Fanconi-Anämie: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Die Fanconi-Anämie wurde erstmals 1927 vom Schweizer Kinderarzt Guido Fanconi beschrieben, der über drei Brüder mit Panzytopenie und körperlichen Defekten berichtete. Der Begriff Fanconi-Anämie wurde 1931 von Naegeli vorgeschlagen, um die Kombination aus familiärer Fanconi-Anämie und angeborenen körperlichen Defekten zu beschreiben. Heute erfordert die Diagnose der Fanconi-Anämie weder das Vorliegen angeborener Fehlbildungen noch eine Fanconi-Anämie per se. Die Fanconi-Anämie ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung mit einer Inzidenz von 1 zu 360.000 Geburten, wobei das Verhältnis 1,1:1 zugunsten von Jungen liegt.

Bis heute sind mehr als 1.200 Fälle von Fanconi-Anämie bekannt, und ihre Zahl nimmt aufgrund der Einführung labordiagnostischer Methoden, die es ermöglichen, die Krankheit bei Geschwistern eines Patienten mit Fanconi-Anämie bereits vor der Manifestation einer aplastischen Anämie zu diagnostizieren, sowie bei Patienten mit charakteristischen Fehlbildungen, jedoch ohne hämatologische Anomalien, rapide zu.

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Ursachen der Fanconi-Anämie

Die Fanconi-Anämie ist eine autosomal-rezessive Erkrankung mit variabler Penetranz und genetischer Heterogenität. Heterozygote Anämie tritt mit einer Häufigkeit von 1:300 auf. Die Karyotypisierung von Lymphozyten und Fibroblasten von Patienten mit Fanconi-Anämie zeigt in einem großen Prozentsatz Chromosomenanomalien. Es wird angenommen, dass die defekten Gene, die für die verminderten reparativen Eigenschaften des Körpers verantwortlich sind, in den Chromosomen 22 und 20 lokalisiert sind.

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Pathogenese der Fanconi-Anämie

Im Knochenmark zeigen sich eine verminderte Zellularität, eine Unterdrückung aller hämatopoetischen Keime (erythroide, myeloide, megakaryozytäre) und eine Proliferation des Fettgewebes. Der Hämatopoese-Defekt bei Fanconi-Anämie ist auf Stammzellebene lokalisiert. Hämatopoetische Zellen haben eine verlängerte Reifungszeit. Die Lebensdauer der Erythrozyten bei Kindern mit Fanconi-Anämie ist signifikant reduziert (um das 2,5- bis 3-Fache).

Symptome der Fanconi-Anämie

Das durchschnittliche Diagnosealter für Fanconi-Anämie liegt bei Jungen bei 7,9 Jahren und bei Mädchen bei 9 Jahren. 75 % der Fälle werden zwischen 3 und 14 Jahren diagnostiziert. Die Sorge vor Fanconi-Anämie sollte nicht vom Alter abhängen: Das Diagnosealter variiert erheblich und liegt bei Mädchen und Jungen zwischen 48 und 32 Jahren.

Das klassische Erscheinungsbild eines Patienten mit Fanconi-Anämie ist Kleinwuchs, Mikrozephalie, Mikrophthalmie, dunkler Hautton („dauerhafte Bräune“), Bereiche mit Hyper- und Hypopigmentierung der Haut und Schleimhäute und missgebildeter Zeigefinger. Bei der Fanconi-Anämie sind verschiedene Organe und Systeme in unterschiedlichem Ausmaß von angeborenen Defekten und Entwicklungsanomalien betroffen. Etwa 6 % der Patienten weisen überhaupt keine Anomalien auf. Solche Fälle wurden in der Literatur bereits unter dem Namen Estren-Dameshek-Anämie beschrieben – nach den Autoren, die 1947 zwei Familien mit konstitutioneller hypoplastischer Anämie ohne Entwicklungsdefekte beschrieben. Die Diagnose einer Fanconi-Anämie muss durch Tests auf Chromosomenüberempfindlichkeit bestätigt werden, insbesondere da Entwicklungsanomalien bei der Fanconi-Anämie und anderen erblichen aplastischen Anämien, wie z. B. der kongenitalen Dyskeratose, häufig auftreten können. Die Schwere der Fehlbildungen kann sogar innerhalb einer Familie sehr unterschiedlich sein: So sind viele Fälle von Fanconi-Anämie bei Geschwistern bekannt, von denen eines keine Fehlbildungen hatte, das andere jedoch schon.

Laborzeichen einer Fanconi-Anämie

Die Dreilinienaplasie ist die typischste Manifestation der Fanconi-Anämie. Beobachtungen an anfänglich hämatologisch intakten Homozygoten haben jedoch gezeigt, dass Thrombozyto- oder Leukopenie häufig der Entwicklung einer Panzytopenie vorausgeht. Die ersten hämatologischen Anomalien bei der Fanconi-Anämie werden regelmäßig nach respiratorischen Virusinfektionen, Impfungen und manchmal Hepatitis festgestellt, wie es für idiopathische aplastische Anämien typisch ist. Bereits in der präanämischen Phase ist die Fanconi-Anämie durch eine ausgeprägte Makrozytose gekennzeichnet, die von einem signifikanten Anstieg des fetalen Hämoglobinspiegels begleitet wird. Die Knochenmarkpunktion ist in der Regel frei von hämatopoetischen Zellelementen, Lymphozyten überwiegen, es finden sich Plasmazellen, Mastzellen und Stromaelemente – ein klinisches Bild, das von einer idiopathischen aplastischen Anämie nicht zu unterscheiden ist. Knochenmarkaspirate zeigen häufig Dysmyelopoese und Dyserythropoese, insbesondere Megaloblastoidismus, was Fanconi dazu veranlasste, diese Anämie als „perniciosiform“ zu bezeichnen. Knochenmarkbiopsien im Frühstadium der Erkrankung zeigen hyperzelluläre Bereiche aktiver Resthämatopoese, die im weiteren Krankheitsverlauf verschwinden.

Eines der grundlegenden Phänomene, die für Blutzellen von Patienten mit Fanconi-Anämie charakteristisch sind, ist ihre Tendenz zur Bildung spezifischer Chromosomenanomalien - Brüche, Schwesteraustausche, Endoreduplikationen während der Zellkultivierung in vitro. Die Inkubation von PHA-stimulierten Lymphozyten von Patienten mit Fanconi-Anämie mit bifunktionellen Alkylierungsmitteln, die eine DNA-Vernetzung zwischen Guanidinbasen verursachen, die sich sowohl auf einer als auch auf zwei komplementären Ketten befinden - Stickstoffsenf, Platinpräparate, Mitomycin und insbesondere Diepoxybutan - erhöht die Zahl der Aberrationen stark. Dieses als klastogener Effekt bezeichnete Phänomen liegt der modernen Diagnostik und Differentialdiagnostik der Fanconi-Anämie zugrunde, da spontane Aberrationen bei Patienten mit Fanconi-Anämie entweder fehlen oder bei Patienten mit anderen Syndromen, insbesondere dem Nijmegen-Syndrom, vorhanden sein können. Unter dem Einfluss bifunktioneller Alkylierungsmittel verlangsamt sich der Zellzyklus: Die Zellen von Patienten mit Fanconi-Anämie stoppen in der G2-Phase des mitotischen Zyklus, was als Grundlage für die Entwicklung eines weiteren diagnostischen Tests für Fanconi-Anämie mittels der Methode der Durchflussfluorimetrie diente.

Das Alter des ersten Auftretens einer Fanconi-Anämie in einer Familie ist oft übereinstimmend, kann aber auch erheblich variieren, auch bei eineiigen Zwillingen. In der Vergangenheit, ohne spezifische Behandlung (Androgene oder Knochenmarktransplantation) und nur mit Bluttransfusionen, schritt die Krankheit stetig fort: 80 % der Patienten starben innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose einer aplastischen Anämie an Komplikationen der Panzytopenie, und fast alle Patienten starben nach vier Jahren. Es ist zu erwähnen, dass mehrere Fälle von spontaner Besserung und sogar vollständiger Wiederherstellung der hämatologischen Parameter verzeichnet wurden.

Die zweithäufigsten hämatologischen Manifestationen der Fanconi-Anämie sind akute Leukämie und myelodysplastische Syndrome. Etwa 10 % der Patienten mit Fanconi-Anämie, deren klinische Fälle in der Literatur beschrieben sind, entwickelten anschließend eine akute Leukämie. In allen Fällen, mit Ausnahme von zwei, handelte es sich um eine myeloische Leukämie. Es gibt sogar Fälle, in denen bei einem Patienten viele Jahre nach erfolgreicher Chemotherapie gegen AML eine Fanconi-Anämie diagnostiziert wurde und eine Restzytopenie aufwies. Die Häufigkeit myelodysplastischer Syndrome ist etwas geringer – etwa 5 %, und nur bei einem Fünftel dieser Patienten konnte eine Weiterentwicklung von MDS zu AML nachgewiesen werden, und mehrere Patienten mit MDS überlebten länger als 10 Jahre. Studien des Internationalen Fanconi-Anämie-Registers zufolge liegt das Risiko, an AML oder MDS zu erkranken, bei Patienten mit Fanconi-Anämie bis zum 40. Lebensjahr bei 52 %. Häufig werden karyotypische Anomalien (Monosomie 7, Trisomie 21, Deletion 1) festgestellt, die eine Einstufung von AML und MDS bei Patienten mit Fanconi-Anämie als sekundär ermöglichen. Interessanterweise ist das Risiko, an MDS/AML zu erkranken, bei Patienten mit Chromosomenanomalien zwar etwa zehnmal höher als bei Patienten ohne Chromosomenanomalien, das Vorhandensein von Chromosomenaberrationen bedeutet jedoch nicht zwangsläufig die Entwicklung von MDS. Klone mit Anomalien können spontan verschwinden oder sich gegenseitig ersetzen.

Neben hämatologischen Anomalien neigen Patienten mit Fanconi-Anämie zur Entwicklung von Tumoren. Das Risiko, bei Patienten mit Fanconi-Anämie an bösartigen Tumoren zu erkranken, beträgt 10 %, davon 5 % Lebertumoren und 5 % andere Tumoren. Tumoren treten bei Kindern seltener auf – das Durchschnittsalter für die Diagnose von Lebertumoren liegt bei 16 Jahren, für andere Tumoren bei 23 Jahren. Lebertumoren (hepatozelluläres Karzinom, Hepatom, Adenom usw.) sowie Peliose („Blutseen“) treten häufiger bei Männern auf (Verhältnis 1,6:1), und die Einnahme von Androgenen erhöht ihr Risiko. Gleichzeitig treten extrahepatische Tumoren häufiger bei Frauen auf (Verhältnis 3:1), selbst nach Ausschluss gynäkologischer Tumoren. Die häufigsten Krebsarten bei Fanconi-Anämie sind Plattenepithelkarzinome der Zunge und Speiseröhrenkrebs, die mehr als 30 % aller extrahepatischen Tumoren bei Fanconi-Anämie ausmachen; andere Tumoren sind 5-7 mal seltener.

Behandlung der Fanconi-Anämie

Wie bereits erwähnt, kann die symptomatische Behandlung der aplastischen Anämie bei Fanconi-Anämie die Prognose der Erkrankung nicht radikal ändern. Die erste und bislang einzige Medikamentengruppe, die die kurz- und mittelfristige Prognose bei Fanconi-Anämie verbessern kann, sind Androgene. Sie wurden erstmals 1959 von Shahidi und Diamond erfolgreich zur Behandlung der Fanconi-Anämie eingesetzt. Im Westen ist Oxymetholon (Dosis 2–5 mg/kg) das beliebteste Androgen mit relativ akzeptablen Nebenwirkungen, in der Ukraine wird weiterhin Methandrostenolon verwendet (Dosis 0,2–0,4 mg/kg). Bei der Behandlung mit Androgenen wird bei etwa 50 % der Patienten eine hämatologische Reaktion von unterschiedlicher Qualität erreicht. Die Wirkung der Androgene zeigt sich nach 1–2 Monaten, dann steigt der Leukozytenspiegel und schließlich die Zahl der Thrombozyten. Oft dauert es 6–12 Monate, bis die Thrombozytenreaktion ein Plateau erreicht. Nach Absetzen der Androgene kommt es bei fast allen Patienten zu einem Rückfall der Krankheit. Das Ausbleiben eines Rückfalls der Panzytopenie nach Absetzen der Androgene wurde nur bei wenigen Patienten beschrieben und war in der Regel mit dem Einsetzen der Pubertät verbunden. Deshalb sollte nach Erreichen einer maximalen hämatologischen Verbesserung die Androgendosis vorsichtig reduziert werden, ohne sie vollständig abzusetzen. Die Anwendung von Androgenen erhöht die Lebenserwartung von Patienten, die auf die Behandlung angesprochen haben, signifikant: Die mediane Lebenserwartung beträgt 9 Jahre nach der Diagnose gegenüber 2,5 Jahren bei Patienten, bei denen die Androgenbehandlung wirkungslos war. Um ein vorzeitiges Schließen der Wachstumszonen zu verhindern, wurde früher Prednisolon in einer Dosis von 5-10 mg jeden zweiten Tag zusammen mit Androgenen verschrieben. Glukokortikosteroide haben jedoch keinen eigenständigen Wert bei der Behandlung der Fanconi-Anämie.

Derzeit ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) die einzige Methode zur endgültigen Heilung des hämatologischen Syndroms bei Fanconi-Anämie. Insgesamt wurden weltweit mehr als 250 hämatopoetische Zelltransplantationen bei Fanconi-Anämie durchgeführt.

Die Behandlung von Leukämie und myelodysplastischen Syndromen bei Patienten mit Fanconi-Anämie ist besonders schwierig, da die erhöhte Gewebeempfindlichkeit dieser Patienten gegenüber vielen Chemotherapeutika und die verringerte Knochenmarkreserve die Entwicklung schwerer viszeraler und hämatologischer Toxizität begünstigen. Bis heute ist die überwiegende Mehrheit der über 100 Patienten mit Fanconi-Anämie an Leukämie und myelodysplastischen Syndromen verstorben. In der Regel tritt der Tod innerhalb von 2 Monaten nach der Leukämiediagnose ein, obwohl Fälle, in denen Fanconi-Anämie viele Jahre nach erfolgreicher Behandlung einer akuten Leukämie diagnostiziert wurde, zumindest die theoretische Möglichkeit einer erfolgreichen Chemotherapie anzeigen. Eine optimistischere Prognose besteht bei Patienten mit AML und MDS, die sich einer allogenen HSCT ohne vorherige Chemotherapie unterzogen haben.

Wie ist die Prognose bei Fanconi-Anämie?

Ohne erfolgreiche Knochenmarktransplantation hat die Fanconi-Anämie eine ernste Prognose. Patienten leiden stärker und sterben häufiger nicht an Anämie, sondern an opportunistischen Infektionen aufgrund von Neutropenie und Immunschwäche oder an verstärkten Blutungen aufgrund von Thrombozytopenie. Kinder mit Fanconi-Anämie haben ein erhöhtes Risiko, an nicht-lymphatischer Leukämie zu erkranken (5-10 %).