Familiäres Mittelmeerfieber (periodische Krankheit): Symptome, Diagnose, Behandlung

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF, eine periodische Erkrankung) ist eine Erbkrankheit, die durch wiederkehrende Fieberschübe und Peritonitis gekennzeichnet ist, manchmal mit Pleuritis, Hautläsionen, Arthritis und sehr selten mit Perikarditis. Es kann sich eine renale Amyloidose entwickeln, die zu Nierenversagen führen kann. Die Erkrankung tritt am häufigsten bei Menschen mediterraner Abstammung auf. Die Diagnose wird weitgehend klinisch gestellt, obwohl genetische Tests verfügbar sind. Die Behandlung umfasst Colchicin zur Vorbeugung akuter Anfälle sowie bei den meisten Patienten eine renale Amyloidose. Die Prognose mit Behandlung ist gut.

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) ist eine Erkrankung, die bei Menschen mediterraner Abstammung auftritt, vor allem bei sephardischen Juden, nordafrikanischen Arabern, Armeniern, Türken, Griechen und Italienern. Es wurden jedoch auch Fälle aus anderen Gruppen (z. B. aschkenasischen Juden, Kubanern, Belgiern) berichtet, was davor warnt, die Diagnose allein aufgrund der Abstammung auszuschließen. Etwa 50 % der Patienten haben eine familiäre Vorbelastung mit der Krankheit, meist auch bei Geschwistern.

FMF ist die häufigste der beschriebenen Erkrankungen und betrifft vor allem die im Mittelmeerraum lebenden Nationalitäten (sephardische Juden, Türken, Armenier, Nordafrikaner und Araber), obwohl auch Fälle periodischer Erkrankung bei aschkenasischen Juden, Griechen, Russen, Bulgaren und Italienern beschrieben werden. Die Häufigkeit des Auftretens beträgt je nach Nationalität 1:1000 – 1:100000. Männer sind häufiger betroffen als Frauen (1,8:1).

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Ursachen wiederkehrende Krankheit

Familiäres Mittelmeerfieber wird durch Mutationen im MEFV-Gen verursacht, das sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 16 befindet, und autosomal-rezessiv vererbt. Das MEFV-Gen kodiert normalerweise ein Protein (Pyrin oder Marenostrin), das von zirkulierenden Neutrophilen exprimiert wird. Seine mutmaßliche Funktion ist die Reduktion der Entzündungsreaktion, wahrscheinlich durch Hemmung der Neutrophilenaktivierung und Chemotaxis. Mutationen im Gen führen zur Synthese defekter Pyrinmoleküle; man geht davon aus, dass geringfügige, unbekannte Auslöser der Entzündungsreaktion, die normalerweise durch intaktes Pyrin kontrolliert werden, aufgrund des Pyrindefekts nicht unterdrückt werden. Zu den klinischen Folgen zählen spontane Episoden überwiegend neutrophiler Entzündungen in der Bauchhöhle und anderswo.

Pathogenese des familiären Mittelmeerfiebers

Das Gen, dessen Defekt diese Krankheit verursacht, ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 16 (Ibr13.3) lokalisiert, wird als MEFV bezeichnet, wird hauptsächlich in Granulozyten exprimiert und kodiert für ein Protein namens Pyrin (oder Marenostrin). Das Gen besteht aus 10 Exonen, die die Sequenz von 781 Aminosäureresten regulieren. 26 Mutationen wurden beschrieben, hauptsächlich in Exon 10 sowie in Exon 2. Die häufigste Mutation ist M694V (Substitution von Methionin durch Valin) – tritt bei 80 % der untersuchten Patienten mit periodischer Erkrankung auf, ist mit einem schweren Krankheitsverlauf und einem hohen Amyloidoserisiko verbunden. Pyrin gehört zur Familie der Transkriptionsfaktoren und wird im Zytoplasma myeloider Zellen bestimmt. Basierend auf verschiedenen Studien wird angenommen, dass Pyrin eine negative regulatorische Rolle bei der Entwicklung des Entzündungsprozesses spielt.

Symptome wiederkehrende Krankheit

Familiäres Mittelmeerfieber beginnt meist zwischen dem 5. und 15. Lebensjahr, kann aber auch deutlich früher oder später, sogar im Säuglingsalter, auftreten. Die Anfälle treten unregelmäßig wieder auf und variieren bei einem Patienten. Sie dauern in der Regel 24–72 Stunden, manche jedoch eine Woche oder länger. Die Häufigkeit der Episoden variiert zwischen zwei Anfällen pro Woche und einem Anfall pro Jahr (meistens ein Anfall alle 2–6 Wochen). Schwere und Häufigkeit der Anfälle nehmen während der Schwangerschaft und mit der Entwicklung einer Amyloidose tendenziell ab. Spontane Remissionen können jahrelang anhalten.

Die Hauptmanifestation ist ein Anstieg der Körpertemperatur auf 40 °C, meist begleitet von Symptomen einer Peritonitis. Bauchschmerzen (die meist in einem Quadranten beginnen und sich auf den gesamten Bauch ausbreiten) treten bei etwa 95 % der Patienten auf und können von Anfall zu Anfall unterschiedlich stark ausgeprägt sein. Verminderte Peristaltik, Blähungen, Verspannungen der Bauchmuskulatur und Symptome einer Peritonealreizung treten häufig auf dem Höhepunkt eines Anfalls auf und sind bei der körperlichen Untersuchung nicht von einer Perforation eines inneren Organs zu unterscheiden.

Weitere Manifestationen sind akute Pleuritis (bei 30 %), Arthritis (bei 25 %), meist in Knien, Ellenbogen und Hüften, ein erysipelartiger Ausschlag an den Unterschenkeln sowie Schwellungen und Druckempfindlichkeit des Hodensacks aufgrund einer Entzündung der Hodenschleimhaut. Eine Perikarditis ist sehr selten. Die Häufigkeit der pleuralen, synovialen und kutanen Manifestationen des familiären Mittelmeerfiebers variiert jedoch in verschiedenen Bevölkerungsgruppen und ist in den USA seltener als anderswo.

Die schwerwiegendste Komplikation des familiären Mittelmeerfiebers ist chronisches Nierenversagen, das durch Amyloidablagerungen in den Nieren verursacht wird. Amyloidablagerungen können auch im Magen-Darm-Trakt, in der Leber, der Milz, im Herzen, in den Hoden und in der Schilddrüse vorkommen.

Diagnose wiederkehrende Krankheit

Die Diagnose des Mittelmeerfiebers erfolgt weitgehend klinisch. Gendiagnostische Methoden stehen mittlerweile zur Verfügung und sind insbesondere bei Kindern mit atypischen klinischen Manifestationen hilfreich. Unspezifische Symptome sind neutrophile Leukozytose, beschleunigte BSG, erhöhte C-reaktive Protein- und Fibrinogenwerte. Eine tägliche Proteinurie über 0,5 g/Tag weist auf die Entwicklung einer renalen Amyloidose hin. Differentialdiagnostisch sind akute intermittierende Porphyrie, hereditäres Angioödem mit abdominalen Anfällen, rezidivierende Pankreatitis und andere hereditäre rezidivierende Fieberformen zu nennen.

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Behandlung wiederkehrende Krankheit

Obwohl die Symptome während akuter Anfälle schwerwiegend sind, klingen sie bei den meisten Patienten schnell ab, und die Patienten bleiben bis zur nächsten Episode gesund. Der weit verbreitete Einsatz von prophylaktischem Colchicin hat zu einer deutlichen Verringerung der Inzidenz von Amyloidose und nachfolgendem Nierenversagen geführt.

Die prophylaktische Dosis von Colchicin beträgt 0,6 mg oral zweimal täglich (einige Patienten benötigen 4 Dosen Colchicin, während andere es einmal einnehmen können). Diese Dosis führt bei etwa 85 % der Patienten zu einer vollständigen Remission oder deutlichen Besserung. Bei Patienten mit seltenen Anfällen, denen eine Prodromalphase vorausgeht, kann Colchicin nur beim Auftreten der ersten Symptome verschrieben werden. Die Dosis beträgt 0,6 mg oral stündlich für 4 Stunden, dann alle 2 Stunden für 4 Stunden und dann alle 12 Stunden für 48 Stunden. In der Regel ist die Gabe von Colchicin auf dem Höhepunkt des Anfalls, selbst wenn es intravenös verabreicht wird, wirkungslos. Für eine gute prophylaktische Wirkung benötigen Kinder oft Erwachsenendosen. Colchicin erhöht nicht das Risiko von Unfruchtbarkeit und Fehlgeburten bei Frauen mit periodischem Mittelmeerfieber und erhöht nicht die Häufigkeit angeborener Fehlbildungen beim Fötus, wenn es von der Mutter während der Schwangerschaft eingenommen wird.

Ein mangelndes Ansprechen auf Colchicin ist häufig auf die Nichteinhaltung des empfohlenen Behandlungsplans oder der empfohlenen Dosierung zurückzuführen. Es wurde jedoch auch ein Zusammenhang zwischen einem schlechten Ansprechen auf die Colchicin-Therapie und niedrigen Colchicin-Konzentrationen in zirkulierenden Monozyten festgestellt. Wöchentliche intravenöse Colchicin-Gabe kann die Häufigkeit und Schwere von Anfällen bei Patienten reduzieren, die nicht auf konventionelle Colchicin-Prophylaxe-Therapien ansprechen. Zu den nicht untersuchten Alternativen zu Colchicin gehören Interferon alfa 3–10 Millionen Einheiten subkutan, Prazosin 3 mg oral dreimal täglich und Thalidomid.

Manchmal sind Opioide zur Schmerzlinderung erforderlich, sie sollten jedoch mit Vorsicht verschrieben werden, um eine Abhängigkeit zu vermeiden.

Diagnosekriterien für familiäres Mittelmeerfieber (periodische Erkrankung)

Wichtigste Diagnosekriterien	Zusätzliche Diagnosekriterien
1 Periodisch auftretende diffuse Peritonitis und/oder Pleuritis (2-3 Tage), begleitet von starkem Schmerzsyndrom 2 Fieber begleitet Schmerzen 3 Amyloidose 4 Therapeutische Wirkung von Colchicin	5. Wiederkehrende Arthritisanfälle 6. Erysipeloides Erythem 7. Krankheitsbeginn in der frühen Kindheit oder Pubertät 3. Staatsangehörigkeit 9. Belastende Familiengeschichte 10. Ungerechtfertigte wiederholte chirurgische Eingriffe in abdominaler oder gemischter Form 11. Remission während der Schwangerschaft und Wiederaufnahme der Anfälle nach der Entbindung

Prognose

Eine Komplikation dieser Pathologie ist die Amyloidose (Typ AA) mit vorherrschender Nierenschädigung. Die Wahrscheinlichkeit, an Amyloidose zu erkranken, steigt mit folgenden Faktoren: Vorhandensein einer sekundären Amyloidose bei Verwandten, männliches Geschlecht, M694V-Mutation, Homozygotie für SAA1-6.