Genetisches Screening

Genetische Tests können sinnvoll sein, wenn das Risiko einer bestimmten genetischen Störung in der Familie besteht. Solche Tests sind nur sinnvoll, wenn das genetische Vererbungsmuster der Störung gut verstanden ist, eine wirksame Therapie möglich ist und zuverlässige, valide, hochsensitive, spezifische und unschädliche Testmethoden eingesetzt werden. Die Prävalenz in einer Generation muss hoch genug sein, um den Testaufwand zu rechtfertigen.

Genetische Tests können darauf abzielen, Heterozygote zu identifizieren, die ein Gen für eine rezessive Erkrankung tragen, dieses aber nicht exprimieren (z. B. Tay-Sachs-Krankheit bei aschkenasischen Juden, Sichelzellenanämie bei Schwarzen, Thalassämie bei verschiedenen ethnischen Gruppen). Wenn ein heterozygotes Paar auch einen Heterozygoten hat, besteht das Risiko, dass das Paar ein betroffenes Kind bekommt.

Bei Familien mit schweren Erbkrankheiten, die sich erst später im Leben manifestieren (z. B. Huntington-Krankheit, Brustkrebs), können Tests vor dem Auftreten von Symptomen erforderlich sein. Durch Tests wird das Risiko ermittelt, an der Krankheit zu erkranken, sodass später vorbeugende Maßnahmen ergriffen werden können. Ergibt ein Test, dass eine Person Träger der Krankheit ist, kann sie auch über die Kinderplanung entscheiden.

Pränatale Untersuchungen können auch Amniozentese, Chorionzottenbiopsie, Nabelschnurblutuntersuchung, mütterliche Blutuntersuchung, mütterliche Serumuntersuchung oder fetale Inkarzeration umfassen. Häufige Gründe für pränatale Untersuchungen sind das Alter der Mutter (über 35 Jahre), eine familiäre Vorbelastung mit einer pränatalen Erkrankung, auffällige mütterliche Serumuntersuchungen und bestimmte Symptome, die während der Schwangerschaft auftreten.

Das Screening von Neugeborenen ermöglicht den Einsatz einer Prophylaxe (spezielle Diät oder Ersatztherapie) gegen Phenylpyruvat-Oligophrenie, Galaktose-Diabetes und Hypothyreose.

Erstellen einer Familiengenealogie. Genetische Beratung nutzt häufig die Erstellung einer Familiengenealogie (Stammbaum). Dabei werden konventionelle Symbole verwendet, um Familienmitglieder zu kennzeichnen und die notwendigen Informationen über ihren Gesundheitszustand bereitzustellen. Einige familiäre Störungen mit identischen Phänotypen weisen mehrere Vererbungsmodelle auf.

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Mitochondriale DNA-Anomalien

Das Mitochondrium enthält ein einzigartiges rundes Chromosom, das Informationen über 13 Proteine, verschiedene RNAs und mehrere regulatorische Enzyme enthält. Informationen über mehr als 90 % der mitochondrialen Proteine sind jedoch in Kerngenen enthalten. Jede Zelle enthält mehrere hundert Mitochondrien in ihrem Zytoplasma.

Mitochondriale Erkrankungen können durch mitochondriale Anomalien oder Anomalien der Kern-DNA (z. B. Störungen, Duplikationen, Mutationen) verursacht werden. Energiereiche Gewebe (z. B. Muskeln, Herz, Gehirn) sind besonders anfällig für Funktionsstörungen durch mitochondriale Anomalien. Verschiedene Arten von Gewebefunktionsstörungen korrelieren mit spezifischen mitochondrialen DNA-Anomalien.

Mitochondriale Anomalien kommen bei vielen häufigen Erkrankungen vor, beispielsweise bei einigen Formen der Parkinson-Krankheit (die weit verbreitete mitochondriale Deletionsmutationen in Basalganglienzellen verursachen kann) und vielen anderen Arten von Muskelerkrankungen.

Mitochondriale DNA-Anomalien werden durch mütterliche Vererbung bedingt. Die gesamten Mitochondrien werden aus dem Zytoplasma der Eizelle vererbt, sodass alle Nachkommen einer betroffenen Mutter gefährdet sind, die Erkrankung zu erben. Es besteht jedoch kein Risiko, die Erkrankung von einem betroffenen Vater zu erben. Die Vielfalt der klinischen Manifestationen ist eine Regel, die teilweise durch die Variabilität der Kombinationen von vererbten Mutationen und normalem mitochondrialen Genom (Heteroplasma) von Zellen und Geweben erklärt werden kann.

Mitochondriale Störungen

Verstoß	Beschreibung
Chronische progressive externe Ophthalmoplegie	Fortschreitende Lähmung der äußeren Augenmuskeln, der in der Regel ein beidseitiges, symmetrisches, fortschreitendes Herabhängen vorausgeht und Monate oder Jahre vor der Lähmung beginnt
Kearns-Sayre-Syndrom	Eine multisystemische Variante der chronisch progressiven externen Ophthalmoplegie, die auch einen Herzblock, eine retinale Pigmentdegeneration und eine ZNS-Degeneration verursacht
Lebersche hereditäre Optikusneuropathie	Ein zeitweiser, aber oft verheerender beidseitiger Sehverlust, der am häufigsten in der Adoleszenz aufgrund einer einzelnen Punktmutation in der mitochondrialen DNA auftritt
Murph-Syndrom	Myoklonische Anfälle, raue rote Fasern, Demenz, Ataxie und Myopathie
Melasse-Syndrom	Mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Anfälle
Pearson-Syndrom	Sideroblastische Anämie, Pankreasinsuffizienz und fortschreitende Lebererkrankung, die in den ersten Lebensmonaten beginnt und oft mit dem Tod des Kindes endet

Einzelne Gendefekte

Genetische Erkrankungen, die durch einen Defekt in nur einem Gen verursacht werden („Mendelsche Erkrankungen“), sind am einfachsten zu analysieren und bisher am gründlichsten untersucht. Die Wissenschaft hat viele spezifische Erkrankungen dieser Art beschrieben. Einzelgendefekte können autosomal oder X-chromosomal, dominant oder rezessiv sein.

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Autosomal dominantes Merkmal

Zur Expression eines autosomal-dominanten Merkmals ist nur ein autosomales Allel eines Gens erforderlich; das bedeutet, dass sowohl der Heterozygote als auch der Homozygote des abnormalen Gens betroffen sind.

Generell gelten hier folgende Regeln:

• Ein kranker Mensch hat einen kranken Elternteil.
• Ein heterozygot betroffener und ein gesunder Elternteil haben im Durchschnitt gleich viele betroffene und gesunde Kinder, so dass das Risiko, an der Krankheit zu erkranken, für jedes Kind 50 % beträgt.
• Gesunde Kinder eines kranken Elternteils geben das Merkmal nicht an ihre Nachkommen weiter.
• Das Risiko, an dieser Krankheit zu erkranken, ist bei Männern und Frauen gleichermaßen hoch.

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Autosomal-rezessives Merkmal

Bei einer autosomal-rezessiven Vererbung müssen zwei Kopien des abnormen Allels exprimiert werden. In manchen Generationen ist der Anteil der Heterozygoten (Träger) hoch, weil es einen Initiatoreffekt gibt (d. h. die Gruppe wurde von mehreren Personen gegründet, von denen einer Träger war) oder weil Träger einen Selektionsvorteil haben (z. B. schützt Heterozygotie für Sichelzellanämie vor Malaria).

Generell gelten folgende Vererbungsregeln:

• Wenn gesunde Eltern ein krankes Kind haben, sind beide Eltern heterozygot und im Durchschnitt ist jedes vierte ihrer Kinder krank, jedes zweite heterozygot und jedes vierte gesund.
• Alle Kinder des betroffenen Elternteils und des genotypisch normalen Individuums sind phänotypisch normale Heterozygoten.
• Im Durchschnitt sind 1/2 der Kinder eines Erkrankten und eines heterozygoten Trägers infiziert, 1/3 sind heterozygot.
• Alle Kinder von zwei kranken Eltern werden krank.
• Männer und Frauen sind gleichermaßen von einer Infektion bedroht.
• Heterozygote Träger sind phänotypisch normal, tragen aber das Merkmal. Wenn das Merkmal durch einen Defekt in einem bestimmten Protein (z. B. einem Enzym) verursacht wird, besitzt eine heterozygote Person in der Regel eine begrenzte Menge dieses Proteins. Ist die Störung bekannt, können heterozygote, phänotypisch normale Personen mithilfe molekulargenetischer Verfahren identifiziert werden.

Verwandte erben häufiger dasselbe mutierte Allel, weshalb Ehen zwischen nahen Verwandten (Konsanguinenehen) die Wahrscheinlichkeit kranker Kinder erhöhen. Bei einem Eltern-Kind- oder Bruder-Schwester-Paar erhöht sich das Risiko, ein krankes Kind zu bekommen, da 50 % der gleichen Gene vorhanden sind.

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X-chromosomal dominant

X-chromosomal-dominante Merkmale werden auf dem X-Chromosom übertragen. Die meisten sind sehr selten. Männer sind in der Regel stärker betroffen, aber auch Frauen mit nur einem abnormen Allel sind betroffen, allerdings in geringerem Ausmaß.

Generell gelten folgende Vererbungsregeln:

• Ein kranker Mann gibt das Merkmal an alle seine Töchter weiter, nicht jedoch an seine Söhne. Wenn ein kranker Mann jedoch eine kranke Frau heiratet, kann es sein, dass sie einen kranken Sohn haben.
• Betroffene heterozygote Frauen geben das Merkmal an die Hälfte ihrer Kinder weiter, unabhängig vom Geschlecht.
• Betroffene homozygote Frauen geben das Merkmal an alle ihre Kinder weiter.
• Doppelt so viele erkrankte Frauen wie Männer sind Träger dieses Merkmals, es sei denn, es hat bei Männern zum Tod geführt.

Die Unterscheidung zwischen X-chromosomalem und autosomalem Erbgang kann ohne molekulare Tests schwierig sein. Dies erfordert umfangreiche Stammbäume mit besonderer Berücksichtigung der Kinder betroffener Eltern, da die männliche Vererbung des Merkmals eine X-chromosomale Vererbung ausschließt (Männer vererben nur Y-Chromosomen an ihre Söhne). Einige X-chromosomal-dominante Erkrankungen führen bei Männern zum Tod.

X-chromosomal-rezessives Gen

X-chromosomal-rezessive Merkmale werden auf dem X-Chromosom übertragen.

Generell gelten folgende Vererbungsregeln:

• Fast alle Patienten sind männlich.
• Heterozygote Frauen sind normalerweise phänotypisch normal, können als Trägerinnen die Anomalie jedoch an ihre Kinder weitergeben (das Merkmal kann jedoch eine neue Mutation im Körper des Mannes darstellen).
• Ein kranker Mann gibt diese Eigenschaft niemals an seine Söhne weiter.
• Alle Töchter eines kranken Mannes sind Trägerinnen dieses Merkmals.
• Eine Trägerin vererbt den Teufel an die Hälfte ihrer Söhne.
• An die Töchter einer Trägerin wird das Merkmal nicht weitergegeben (es sei denn, sie haben das Merkmal – wie etwa Farbenblindheit – von ihrem Vater geerbt), aber die Hälfte von ihnen sind Trägerinnen.

Damit das Merkmal zum Ausdruck kommt, muss eine betroffene Frau normalerweise das abnormale Gen auf beiden X-Chromosomen besitzen (homozygot sein), d. h. sie muss einen betroffenen Vater und eine Mutter haben, die die Mutation entweder heterozygot oder homozygot trägt.

Gelegentlich wird das Gen in gewissem Maße bei Frauen exprimiert, die heterozygot für X-chromosomale Mutationen sind, aber solche Frauen sind selten so schwer betroffen wie Männer, die nur ein Genpaar haben (hemizygot). Heterozygote Frauen können betroffen sein, wenn eine strukturelle Chromosomenumlagerung (z. B. X-Autosomentranslokation, fehlendes oder zerstörtes X-Chromosom) oder eine schiefe X-Inaktivierung vorliegt. Letztere tritt früh in der Entwicklung auf und beinhaltet normalerweise eine zufällige, aber ausgewogene Inaktivierung des X-Chromosoms, das entweder vom Vater oder von der Mutter geerbt wurde. Manchmal tritt jedoch der Großteil der Inaktivierung auf dem X-Chromosom auf, das von einem Elternteil geerbt wurde; dieses Phänomen wird als schiefe X-Inaktivierung bezeichnet.

Kodominanz

Bei kodominanter Vererbung unterscheidet sich der Phänotyp der Heterozygoten vom Phänotyp der beiden Homozygoten. Jedes Allel an einem genetischen Locus hat üblicherweise eine unterschiedliche Wirkung. Kodominanz wird beispielsweise bei Blutgruppenantigenen (z. B. AB, MN), Leukozytenantigenen (z. B. DR4, DR3), Serumproteinen mit unterschiedlicher elektrophoretischer Mobilität (z. B. Albumin, Tastglobulin) und enzymatischen Prozessen (z. B. Paraoxonase) erkannt.

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Multifaktorielle Vererbung

Viele Merkmale (wie z. B. die Körpergröße) sind parabolisch verteilt (Normalverteilung); diese Verteilung entspricht der polygenen Definition eines Merkmals. Jedes Merkmal verstärkt oder verringert das Merkmal, unabhängig von anderen Genen. In dieser Verteilung befinden sich nur sehr wenige Menschen an den Extremen, die meisten in der Mitte, da Menschen nicht mehrere Faktoren erben, die alle in die gleiche Richtung wirken. Verschiedene Umweltfaktoren, die das Endergebnis beschleunigen oder verlangsamen, tragen zur Normalverteilung bei.

Viele relativ häufige angeborene und familiäre Erkrankungen sind das Ergebnis einer multifaktoriellen Vererbung. Bei einer betroffenen Person ist die Störung die Summe genetischer und umweltbedingter Faktoren. Das Risiko, das Merkmal zu entwickeln, ist bei Verwandten ersten Grades (die 50 % der Gene der betroffenen Person teilen) deutlich höher als bei entfernteren Verwandten, die wahrscheinlich nur wenige abnorme Gene erben.

Zu den häufigen Erkrankungen, die durch verschiedene Faktoren verursacht werden, gehören Bluthochdruck, Arteriosklerose, Diabetes, Krebs, Rückenmarkserkrankungen und Arthritis. Viele spezifische Gene können diagnostiziert werden. Genetische Prädispositionsfaktoren, einschließlich der Familienanamnese sowie biochemischer und molekularer Parameter, können dazu beitragen, Personen mit einem erhöhten Krankheitsrisiko zu identifizieren, sodass präventive Maßnahmen ergriffen werden können.

Unkonventionelle Vererbung

Mosaik. Mosaik bezeichnet das Vorhandensein von zwei oder mehr Zelllinien, die sich im Genotyp oder Phänotyp unterscheiden, aber aus derselben Zygote stammen. Die Wahrscheinlichkeit einer Mutation ist während der Zellteilung in jedem großen mehrzelligen Organismus hoch. Bei jeder Zellteilung treten schätzungsweise vier bis fünf Veränderungen im Genom auf. Daher weist jeder große mehrzellige Organismus Subklone von Zellen mit leicht unterschiedlicher genetischer Ausstattung auf. Diese somatischen Mutationen – Mutationen, die während der mitotischen Zellteilung auftreten – führen möglicherweise nicht zu einem klar definierten Merkmal oder einer Krankheit, können aber als Störungen klassifiziert werden, die zu fleckigen Veränderungen führen. Beispielsweise verursacht das McCune-Albright-Syndrom fleckige dysplastische Veränderungen der Knochen, Anomalien der endokrinen Drüsen, fleckige Pigmentveränderungen und, sehr selten, Herz- oder Leberanomalien. Wäre eine solche Mutation in allen Zellen vorhanden, würde sie zum frühen Tod führen, doch Mosaike (Chimären) überleben, da normales Gewebe das abnorme Gewebe stützt. Manchmal scheint ein Elternteil mit einer einzelnen Genstörung eine leichte Form der Erkrankung zu haben, handelt es sich aber tatsächlich um ein Mosaik. Nachkommen können stärker betroffen sein, wenn sie eine embryonale Zelle mit einer Mutation im Allel erben und daher in jeder Zelle eine Anomalie aufweisen. Chromosomenmosaik tritt bei einigen Embryonen auf und kann in der Plazenta durch Chorionzottenbiopsie nachgewiesen werden. Die meisten Embryonen und Föten mit Chromosomenanomalien erleiden eine spontane Fehlgeburt. Das Vorhandensein normaler Zellen in der frühen Entwicklungsphase kann jedoch einige Chromosomenanomalien begünstigen und so eine lebende Geburt des Babys ermöglichen.

Genomische Prägung. Genomische Prägung bezeichnet die unterschiedliche Expression genetischen Materials, je nachdem, ob es von der Mutter oder vom Vater vererbt wurde. Der Unterschied in der Expression resultiert aus der unterschiedlichen Aktivierung des Gens. Genomische Prägung ist abhängig vom Gewebe und Entwicklungsstadium. In manchen Geweben kann eine biallelische oder biparentale Expression eines Allels auftreten, während in anderen Geweben die Expression des von einem Elternteil vererbten Allels auftritt. Je nachdem, ob die genetische Expression mütterlicher- oder väterlicherseits vererbt wurde, kann bei genomischer Prägung des Gens ein neues Syndrom entstehen. Besondere Aufmerksamkeit sollte der genomischen Prägung gewidmet werden, wenn Störungen oder Krankheiten über Generationen hinweg vererbt wurden.

Uniparentale Disomie. Eine uniparentale Disomie liegt vor, wenn zwei Chromosomen eines Paares von nur einem Elternteil vererbt werden. Dies ist äußerst selten und wird auf eine trisomale Flucht zurückgeführt. Das bedeutet, dass die Zygote ursprünglich drei Chromosomen besaß, eines jedoch verloren ging, was in einem Drittel der Fälle zu der betreffenden Disomie führte. Prägungseffekte können auftreten, da keine Informationen über den anderen Elternteil vorliegen. Auch wenn Kopien desselben Chromosoms (Isodisomie) ein abnormes Allel für eine autosomal-rezessive Erkrankung enthalten, besteht für Betroffene das Risiko, die Erkrankung zu bekommen, obwohl nur ein Elternteil Träger der Erkrankung ist.

Triplett-(Trinukleotid-)Wiederholungsstörungen. Ein Nukleotidtriplett kommt häufig vor und weist manchmal viele Wiederholungen auf. Es kommt vor, dass die Anzahl der Tripletts in einem Gen von Generation zu Generation zunimmt (ein normales Gen hat relativ wenige Triplettwiederholungen). Wenn ein Gen von einer Generation zur nächsten weitergegeben wird oder manchmal durch Zellteilung im Körper, kann die Triplettwiederholung wachsen und sich vermehren, wodurch die normale Funktion des Gens beeinträchtigt wird. Diese Zunahme kann durch molekulare Tests nachgewiesen werden. Diese Art genetischer Veränderung ist nicht häufig, tritt aber bei einigen Erkrankungen auf (z. B. dystrophische Myotonie, fragile X-Dysfunktion), insbesondere bei Erkrankungen des Zentralnervensystems (z. B. Huntington-Krankheit).

Antizipation. Antizipation tritt auf, wenn die Krankheit früh ausbricht und sich in jeder nachfolgenden Generation verstärkt. Antizipation kann auftreten, wenn das Elternteil ein Mosaik (Chimäre) ist und das Kind eine vollständige Mutation in allen Zellen aufweist. Sie kann sich auch in einer Triplett-Repeat-Expansion manifestieren, wenn die Anzahl der Wiederholungen und damit die Schwere der Phänotypschädigung mit jedem nachfolgenden Nachkommen zunimmt.