Exomesin

Exomesin ist ein Enzymhemmer und gehört zur Kategorie der Hormonantagonisten sowie ähnlicher Medikamente.

Hinweise Exomesin

Es ist als adjuvante Therapie in den frühen Stadien der Brustkrebsentwicklung (mit nicht näher bezeichnetem oder positivem Östrogenrezeptortest) bei postmenopausalen Patientinnen angezeigt, um das Risiko kontralateraler, lokoregionärer und Fernmetastasen zu verringern.

Als Erstlinienmedikament zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs (mit positivem Hormonrezeptortest) bei Frauen im induzierten oder natürlichen Stadium der Postmenopause.

Als Zweitlinienmedikament zur Behandlung von weit verbreitetem Brustkrebs bei Frauen während der induzierten oder natürlichen Postmenopause, bei denen auch nach der Anwendung einer Monotherapie mit Antiöstrogenen ein Fortschreiten der Pathologie aufgetreten ist.

Als Mittel der dritten Wahl zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause, bei denen auch nach einer polyhormonellen Behandlung eine Krankheitsprogression auftrat.

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Freigabe Formular

Es wird in Tablettenform hergestellt. Eine Blisterpackung enthält 10 Tabletten, eine Packung enthält 3 Blisterstreifen.

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Pharmakodynamik

Exemestan ist ein Aromatasehemmer vom Steroidtyp (irreversible Form), dessen Struktur dem natürlichen Wirkstoff Androstendion ähnelt. Während der Postmenopause werden Östrogene im weiblichen Körper hauptsächlich durch die Umwandlung von Androgenen in Östrogene produziert – unter dem Einfluss des Aromataseenzyms in peripheren Geweben.

Die Östrogenblockade durch Aromatasehemmung ist ein wirksamer, selektiver hormoneller Ansatz zur Behandlung von Brustkrebs nach der Menopause.

Die orale Einnahme des Arzneimittels in der postmenopausalen Phase senkt den Serumöstrogenspiegel bereits bei einer Dosierung von 5 mg signifikant. Das Medikament erreichte eine maximale Unterdrückung (> 90 %) bei Dosierungen von 10–25 mg. Durch die tägliche Einnahme von 25 mg des Arzneimittels bei Patientinnen mit Brustkrebs reduzierte sich die Gesamtaktivität der Aromatasesubstanz um 98 %.

Exemestan hat keine östrogene oder gestagene Wirkung. Die schwache androgene Wirkung ist höchstwahrscheinlich auf das 17-Hydroderivat zurückzuführen und wird hauptsächlich bei der Anwendung des Arzneimittels in hohen Dosen beobachtet.

Als Ergebnis der Untersuchung der Wirkung des Arzneimittels auf den Körper während seiner Langzeitanwendung wurde kein signifikanter Einfluss der Nebennieren auf die Biosynthese von Aldosteron oder Cortisol festgestellt. Ihr Spiegel wurde vor oder nach der Entnahme einer ACTH-Probe gemessen – dies belegt die Selektivität des Arzneimittels im Vergleich zu anderen am steroidogenen Stoffwechsel beteiligten Enzymen. Dies ermöglicht den Verzicht auf eine Hormonersatztherapie mit Mineralokortikoiden und Kortikosteroiden.

Bereits bei Einnahme geringer Dosen wurde ein leichter Anstieg des FSH- und LH-Spiegels im Serum beobachtet. Dieser Effekt ist jedoch für diese pharmakologische Kategorie zu erwarten und wahrscheinlich eine Folge von Rückkopplungen auf Hypophysenebene. Er ist auf einen Rückgang des Östrogenspiegels zurückzuführen, wodurch die Freisetzung von Gonadotropinen durch die Hypophyse (auch in der Postmenopause) stimuliert wird.

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Pharmakokinetik

Nach innerer Anwendung wird das Arzneimittel schnell resorbiert. Der größte Teil der Dosis wird aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Der Bioverfügbarkeitsindex beim Menschen ist unbekannt, es gibt jedoch Hinweise darauf, dass er durch einen signifikanten First-Pass-Effekt in der Leber begrenzt ist. Bei Tieren beträgt dieser Index 5 %.

Bei Einnahme einer Einzeldosis des Arzneimittels wird die maximale Plasmakonzentration (18 ng/ml) nach 2 Stunden erreicht. Es wurde festgestellt, dass die Einnahme mit Nahrung die Absorption beschleunigt und der Plasmaindikator im Vergleich zum gleichen Wert nach Einnahme des Arzneimittels auf nüchternen Magen um 40% ansteigt.

Das Verteilungsvolumen des Arzneimittels (ohne Korrektur des oralen Bioverfügbarkeitsindex) beträgt 20.000 l. Die Pharmakokinetik ist linear und die terminale Halbwertszeit beträgt 24 Stunden. Die Synthese mit Plasmaproteinen beträgt unabhängig von der Arzneimittelkonzentration 90 %. Der Wirkstoff wird zusammen mit Zerfallsprodukten von Erythrozyten synthetisiert.

Die wiederholte Anwendung von Exemestan führt nicht zu einer unerwarteten Anreicherung der Substanz im Körper.

Der Wirkstoff wird durch Oxidation des Methylradikals an Position 6 mittels des CYP3A4-Isoenzyms oder durch Reduktion der 17-Ketogruppe durch Aldoketoreduktase mit anschließender Konjugation metabolisiert. Die Clearance von Exemestan beträgt ca. 500 l/h (ohne Berücksichtigung der oralen Bioverfügbarkeit).

In Bezug auf die Aromatasehemmung sind die Abbauprodukte von Exemestan entweder völlig inaktiv oder weniger aktiv als die Ausgangssubstanz. Nach Gabe einer Einzeldosis der 14C-markierten Verbindung erfolgte die Elimination des Arzneimittels und seiner Abbauprodukte im Allgemeinen über etwa eine Woche. Die Dosis wurde zu gleichen Teilen (jeweils 40 %) über Stuhl und Urin ausgeschieden. Etwa 0,1–1 % der radioaktiven Dosis wurden unverändert (radioaktiv markierte Substanz) über den Urin ausgeschieden.

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Dosierung und Verabreichung

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 25 mg (1 Tablette). Einmal täglich trinken, vorzugsweise nach den Mahlzeiten.

Bei Brustkrebs im Frühstadium sollte die Behandlung bis zum Ende einer fünfjährigen sequentiellen Kombinationshormontherapie (Tamoxifen und später Exemestan) oder kürzer dauern, wenn Fern- oder Lokalmetastasen oder ein kontralateraler Tumor auftreten.

Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs müssen das Medikament so lange einnehmen, bis die Krebserkrankung merklich fortschreitet.

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenversagen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

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Verwenden Exomesin Sie während der Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Exomesin bei Schwangeren vor. Tierstudien haben gezeigt, dass das Medikament reproduktionstoxisch ist, weshalb seine Anwendung während der Schwangerschaft verboten ist.

Kontraindikationen

Zu den Kontraindikationen zählen: Unverträglichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder den Hilfsstoffen des Arzneimittels sowie die prämenopausale Phase.

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Nebenwirkungen Exomesin

Insgesamt wurde das Medikament in klinischen Studien (bei der empfohlenen Tagesdosis von 25 mg) gut vertragen und die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen mittelschwer bis leicht:

• Stoffwechselprozesse: häufig entwickelt sich Anorexie;
• psychische Störungen: hauptsächlich Schlaflosigkeit, häufig kam es auch zur Entwicklung einer Depression;
• Organe des Nervensystems: oft – Kopfschmerzen, ziemlich oft auch – das Auftreten von Schwindel oder Karpaltunnelsyndrom, selten – ein Gefühl der Schläfrigkeit;
• Herz-Kreislauf-System: Hitzewallungen (sehr häufig);
• Organe des Verdauungssystems: Am häufigsten tritt Übelkeit auf, aber es können auch Bauchschmerzen, dyspeptische Symptome, Durchfall, Verstopfung und Erbrechen auftreten;
• Unterhautgewebe und Haut: Sehr häufig kommt es zu vermehrtem Schwitzen, häufig werden auch Alopezie und Hautausschlag beobachtet;
• Skelett und Knochensystem: Sehr häufig treten Schmerzen in der Skelettmuskulatur sowie in den Gelenken auf (Entwicklung von Arthralgie und seltener Osteoarthritis, Arthritis, Schmerzen in den Muskeln, Gliedmaßen oder im Rücken und zusätzlich ein steifes Gefühl in den Gelenken), häufig treten Knochenbrüche oder Osteoporose auf;
• systemische Erkrankungen: hauptsächlich Entwicklung von Müdigkeit, seltener treten periphere Schwellungen oder Schmerzen auf, ziemlich selten entwickelt sich Asthenie.

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Überdosis

Klinische Studien haben eine gute Verträglichkeit des Arzneimittels gezeigt, nachdem gesunde Probanden eine Einzeldosis von bis zu 800 mg sowie Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (in den Wechseljahren) eine Dosis von bis zu 600 mg eingenommen hatten. Die Höhe einer Einzeldosis des Arzneimittels, die zur Entwicklung gesundheits- und lebensgefährlicher Symptome führen kann, ist nicht bekannt. Todesfälle bei Tieren traten nach Verabreichung einer Einzeldosis ein, die 2000 bzw. 4000 Mal höher war als die empfohlene Dosis für den Menschen (bezogen auf die Dosis pro mg/m² ⁾.

Das Medikament hat kein spezifisches Gegenmittel; im Falle einer Überdosierung ist eine symptomatische Therapie erforderlich. Darüber hinaus sind unterstützende Maßnahmen erforderlich – ständige Überwachung des Patienten sowie sorgfältige Überwachung aller Vitalfunktionen.

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Wechselwirkungen mit anderen Drogen

In-vitro-Tests haben gezeigt, dass das Arzneimittel durch Hämoprotein 450 (CYP) 3A4 und Aldo-Keto-Reduktase metabolisiert wird. Das Arzneimittel blockiert keines der wichtigsten CYP-Isoenzyme. Eine spezifische Hemmung des CYP 3A4-Elements durch die Substanz Ketoconazol hat keinen spürbaren Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Exomesin.

Bei der Untersuchung der Wechselwirkung mit der Substanz Rifampicin (einem ausgeprägten Inhibitor des CYP450-Elements) wurde festgestellt, dass die Kombination (bei einer Tagesdosis von 600 mg) mit einer Einzeldosis Exomesin den AUC-Spiegel des letzteren um 54 % und den Spitzenkonzentrationsindikator um 41 % senkt. Es wird angenommen, dass die Kombination mit Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin oder Phenytoin), Rifampicin sowie pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut enthalten (es induziert das CYP3A4-Element), die Wirksamkeit des Arzneimittels verringern kann.

Exemestane sollte mit Vorsicht mit Medikamenten mit einem kleinen Wirkstoffspektrum kombiniert werden, die auch das CYP3A4-Element metabolisieren. Es liegen Daten zur klinischen Erfahrung mit der kombinierten Anwendung von Exomesin und anderen Antitumormitteln vor.

Die Kombination des Arzneimittels mit östrogenhaltigen Arzneimitteln ist verboten, da ihre Kombination eine negative pharmakologische Wirkung hat.

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Lagerbedingungen

Unter Standardbedingungen für Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kleinkindern lagern. Temperatur – maximal 25 °C.

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Haltbarkeit

Exomesin ist ab Herstellungsdatum des Arzneimittels für einen Zeitraum von 3 Jahren verwendbar.

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