmus, Sprach- und Schlafphasenstörungen, Grand-Mal-Anfälle, Nervenneuropathie, Brennen, Dysarthrie, Ageustie und Hypästhesie auftreten;
• Sehorgane: am häufigsten verschwommenes Sehen oder Diplopie; selten – Oszillopsie, Sehstörungen oder damit verbundene Bewegungen der Augäpfel, Rötung der Augenschleimhaut, sakkadische Bewegungen oder Schmerzen in den Augen;
• Erkrankungen der Hörorgane zusammen mit Labyrinthstörungen: Am häufigsten tritt Schwindel auf, gelegentlich – Hörverlust, Lärm oder Schmerzen in den Ohren;
• Herz-Kreislauf-System: Gelegentlich tritt Bradykardie oder ihre Sinusform auf, zusätzlich tritt ein Gefühl von Herzrhythmusstörungen auf. Darüber hinaus entwickelt sich gelegentlich Hypo- oder Hypertonie sowie ein orthostatischer Kollaps;
• Atemwege, Brustbein und Mediastinum: gelegentlich treten Schmerzen im Brustbein, Nasenbluten und zusätzlich Dysphonie auf;
• Gastrointestinale Organe: am häufigsten Erbrechen mit Übelkeit und Durchfall; gelegentlich - Gastritis, Beschwerden oder Schmerzen im Bauchraum, Blähungen, dyspeptische Symptome, Mundtrockenheit sowie Beschwerden im Oberbauch. Darüber hinaus Duodenitis, einfache Gingivitis oder ihre hypertrophe Form, Reizdarmsyndrom, Teerstuhl, Zahnschmerzen und Stomatitis sowie Dysphagie und Pankreatitis;
• Leber und Gallenwege: gelegentlich werden Leberfunktionsstörungen beobachtet;
• Unterhautgewebe und Haut: Am häufigsten treten Ausschläge auf, seltener treten trockene Haut, Alopezie, Haut- oder Nagelschäden sowie Erytheme oder Hyperhidrose auf.
• Binde- und Muskel-Skelett-Gewebe: gelegentlich treten Schmerzen im Nacken oder Rücken sowie in den Muskeln auf;
• Nieren und Harnsystem: selten - Infektionsprozess oder Nykturie;
• Brustdrüsen zusammen mit dem Fortpflanzungssystem: gelegentlich treten Menstruationszyklusstörungen auf;
• Allgemeine Reaktionen: am häufigsten – Gangstörungen und Müdigkeitsgefühl; selten treten Unwohlsein, periphere Ödeme, Asthenie, kalte Extremitäten, Unwohlsein und Schüttelfrost auf;
• Instrumentelle Daten und Analysen: Gelegentlich kommt es zu einem Blutdruckabfall/-anstieg, Gewichtsverlust und einer Senkung des diastolischen oder sapidischen Blutdrucks. Möglich ist auch eine Abnahme der Natrium- oder Hämoglobinkonzentration im Blut, des Hämatokritwerts sowie der T3- und T4-Konzentration. Die Aktivität der Lebertransaminasen, die Konzentration der Triglyceride und die Herzfrequenz können zunehmen.

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Überdosis

Eine versehentliche Überdosierung des Arzneimittels verursacht folgende Symptome: Hemiplegie, Schwindel und unsicherer Gang. Für Exalief gibt es kein spezifisches Gegenmittel.

In solchen Fällen werden unterstützende Maßnahmen und die Beseitigung der Krankheitssymptome vorausgesetzt. Bei Bedarf werden die Zerfallsprodukte des Wirkstoffs des Arzneimittels durch Hämodialyse effektiv eliminiert.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Eslicarbazepinacetat wird aktiv in Eslicarbazepin umgewandelt und hauptsächlich durch Glucuronidierung ausgeschieden. In-vitro-Studien zeigen, dass Eslicarbazepin als schwacher Induktor des CYP3A4-Isoenzyms und auch von UDP-GT wirkt. Dies lässt den Schluss zu, dass Eslicarbazepin den Metabolismus verschiedener Arzneimittel in vivo induzieren kann (hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym oder durch Konjugation über UDP-GT).

Zu Beginn der Exalief-Einnahme oder während des Absetzens oder der Dosisanpassung entwickeln die Enzyme innerhalb von 2–3 Wochen eine neue Aktivität. Diese Verzögerung muss vor und während der Anwendung anderer Arzneimittel berücksichtigt werden, deren Dosierung in Kombination mit Exalief angepasst werden muss.

Eslicarbazepin hemmt die Aktivität des Isoenzyms CYP2C19, wodurch es möglicherweise zu dosisabhängigen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln kommen kann, die hauptsächlich durch das oben genannte Isoenzym metabolisiert werden.

Bei Tests an gesunden Probanden führte die Kombination des Wirkstoffs Exalief (800 mg einmal täglich) und Carbamazepin (400 mg zweimal täglich) zu einer Verringerung der Wirksamkeit des aktiven Abbauprodukts Eslicarbazepin (um ca. 32 %). Dieser Effekt ist höchstwahrscheinlich auf die Induktion des Glucuronidierungsprozesses zurückzuführen. Es ist zu beachten, dass die Wirkung von Carbamazepin zusammen mit seinem Abbauprodukt Carbamazepinepoxid nicht verstärkt wurde. Daher ist es im Falle einer Kombination des Arzneimittels mit Carbamazepin unter Berücksichtigung des individuellen Ansprechens jedes Patienten auf die Therapie möglich, dass die Dosierung von Exalief erhöht werden muss. Studien haben gezeigt, dass die kombinierte Anwendung mit Carbamazepin das Risiko folgender Nebenwirkungen bei einem Patienten erhöht: Diplopie (bei ca. 11,4 % aller Patienten), motorische Koordinationsstörungen (bei ca. 6,7 % aller Patienten) und Schwindel (bei ca. 30 % aller Patienten). Darüber hinaus ist es möglich, dass weitere spezifische Nebenwirkungen verstärkt werden, die durch die Kombination der oben genannten Arzneimittelbestandteile verursacht werden können.

Studien an gesunden Probanden zeigten, dass die kombinierte Anwendung des Arzneimittels mit Phenytoin in einer Tagesdosis von 1200 mg (Einzeldosis) die Wirksamkeit von Eslicarbazepin (um ca. 31–33 %) abschwächte – dieser Effekt entsteht wahrscheinlich durch die Induktion von Glucuronidierungsprozessen. Gleichzeitig wurde auch eine Wirkungsverstärkung von Phenytoin beobachtet (durchschnittlich ca. 31–35 %). Dieser Effekt wird vermutlich durch die Hemmung des Isoenzyms CYP2C19 verursacht. Daher kann es je nach individuellem Ansprechen des Patienten auf die Therapie erforderlich sein, die Exalief-Dosis zu erhöhen und gleichzeitig die Phenytoin-Dosis zu reduzieren.

Die Glucuronidierung ist der Hauptstoffwechselweg von Eslicarbazepin und Lamotrigin. Daher besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen diesen Arzneimitteln. Tests mit gesunden Probanden, denen einmal täglich 1200 mg Eslicarbazepinacetat verabreicht wurde, zeigten, dass die Wechselwirkung eher schwach ist (die Wirksamkeit von Lamotrigin nimmt um etwa 15 % ab), wodurch Dosisanpassungen vermieden werden können. Aufgrund der individuellen Reaktion jedes Organismus kann eine solche Wechselwirkung jedoch bei einigen Patienten zu arzneimittelrelevanten Nebenwirkungen führen.

Bei der Untersuchung der Wechselwirkung von Topiramat und Eslicarbazepinacetat, die gleichzeitig (in einer Einzeldosis von 1200 mg) an gesunden Probanden eingenommen wurden, wurden keine signifikanten Veränderungen in der Wirkung des letzteren beobachtet, jedoch nahm die Wirksamkeit von Topiramat um 18 % ab (dies ist wahrscheinlich auf eine verminderte Bioverfügbarkeit der Substanz zurückzuführen). In solchen Fällen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eine Analyse der während der Phase-3-Studien (bei erwachsenen Patienten mit Epilepsie) gewonnenen pharmakokinetischen Daten zeigte, dass die Kombination mit Levetiracetam oder Valproat die Wirksamkeit von Eslicarbazepin nicht beeinflusst. Diese Information wird jedoch durch die Ergebnisse der Wechselwirkungstests zwischen diesen Arzneimitteln nicht gestützt.

Die Gabe von Exalief (einmalige Tagesdosis von 1200 mg) an Frauen, die orale Kontrazeptiva anwenden, führt zu einer Verringerung der systemischen Exposition gegenüber Levonorgestrel und Ethinylestradiol (Mittelwerte: 37 bzw. 42 %). Es wird angenommen, dass dieser Effekt auf die Induktion des CYP3A4-Isoenzyms zurückzuführen ist.

Frauen, die ihr Fortpflanzungspotenzial behalten, wird empfohlen, während der Einnahme des Arzneimittels sowie bis zum Ende des aktuellen Menstruationszyklus – nach dessen Absetzen – bewährte Verhütungsmethoden anzuwenden.

Studien an gesunden Probanden zur Kombination des Arzneimittels (einmalige Tagesdosis 800 mg) mit Simvastatin zeigten eine Verringerung der systemischen Exposition des letzteren um etwa 50 %. Diese Reaktion ist wahrscheinlich auf die Induktion des Isoenzyms CYP3A4 zurückzuführen. Die gleichzeitige Gabe dieser beiden Arzneimittel kann eine Erhöhung der Simvastatin-Dosis erfordern.

Bei der Prüfung einer Kombination von Exalief (Dosierung 1200 mg) mit Rosuvastatin an gesunden Probanden wurde eine Abnahme der systemischen Wirksamkeit des letzteren beobachtet (durchschnittlich 36–39 %). Die Ursache dieser Wechselwirkung konnte nicht ermittelt werden, es wird jedoch angenommen, dass die Ursache eine beeinträchtigte Rosuvastatin-Transferaktivität oder eine Kombination dieses Faktors mit der Induktion des Stoffwechsels dieser Substanz ist. Da der Zusammenhang zwischen Aktivität und Wirkung von Arzneimitteln noch nicht geklärt ist, ist eine sorgfältige Überwachung des Patientenansprechens auf die Behandlung erforderlich (z. B. Überwachung des Cholesterinspiegels).

Bei der Kombination von Exalief (Dosierung 1200 mg) mit Warfarin wurde eine leichte (23 %), aber statistisch signifikante Abnahme der Wirksamkeit des letzteren beobachtet. Es wurde kein Einfluss des Arzneimittels auf die Blutgerinnung oder die pharmakokinetischen Eigenschaften von R-Warfarin festgestellt. Da die individuellen Reaktionen auf diese Arzneimittelkombination bei Patienten (zu Beginn der Behandlung oder nach Abschluss der Behandlung) unterschiedlich sein können, ist eine sorgfältige Überwachung der INR-Werte erforderlich.

In Interaktionstests an gesunden Probanden zwischen dem Arzneimittel (Dosis 1200 mg) und Digoxin wurde kein Einfluss von Eslicarbazepinacetat auf die pharmakokinetischen Parameter von Digoxin beobachtet. Diese Daten legen nahe, dass Exalief keinen Einfluss auf die Substanz P-Glykoprotein hat.

Da der Wirkstoff von Exalief eine ähnliche Struktur wie trizyklische Antidepressiva aufweist, besteht theoretisch die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit MAO-Hemmern.

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Lagerbedingungen

Das Arzneimittel wird unter Standardbedingungen für Arzneimittel und außerhalb der Reichweite von Kleinkindern gelagert. Die Temperatur darf 30 °C nicht überschreiten.

Haltbarkeit

Die Anwendung von Exalief ist ab dem Datum der Freigabe des Arzneimittels zwei Jahre lang zulässig.