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Behandlung von Arthrose: Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs)

Facharzt des Artikels

Rheumatologe
, Medizinischer Redakteur
Zuletzt überprüft: 04.07.2025

Das erste weithin bekannte NSAR war die 1874 synthetisierte Salicylsäure; ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von rheumatischem Fieber wurde bald entdeckt. 1875 wurde Natriumsalicylat erstmals zur Behandlung von rheumatischem Fieber eingesetzt. Mitte der 1880er Jahre wurde Natriumsalicylat häufig als Medikament zur Behandlung von Fieber unterschiedlicher Genese (Malaria, Typhus), rheumatischem Fieber, rheumatoider Arthritis und Gicht eingesetzt. Der junge Chemiker Felix Hoffmann, der im Labor der Bayer-Gesellschaft in Deutschland arbeitete, fügte der Salicylsäure eine Acetylgruppe hinzu, um ihre organoleptischen Eigenschaften zu verbessern. So brachte Bayer vor über 100 Jahren erstmals Aspirin auf den Pharmamarkt, und bis heute ist Acetylsalicylsäure eines der meistverkauften Medikamente weltweit (mehr als 45.000 Tonnen pro Jahr).

Indomethacin, das 1963 auf den Pharmamarkt kam, war das Produkt einer langjährigen Suche nach neuen entzündungshemmenden Wirkstoffen. Bald nach Indomethacin wurden Medikamente wie Ibuprofen, Naproxen usw. entwickelt.

Mehr als ein Jahrhundert nach der Synthese der Acetylsalicylsäure und 40 Jahre nach der Einführung von Indomethacin auf dem Pharmamarkt ist die Gruppe der NSAR weiterhin ein interessantes und kontroverses Thema, vor allem im Hinblick auf ihre Wirkungsmechanismen und Nebenwirkungen.

Die erste Veröffentlichung, die die negative Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Schleimhaut des Verdauungstrakts feststellte, erschien 1938. Eine Gastroskopie von Patienten, die Acetylsalicylsäure einnahmen, ergab Erosionen und chronische Magengeschwüre. Andere Nebenwirkungen dieses Medikaments wurden etwas später beschrieben. Der erfolgreiche Einsatz von Acetylsalicylsäure bei Patienten mit Arthritis trug zur Suche nach Medikamenten bei, die ihr in ihrer Wirksamkeit nicht unterlegen, aber sicherer waren, vor allem im Hinblick auf den Verdauungstrakt. Es wurden Medikamente wie Phenylbutazon, Indomethacin und Fenamate entwickelt. Allerdings verursachten sie alle, obwohl sie eine ähnliche fiebersenkende, schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung wie Acetylsalicylsäure hatten, die für diese Substanz charakteristischen Nebenwirkungen. Wenn unterschiedliche chemische Gruppen von Medikamenten die gleichen therapeutischen Eigenschaften aufweisen und durch das gleiche Spektrum an Nebenwirkungen charakterisiert sind, wird deutlich, dass ihre Aktivität mit dem gleichen biochemischen Prozess verbunden ist.

Mehrere Jahrzehnte lang suchten Pharmakologen und Biochemiker nach dem Wirkmechanismus von NSAR. Die Lösung des Problems ergab sich bei Untersuchungen von Prostaglandinen, einer Gruppe biologisch aktiver Substanzen, die aus allen Geweben außer Erythrozyten freigesetzt und unter der Einwirkung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) auf aus Zellmembranen mobilisierte Arachidonsäure gebildet werden. JR Vane und Co-Autoren vom Royal College of Surgeons stellten fest, dass die Freisetzung von Prostaglandinen aus sensibilisierten Meerschweinchen-Lungenzellen durch Acetylsalicylsäure verhindert wurde. Unter Verwendung des Überstands des Homogenats geschädigter Meerschweinchen-Lungenzellen als COX-Quelle fanden JR Vane und Co-Autoren (1971) eine dosisabhängige Hemmung der Prostaglandinbildung unter der Einwirkung von Salicyl- und Acetylsalicylsäure sowie Indomethacin.

Weitere Studien mit verschiedenen NSAR zeigten, dass diese nicht nur COX hemmten, sondern dass ihre Wirkung gegen COX mit der entzündungshemmenden Wirkung korrelierte. Die Hemmung von COX und damit die Hemmung der Prostaglandinbildung galt als einheitlicher Wirkmechanismus der NSAR.

Die schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung der NSAR beruht auf der Hemmung der COX-Aktivität, einem Schlüsselenzym im Arachidonsäurestoffwechsel. Im ersten Schritt der Entzündungskaskade werden unter Einwirkung der Phospholipasen A2 oder C mehrfach ungesättigte Fettsäuren (darunter Arachidonsäure) freigesetzt, die über eine Esterbindung mit dem Glycerin der Phospholipide der Zellmembranen verknüpft sind. Freie Arachidonsäure ist ein Substrat für den PGN-Synthetasekomplex, der die aktiven Zentren von COX und Peroxidase umfasst. COX wandelt Arachidonsäure in nrG2 um , das wiederum unter Einwirkung von Peroxidase in PGN2 umgewandelt wird . NSAR hemmen daher die Umwandlung von Arachidonsäure in PGS2. Darüber hinaus ist Arachidonsäure ein Substrat für 5- und 12-Lipoxygenasen und katalysiert deren Umwandlung in biologisch aktive Leukotriene und Hydroxyicosatetraensäuren. PGs haben entzündungsfördernde Eigenschaften, sie erhöhen die Durchlässigkeit der Gefäßwand und die Freisetzung von Bradykininen.

Die Akkumulation von PG korreliert mit der Intensität von Entzündungen und Hyperalgesie. Es ist bekannt, dass jeder periphere Schmerz mit einer erhöhten Empfindlichkeit spezialisierter Neuronen – Nozizeptoren – einhergeht, die ein als Schmerz erkanntes Signal erzeugen. PGs sind ein starker Auslöser von Schmerzempfindlichkeit. Sie sind selbst keine Schmerzmoderatoren, sondern können lediglich die Empfindlichkeit der Nozizeptoren gegenüber verschiedenen Reizen erhöhen. PGs versetzen normale („stille“) Nozizeptoren in einen Zustand, in dem sie unter dem Einfluss beliebiger Faktoren leicht erregbar sind.

Von besonderem Interesse ist die Entdeckung zweier COX-Isoformen, COX-1 und COX-2, die unterschiedliche Rollen bei der Regulierung der PG-Synthese spielen. Die Möglichkeit der Existenz zweier COX-Formen wurde erstmals diskutiert, nachdem J.L. Masferrer et al. (1990) die Ergebnisse einer Studie über die Wirkung eines bakteriellen Polysaccharids auf die PG-Synthese durch menschliche Monozyten in vitro veröffentlichten. Die Autoren zeigten, dass Dexamethason den Anstieg der PG-Synthese unter Einwirkung des Polysaccharids blockierte, jedoch nicht dessen Basalspiegel beeinflusste. Darüber hinaus ging die Hemmung der PG-Produktion durch Dexamethason mit der Synthese einer neuen COX einher. Die beiden COX-Isoformen wurden von Molekularbiologen entdeckt, die die neoplastische Transformation embryonaler Hühnerzellen untersuchten. Sie fanden heraus, dass die Struktur der induzierbaren Form von COX sich von der konstitutiven Form unterscheidet und von anderen Genen kodiert wird.

Funktionelle Aktivität von COX-1 und COX-2

Funktion

COX-1

COX-2

Homöostatisch/Physiologisch

Zytoprotektion

Thrombozytenaktivierung

Nierenfunktion

Makrophagendifferenzierung

Reproduktion

Nierenfunktion

Umbau des Knochengewebes

Funktion der Bauchspeicheldrüse

Gefäßtonus

Gewebereparatur

Pathologisch

Entzündung

Entzündung

Schmerz

Fieber

Proliferative Störung

COX-1 ist ein konstitutives Enzym, das ständig in den Zellen verschiedener Organe vorhanden ist und die Synthese von PGs reguliert, die eine normale funktionelle Aktivität der Zellen gewährleisten. Die COX-1-Aktivität bleibt relativ konstant, während die Expression von COX-2 bei Entzündungen bis zu 80-mal ansteigt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass COX-1 auch bei Entzündungen eine Rolle spielen kann, und COX-2 spielt eine komplexere Rolle bei der Regulierung physiologischer und pathologischer Prozesse im menschlichen Körper. In den letzten Jahren wurde die Rolle von COX-2 bei der Entstehung nicht nur von Entzündungen, sondern auch anderer pathophysiologischer Prozesse, vor allem der malignen Zelltransformation, untersucht.

Obwohl beide COX-Isoformen das gleiche Molekulargewicht (71 kDa) haben, sind nur 60 % ihrer Aminosäuren homolog. Sie weisen auch unterschiedliche zelluläre Lokalisationen auf: COX-1 kommt hauptsächlich im Zytoplasma oder endoplasmatischen Retikulum vor, während COX-2 perinukleär und im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist.

COX-2 bewirkt die Synthese von PGs, die Entzündungen, Mitogenese, Zellproliferation und -zerstörung verursachen. Starke Induktoren der COX-2-Aktivität sind IL-1, TNF, epidermale und Thrombozytenwachstumsfaktoren und andere, also genau jene biologisch aktiven Faktoren, die an der Entstehung von Entzündungen beteiligt sind.

Kürzlich erschienen Daten über die bedeutende Rolle von COX-2 bei der Entstehung von Hyperalgesie. Generalisierten Daten zufolge kann COX-2-mRNA nach der Entwicklung einer peripheren Entzündung im Rückenmark induziert werden. Laut dem Institut für Rheumatologie der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften steigt bei peripherer Entzündung der PG-Spiegel im Liquor an, der hochempfindlich auf eine COX-2-Hemmung reagiert. Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass COX-2 ein natürliches (konstitutives) Enzym ist, das im Rückenmark exprimiert wird. Somit induziert COX-2 alle Bereiche der Schmerzimpulsübertragung – lokal, spinal und zentral.

Die Ergebnisse neuerer Studien verwischen somit die klare Unterscheidung zwischen COX-1 und COX-2 als konstitutive und induzierbare sowie physiologische und pathologische Enzyme. Es ist offensichtlich, dass beide Isoformen in einigen Geweben Entzündungen auslösen und in anderen die normale Zellfunktion unterstützen können.

Nach den neuesten Daten ist die Existenz einer weiteren Isoform, COX-3, möglich. Bei der Untersuchung der Wirkung von COX-Hemmern an Laborratten mit experimenteller Pleuritis über 48 Stunden nach der Injektion des Reizmittels stellten die Autoren fest, dass sowohl selektive COX-2-Hemmer als auch nicht-selektive COX-Hemmer (z. B. Indomethacin) zu Beginn der Entzündungsreaktion eine entzündungshemmende Wirkung zeigen, die mit der Expression des COX-2-Proteins zusammenfällt. Nach 6 Stunden hörten selektive COX-2-Hemmer jedoch auf zu wirken, während nicht-selektive weiterhin wirkten. Zu diesem Zeitpunkt wurde keine COX-2-Proteinexpression beobachtet. Am überraschendsten war die Tatsache, dass nach 48 Stunden, als der Entzündungsprozess fast vollständig abgeklungen war, die COX-2-Expression wieder auftrat. Dieses COX-2-Protein verursachte weder im Ex-vivo-Experiment mit exogener Arachidonsäure noch in vivo die Synthese von proinflammatorischem PGE 2. Im Gegenteil, zu diesem Zeitpunkt wurde die Produktion von entzündungshemmenden PGs (PGO 2 und PGR 2 ) sowie eines Vertreters der Cyclopentenon-Familie (ShsohyD 1214 PP 2 ) in vivo beobachtet.

Die Hemmung der neuen COX-Isoform durch selektive und nichtselektive COX-2-Hemmer 24 bis 48 Stunden nach Stimulusgabe führte dazu, dass die Entzündung nicht abklang (wie bei unbehandelten Tieren), sondern bestehen blieb. Laut DA Willoughby et al. (2000) handelt es sich bei dem beschriebenen Phänomen um eine dritte COX-Isoform, COX-3, die im Gegensatz zu den ersten beiden die Bildung entzündungshemmender Prostanoide bewirkt.

Es wurde gezeigt, dass NSAIDs die Aktivität beider COX-Isoformen hemmen, ihre entzündungshemmende Wirkung ist jedoch mit der Hemmung von COX-2 verbunden.

Nach der Untersuchung der dreidimensionalen Struktur von COX-1 und COX-2 stellte sich heraus, dass sich die Isoformen hauptsächlich in der Struktur der Bindungszone mit dem Substrat – Arachidonsäure – unterscheiden. Die aktive Zone von COX-2 ist größer als die von COX-1 und verfügt über eine sekundäre innere Tasche, die eine wichtige Rolle spielt, da durch die Ausstattung eines pharmakologischen Wirkstoffs mit einem zu dieser Tasche komplementären „Schwanz“ ein Arzneimittel erhalten werden kann, dessen Abmessungen für die aktive Zone von COX-1 zu groß sind, dessen Form jedoch der aktiven Zone von COX-2 entspricht.

Die meisten bekannten NSAIDs unterdrücken in erster Linie die Aktivität von COX-1, was das Auftreten von Komplikationen wie Gastropathie, Nierenfunktionsstörungen, Thrombozytenaggregation, Enzephalopathie, Lebertoxizität usw. erklärt.

Durch NSAR hervorgerufene Nebenwirkungen können überall dort auftreten, wo PGs produziert werden, am häufigsten im Verdauungssystem, den Nieren, der Leber und dem Blutsystem. Bei älteren Menschen tragen einige Veränderungen (verminderte Salzsäureproduktion im Magen, Beweglichkeit und Durchblutung der Magen- und Darmwände, Masse der Schleimhautzellen, verringerter Plasmafluss in den Nieren, glomeruläre Filtration, tubuläre Funktion; verringertes Gesamtkörperwasservolumen, verringerte Albuminwerte im Blutplasma; verringertes Herzzeitvolumen) zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen durch NSAR bei. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln aus mehreren Gruppen (insbesondere Glukokortikoide) und das Vorhandensein von Begleiterkrankungen ( Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, der Nieren, der Leber, Asthma bronchiale) erhöhen ebenfalls das Risiko für die Entwicklung einer NSAR-Toxizität.

Untersuchungen haben gezeigt, dass bei bis zu 30 % der NSAR-Anwender gastrointestinale Symptome auftreten. Bei älteren Patienten, die NSAR einnehmen, war die Krankenhauseinweisungsrate wegen Magengeschwüren viermal höher als in der gleichen Altersgruppe von Patienten, die keine NSAR einnehmen. Laut dem Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System (ARAMIS) wurden bei 733 von 1.000 Patienten mit Osteoarthritis, die ein Jahr lang NSAR einnahmen, schwere gastrointestinale Komplikationen beobachtet. In den Vereinigten Staaten werden 16.500 Todesfälle durch NSAR bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis registriert, was mit der Sterblichkeitsrate durch AIDS vergleichbar ist und die Sterblichkeitsrate durch Hodgkin-Lymphom, Gebärmutterhalskrebs, multiples Myelom oder Asthma deutlich übersteigt. Eine Metaanalyse von 16 kontrollierten Studien hat ergeben, dass das relative Risiko schwerer gastrointestinaler Nebenwirkungen (die zu Krankenhausaufenthalt oder Tod führen) bei Personen, die NSAR einnehmen, dreimal höher ist als bei Personen, die keine NSAR einnehmen. Den Ergebnissen dieser Metaanalyse zufolge waren Risikofaktoren für schwere Nebenwirkungen ein Alter von über 60 Jahren, gastrointestinale Erkrankungen in der Anamnese (Gastritis, Magengeschwür) und die gleichzeitige Anwendung von GCS; das höchste Risiko für die Entwicklung gastrointestinaler Nebenwirkungen wurde in den ersten drei Monaten der Behandlung festgestellt.

Nebenwirkungen von NSAIDs

Zu den Nebenwirkungen des Verdauungstrakts zählen Funktionsstörungen, Ösophagitis, Ösophagusstrikturen, Gastritis, Schleimhauterosionen, Geschwüre, Perforationen, gastrointestinale Blutungen und Tod. Neben den bekannten Wirkungen von NSAR auf die Magen- und Zwölffingerdarmschleimhaut gibt es zunehmend Hinweise auf Nebenwirkungen an der Dünn- und Dickdarmschleimhaut. Es wurden NSAR-induzierte Enteropathien beschrieben, die mit der Bildung von Dünn- und Dickdarmstrikturen, Geschwüren, Perforationen und Atrophie der Schleimhautzotten einhergingen. SE Gabriel et al. (1991) beschrieben eine beeinträchtigte Darmwanddurchlässigkeit bei Patienten, die NSAR einnahmen.

Endoskopischen Untersuchungen zufolge können NSAR Erosionen und Blutungen in der Submukosa in jedem Bereich des Verdauungstrakts verursachen, am häufigsten jedoch im Magen im präpylorischen Bereich und im Antrum. Erosive und ulzerative Komplikationen der NSAR-Therapie verlaufen in den meisten Fällen asymptomatisch.

Kürzlich haben mehrere Studien gezeigt, dass der Entstehungsmechanismus von NSAID-induzierten Geschwüren nicht allein durch die COX-1-Hemmung erklärt werden kann. Von großer Bedeutung ist die direkte schädigende Wirkung von NSAIDs auf die Zellen der Magenschleimhaut mit Schädigung der Mitochondrien und Störung der oxidativen Phosphorylierung, die wiederum die Energieprozesse in der Zelle stört. Es ist möglich, dass die Entstehung von Geschwüren das Vorhandensein zweier Faktoren erfordert – die COX-1-Hemmung und die Störung der oxidativen Phosphorylierung. Daher werden Flurbiprofen und Nabumeton – Medikamente, die die oxidative Phosphorylierung nicht stören – von Patienten im Vergleich zu anderen nicht-selektiven NSAIDs wahrscheinlich besser vertragen.

Bei kontinuierlicher Anwendung von NSAIDs hängt die Entwicklung von Nebenwirkungen von der Dosierung und Dauer der Therapie ab. Die Einnahme von NSAIDs über 3 Monate verursacht bei 1-2 % der Patienten Nebenwirkungen aus dem Verdauungstrakt, im Laufe eines Jahres bei 2-5 %.

Derzeit wird die mögliche Rolle von Helicobacter pylori bei der Entwicklung von durch NSAR verursachten Nebenwirkungen des Verdauungssystems diskutiert. Es ist bekannt, dass 95 % der Patienten mit Magengeschwüren des Zwölffingerdarms mit Helicobacter pylori infiziert sind, während sich die durch NSAR verursachten Nebenwirkungen in den meisten Fällen in der Magenschleimhaut entwickeln, wo die Infektionsrate 60-80 % beträgt. Außerdem ist der Mechanismus der Schädigung der Schleimhaut des Verdauungstrakts durch Helicobacter pylori nicht mit der Synthese von PG verbunden. Dennoch gibt es Hinweise darauf, dass NSAR eine Rolle bei der Wiederkehr von Geschwüren spielen, sodass Patienten mit Magengeschwüren in der Vorgeschichte ein Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen während der NSAR-Therapie haben. Derzeit ist nicht bekannt, ob die Eradikation von Helicobacter/ry/ori das Risiko der Entwicklung von Nebenwirkungen des Verdauungssystems bei Patienten, die NSAR erhalten, verringert.

NSAR können Nebenwirkungen auf die Nieren verursachen, darunter akutes Nierenversagen/prärenale Azotämie, renale Vasokonstriktion, allergische interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom, hyperkaliämischen/hyporeninämischen Hypoaldosteronismus, Natrium- und Wasserretention, Diuretikaresistenz und Hyponatriämie. Epidemiologische Daten deuten jedoch auf ein geringes Risiko für Nierenfunktionsstörungen bei NSAR hin.

Risikofaktoren für die Entwicklung von Nebenwirkungen auf die Nieren bei Patienten, die NSAR einnehmen.

  • Vorhandensein einer Nierenerkrankung
  • Diabetes mellitus
  • Arterielle Hypertonie
  • Herzinsuffizienz
  • Zirrhose
  • Vermindertes zirkulierendes Blutvolumen (Einnahme von Diuretika, Schwitzen)

Die Nephrotoxizität von NSAR beruht auf zwei Mechanismen – der Hemmung der PG-Synthese und der Idiosynkrasie gegenüber NSAR. Unter normalen Durchblutungsbedingungen produzieren die Nieren kein PG, deshalb treten bei der Einnahme von NSAR keine Nebenwirkungen auf. Eine verminderte Nierendurchblutung (bei chronischer Niereninsuffizienz und CHF, Dehydratation, Lebererkrankungen, im Alter) geht mit der Produktion von PGE2 und PP2 einher . Diese PGs induzieren eine lokale Vasodilatation, um einen normalen glomerulären Blutfluss aufrechtzuerhalten, und stimulieren zudem Diurese, Natriurese und Reninfreisetzung. Nimmt ein solcher Patient NSAR, nehmen sein Nierenblutfluss und seine glomeruläre Filtration ab, die Sekretion des antidiuretischen Hormons nimmt zu, Natriumchlorid und Wasser werden zurückgehalten und die Reninfreisetzung wird unterdrückt. Es tritt ein Zustand von hyporeninämischem Hypoaldosteronismus ein und es kann sich ein akutes Nierenversagen entwickeln. Die Hemmung der COX durch NSAR kann außerdem insbesondere bei Patienten mit Begleiterkrankungen, vor allem Diabetes mellitus, zu einer Hyperkaliämie und zur Abschwächung der Wirkung einer Diuretika- und Antihypertensivatherapie führen.

Die allergische interstitielle Nephritis ist eine Manifestation der NSAR-Idiosynkrasie. Sie geht mit Fieber, Hautausschlag und Eosinophilie einher. Sie tritt 1–2 Wochen nach Beginn der NSAR-Therapie auf und bildet sich nach Absetzen zurück. Weitere Manifestationen der NSAR-Idiosynkrasie sind Lipoidnephrose und Papillennekrose.

Obwohl Hepatotoxizität eine seltene Manifestation einer NSAID-Intoleranz ist, variiert die Häufigkeit dieser Nebenwirkung bei der Anwendung verschiedener Arzneimittel dieser Gruppe. Daher hängt die Leberschädigung bei Einnahme von Acetylsalicylsäure von der Dosis des Arzneimittels und der Erkrankung ab – bei systemischem Lupus erythematodes und juveniler rheumatoider Arthritis entwickelt sich häufiger eine Hepatotoxizität als bei anderen Erkrankungen. Eine durch die Einnahme von Acetylsalicylsäure verursachte Hepatopathie verläuft oft asymptomatisch, führt selten zur Entwicklung eines chronischen Leberversagens und sehr selten zum Tod.

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Arten von NSAID-induzierten Leberschäden

Hepatozellulär

Cholestatisch

Gemischt

Acetylsalicylsäure

Diclofenac

Ibuprofen

Benoxaprofen

Nabumeton

Sulindak

Piroxicam

Naproxen

Darüber hinaus liegen Daten zu Leberschäden durch Nimesulid vor.

Die meisten Patienten, die Medikamente dieser Klasse einnehmen, gehören zur Gruppe der älteren Menschen, die einer ständigen Prävention akuter kardiovaskulärer Ereignisse bedürfen. Basierend auf der Analyse von 181.441 Krankengeschichten kamen WA Ray et al. (2002) zu dem Schluss, dass nicht-selektive NSAR trotz der kombinierten Blockade von COX-1 und COX-2 keine kardioprotektive Wirkung haben (im Gegensatz zu niedrig dosierter Acetylsalicylsäure) und deshalb bei Bedarf zusammen mit Acetylsalicylsäure verschrieben werden können. So blockiert Ibuprofen die hemmende Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Freisetzung von Thromboxan und die Thrombozytenaggregation, und das langsamer wirkende Diclofenac hat ähnliche Wirkungen verzögert und wird daher besser mit Acetylsalicylsäure kombiniert. Gleichzeitig wurde festgestellt, dass Coxibe und Paracetamol hinsichtlich der Disaggregationsfunktion nicht mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure konkurrieren. Acetylsalicylsäure kann jedoch die Verträglichkeit von NSAR verschlechtern, wie die CLASS-Studie gezeigt hat. Daher muss bei der Auswahl eines NSAR für einen Patienten, der niedrig dosierte Acetylsalicylsäure erhält, die Art der Wechselwirkung berücksichtigt werden.

NSAIDs, die Nebenwirkungen auf die Leber verursachen

Sehr selten

Ibuprofen

Indomethacin

Naproxen

Oxaprozin

Piroxicam

Selten

Diclofenac

Phenylbutazon

Sulindak

In den letzten Jahren hat das Problem der Wechselwirkung zwischen NSAR und blutdrucksenkenden Medikamenten sowie deren Anwendung bei arterieller Hypertonie an Relevanz gewonnen. Es ist bekannt, dass NSAR durch die Unterdrückung von COX-1, das für die Aufrechterhaltung vieler physiologischer Funktionen, einschließlich der Nierenzirkulation, notwendig ist, die Wirkung vieler blutdrucksenkender Mittel, insbesondere von ACE-Hemmern und Beta-Rezeptorblockern, neutralisieren können. Darüber hinaus ist die Wirkung spezifischer COX-2-Hemmer auf das Herz-Kreislauf-System noch nicht ausreichend erforscht. In einer randomisierten Vergleichsstudie mit Celecoxib (200 mg/Tag) und Rofecoxib (25 mg/Tag) an über 800 Patienten mit Osteoarthritis, die eine blutdrucksenkende Therapie gegen essentielle arterielle Hypertonie erhielten, zeigten Welton et al. (2001) stellten fest, dass der systolische Blutdruck bei 17 % der Patienten unter Rofecoxib und 11 % unter Celecoxib anstieg, der diastolische Blutdruck bei 2,3 bzw. 1,5 %. Nach sechswöchiger Behandlung stieg der systolische Blutdruck bei Patienten unter Rofecoxib im Vergleich zum Ausgangswert durchschnittlich um 2,5 mmHg an und sank in der Celecoxib-Gruppe sogar um 0,5 mmHg. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Coxibe und blutdrucksenkende Medikamente kompatibel sind, Celecoxib jedoch besser verträglich war – Ödemsyndrom und Blutdruckdestabilisierung traten seltener auf. Fast die Hälfte der Patienten in beiden Gruppen erhielt Diuretika, ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten und Betarezeptorenblocker als Monotherapie mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln. Die übrigen Patienten in jeder Gruppe (48,5 % bzw. 44,9 % – Celecoxib und Rofecoxib) erhielten eine Kombinationstherapie und mehr als ein Drittel (37,9 % bzw. 37,1 %) in jeder Gruppe eine niedrig dosierte Acetylsalicylsäure. Somit weisen die Ergebnisse dieser Studie auf die Verträglichkeit der spezifischen COX-2-Hemmer Celecoxib und Rofecoxib mit verschiedenen blutdrucksenkenden Arzneimitteln oder deren Kombinationen sowie auf eine Kombination mit Acetylsalicylsäure bei bestehendem Thromboserisiko hin.

Neben der PG-vermittelten Wirkung haben NSAIDs weitere Effekte, die nicht mit PG und COX in Zusammenhang stehen. Dazu gehört eine direkte Wirkung auf verschiedene Prozesse in Zellen und Zellmembranen. So hemmen NSAIDs die Aktivierung und Chemotaxis neutrophiler Granulozyten und reduzieren die Produktion freier Sauerstoffradikale in ihnen. Als lipophile Substanzen sind NSAIDs in die Lipiddoppelschicht von Zellmembranen eingebettet und verhindern dadurch die Interaktion zwischen Proteinen sowie die Signalübertragung. Einige NSAIDs hemmen in vitro den Eintritt von Phagozyten in die Entzündungszone.

Neben der Hemmung der PG-Synthese liegen Daten zu weiteren Mechanismen der schmerzstillenden Wirkung von NSAR vor. Dazu gehören: zentrale opioidähnliche antinozizeptive Wirkung: Blockade von NMDA-Rezeptoren (erhöhte Kynurensäuresynthese), Konformationsänderung der Alpha-Untereinheiten des G-Proteins, Unterdrückung afferenter Schmerzsignale (Neurokinine, Glutaminsäure), erhöhter 5-Hydroxytryptamin-Gehalt. Daten zur Trennung zwischen der entzündungshemmenden (COX-abhängigen) und der schmerzstillenden (antinozizeptiven) Wirkung von NSAR belegen indirekt die Existenz PG-unabhängiger Mechanismen.

Klassifizierung von NSAIDs

Eine Reihe von NSAR beeinflussen die Synthese von Proteoglykanen durch Chondrozyten in vitro. JT Dinger und M. Parker (1997) schlugen eine Klassifizierung von NSAR basierend auf ihrer In-vitro-Wirkung auf die Synthese von Knorpelmatrixkomponenten bei Osteoarthritis vor:

Hemmend:

  • Indometacin,
  • Naproxen,
  • Ibuprofen,
  • Nimesulid,

Neutral:

  • Piroxicam,
  • Nabumeton,

Stimulanzien:

  • Tenidap,
  • Aceclofenac.

Die Übertragung der Ergebnisse solcher Studien auf den menschlichen Körper ist jedoch fraglich. GJ Carrol et al. (1992) führten monatliche Aspirationen von Gelenkflüssigkeit aus den Kniegelenken von 20 Patienten mit Osteoarthrose durch, die Piroxicam einnahmen, und stellten einen leichten Rückgang der Keratansulfatkonzentration fest. Obwohl die erhaltenen Ergebnisse auf eine Abnahme des Proteoglykan-Katabolismus hindeuten könnten, wie die Autoren betonen, sind andere Interpretationen möglich.

Salicylate hemmen die Phospholipase-C-Aktivität in Makrophagen. Einige NSAR hemmen in vitro die Produktion des Rheumafaktors, verhindern die Adhäsion neutrophiler Granulozyten an Endothelzellen und reduzieren die Expression von L-Selektinen, wodurch die Migration von Granulozyten in die Entzündungszone gehemmt wird.

Eine andere wichtige biologische Wirkung von NSAIDs, die nicht mit PG verwandt ist, ist der Einfluss auf den Metabolismus von Stickoxid. So hemmen NSAIDs die NF-kB-abhängige Abschrift, die zur Blockierung der induzierbaren NO-Synthase führt. Letztere, induziert durch proinflammatorische Zytokine, produziert eine große Menge NO, was zu vergrößerten Zeichen der Entzündung - Hyperämie, vergrößerte Gefäßpermeabilität, etc. führt. Acetylsalicylsäure in therapeutischen Dosen hemmt den Ausdruck der induzierbaren NO-Synthase und die nachfolgende Produktion von NO.

Abhängig von der Art der COX-Blockade werden NSAR in selektive und nichtselektive COX-Hemmer unterteilt. Selektive COX-2-Hemmer haben ein geringeres Nebenwirkungsspektrum und sind besser verträglich. Die relative Selektivität der NSAR für jedes Isomere wird als COX-2/COX-1-Verhältnis definiert und aus dem 1C 50- Index des Wirkstoffs für beide Isoformen berechnet. Dieser Index gibt die Wirkstoffkonzentration an, die die PG-Synthese um 50 % hemmt. Ein Selektivitätskoeffizient unter 1 weist auf eine relative Selektivität für COX-2 hin, während ein Koeffizient über 1 auf eine relative Selektivität für COX-1 hindeutet.

Klassifizierung von NSAIDs basierend auf ihrer Fähigkeit, die COX-1- oder COX-2-Aktivität selektiv zu blockieren

Selektive COX-1-Hemmer

COX-1- und COX-2-Hemmer

Selektive COX-2-Hemmer

Hochselektive COX-2-Hemmer

Acetylsalicylsäure in niedrigen Dosen

Die meisten NSAIDs

Meloxicam

Nabumeton

Etodolac

Nimesulid

Celecoxib

Rofecoxib

Flosulid

Zur Bestimmung der COX-Selektivität von NSAR werden verschiedene experimentelle Modelle verwendet. Es ist zu beachten, dass ein direkter Vergleich der Ergebnisse von NSAR-Selektivitätsstudien verschiedener Labore nicht möglich ist, da die IC50 Werte und das COX-2/COX-1-Verhältnis selbst bei Verwendung derselben Technik stark variieren. Diese Variabilität kann vom Zelltyp des Modells, der Art der Enzympräparation, der Inkubationszeit mit NSAR, der Methode der COX-2-Induktion, dem Proteingehalt des Nährmediums usw. abhängen. Beispielsweise zeigt Nabumeton in einem Modell mit dem Mausenzym in mikrosomalen Membranen COX-2-selektive Eigenschaften, seine COX-2-Selektivität reicht jedoch nicht aus, um sie in Modellen des menschlichen Enzyms in zellulären oder mikrosomalen Membranen oder in menschlichen Blutzellen ex vivo nachzuweisen (Patrignani P. et al., 1994).

Um die Selektivität von NSAIDs genauer beurteilen zu können, ist es daher notwendig, die Ergebnisse in mehreren Modellen zu bestätigen. Studien mit menschlichen Blutzellen haben sich als die aussagekräftigsten erwiesen. Obwohl der absolute Wert variieren kann, bleibt die Größenordnung des COX-2/COX-1-Verhältnisses im Allgemeinen gleich, wenn Verbindungen mit mehreren Methoden getestet werden.

Nichtselektive COX-Hemmer haben aufgrund ihrer hohen entzündungshemmenden Wirkung und ausgeprägten analgetischen Wirkung nicht an Bedeutung verloren, ihre Anwendung ist jedoch mit einer höheren Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Nebenwirkungen verbunden.

Es gibt mehrere Dutzend NSAR, die sich in ihren chemischen und pharmakologischen Eigenschaften sowie ihrem Wirkmechanismus ähneln.

Bislang gibt es keine eindeutigen Belege für die Überlegenheit eines NSAR gegenüber einem anderen hinsichtlich der Wirksamkeit. Selbst wenn eine Multicenterstudie die Vorteile eines Medikaments dieser Gruppe aufzeigt, bestätigt sich dies im klinischen Alltag oft nicht. Es ist jedoch möglich, die Verträglichkeit von NSAR zu bewerten und zu vergleichen. Die Sicherheit ist das Hauptmerkmal, durch das sich Medikamente dieser Gruppe auszeichnen.

Die multizentrische LINK-Studie zeigte, dass bei Langzeitanwendung von Indomethacin der Gelenkknorpelverlust im Vergleich zu Placebo um das Doppelte zunimmt. Lebertoxizität wird häufiger unter Diclofenac beobachtet. Aseptische Meningitis ist eine seltene, aber schwere Nebenwirkung von Ibuprofen und Sulindac. Zystitis ist eine Komplikation, die bei der Behandlung mit Tiaprofensäure beobachtet wird; Alveolitis kann durch Naproxen ausgelöst werden, Indomethacin verursacht Schläfrigkeit. Blutbildveränderungen sowie verschiedene Hautausschläge können gelegentlich bei der Anwendung aller NSAR auftreten. Laut N. Bateman (1994) sind Ibuprofen und Diclofenac unter den nichtselektiven NSAR die sichersten und Piroxicam und Azapropazon die giftigsten. D. Henry et al. (1996) stellten fest, dass sich die Verträglichkeit von Ibuprofen in hohen Dosen nicht von der von Naproxen und Indomethacin unterschied. Gleichzeitig dienten die Wirksamkeit und Sicherheit von Propionsäurederivaten als Grundlage für die Freigabe rezeptfreier Darreichungsformen dieser Arzneimittel (Ibuprofen, Ketoprofen und Naproxen), die häufig zur Schmerzlinderung verschiedener Ätiologien eingesetzt werden.

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Klassifizierung von NSAIDs nach chemischer Struktur

I. Säurederivate

Arylcarbonsäuren

A. Salicylsäurederivate (Salicylate)

B. Anthranilsäurederivate (Fenamate)

Acetylsalicylsäure

Flufenaminsäure

Diflunisal

Mefenaminsäure

Trisalicylat

Meclofenamsäure

Benorilat

Nifluminsäure

Natriumsalicylat

Tolfenaminsäure

Arylalkansäuren

A. Derivate der Arylessigsäure

B. Derivate der Heteroarylessigsäure

Diclofenac

Tolmetin

Fenclofenac

Zomepirac

Alclofenac

Kloperac

Fentiazac

Ketorolac

B. Indol/Indolessigsäure-Derivate

G. Arylropionsäurederivate

Indomethacin

Ibuprofen

Sulindak

Flurbiprofen

Etodolac

Ketoprofen

Acemetacin

Naproxen

Fenoprofen

Fenbufen

Suprofen

Indoprofen

Tiaprofensäure

Pirprofen

Enolsäuren

A. Pyrazolon-Derivate (Pyrazolidindione)

B. Oxycams

Phenylbutazon

Piroxicam

Oxyphenbutazon

Sudoxicam

Azapropazon

Meloxicam

Feprazon

Feprazon

II. Nicht-saure Derivate

Fluorproquazon

Prokvazon

Flumisol

Tiaramid

Tinoridin

Bufeksamak

Colchicin

Epirizol

Nabumeton

Nimesulid

Kombinationspräparate

Diclofenac + Misoprostol

Phenylbutazon + Dexamethason usw.

Da schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen von NSAR dosisabhängig sind, sollten Patienten mit Arthrose COX-nichtselektive NSAR zur Schmerzlinderung in niedriger, d. h. „schmerzstillender“ Dosis verschrieben werden, die bei Unwirksamkeit der ersten Dosis auf eine „entzündungshemmende“ Dosis erhöht werden kann. Bei Risikopatienten sollten COX-nichtselektive NSAR, auch in niedriger Dosierung, in Kombination mit Magenprotektoren verschrieben werden.

In der 6-monatigen placebokontrollierten klinischen Studie MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) führte die Zugabe des synthetischen PG-Analogons Misoprostol (800 µg/Tag) zu NSAIDs zu einer 40%igen Verringerung der Inzidenz schwerer gastrointestinaler Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo. Gleichzeitig erreichte die Verringerung des Risikos von Nebenwirkungen mit Misoprostol trotz der großen Anzahl untersuchter Patienten (etwa 9.000.000) kaum statistische Signifikanz (p=0,049). Darüber hinaus war die Verabreichung von Misoprostol mit anderen dosisabhängigen Nebenwirkungen verbunden, insbesondere Durchfall. Misoprostol in einer Dosis von 400 µg/Tag wurde besser vertragen als in einer Dosis von 800 µg/Tag, verursachte aber laut Fibrogastroskopie-Daten eine geringere magenprotektive Wirkung.

Alternativ zu Misoprostol ist die Verwendung von H2-Rezeptor-Antagonisten ( z. B. Famotidin) oder Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol) sinnvoll. Beide Arzneimittelgruppen haben in Studien mit Fibrogastroskopie ihre Wirksamkeit bei der Behandlung und Vorbeugung von NSAID-induzierten Geschwüren gezeigt. In üblichen therapeutischen Dosen waren H2 Antagonisten jedoch weniger wirksam als Misoprostol, während Omeprazol ihm bei der Behandlung von NSAID-induzierten Geschwüren nicht unterlegen war, besser verträglich war und eine geringere Rezidivrate aufwies.

Meloxicam ist ein selektiver COX-2-Hemmer. Die Sicherheit von Meloxicam in vivo und seine Wirksamkeit bei Patienten mit Osteoarthritis wurden in zahlreichen Publikationen beschrieben.

Das Hauptziel der multizentrischen, prospektiven, doppelblinden, randomisierten MELISSA-Studie (MELISSA = Large-scale International Study Safety Assessment) bestand darin, die Verträglichkeit von Meloxicam (das Medikament Movalis, hergestellt von Boehringer Ingelheim, ist in der Ukraine zugelassen und wird dort verwendet) in großen, relativ nicht randomisierten Patientengruppen zu untersuchen und die Daten zu ergänzen, die in anderen Studien unter eingeschränkteren Bedingungen erhalten wurden (Hawkey C. et al., 1998). Als Vergleichsmedikament wurde Diclofenac ausgewählt, ein Medikament mit relativ geringer Toxizität für den Magen-Darm-Trakt. Basierend auf den Ergebnissen der Studien von M. Distel et al. (1996) und J. Hosie et al. (1996) wurde eine Meloxicam-Dosis von 7,5 mg/Tag zur kurzzeitigen Anwendung während einer Verschlimmerung der Osteoarthritis-Symptome empfohlen. Die Studie umfasste 10.051 Patienten mit Osteoarthritis, die je nach erhaltener Behandlung (Meloxicam – 7,5 mg/Tag, Diclofenac mit veränderter Wirkstofffreisetzung – 100 mg/Tag oder Placebo über 28 Tage) in drei Gruppen eingeteilt wurden. In der Patientengruppe, die Meloxicam erhielt, wurden signifikant weniger Nebenwirkungen des Verdauungssystems festgestellt als bei den mit Diclofenac behandelten Patienten (Abb. 99). Schwerwiegende Nebenwirkungen (ulzerogene Wirkung, Ulkusperforation, gastrointestinale Blutungen) wurden bei 5 Patienten in der Meloxicam-Gruppe und bei 7 Patienten in der Diclofenac-Gruppe beobachtet (p > 0,05). Endoskopisch wurden bei 4 Patienten, die Diclofenac erhielten, Ulkuskomplikationen festgestellt, während in der Meloxicam-Gruppe keine festgestellt wurden. In der Meloxicam-Gruppe betrug die Gesamtdauer des Krankenhausaufenthalts aufgrund der Entwicklung von Nebenwirkungen 5 Tage, während sie in der Diclofenac-Gruppe 121 Tage betrug. Von denjenigen, die aus diesem Grund eine Behandlung ablehnten, erhielten 254 Patienten (5,48 %) Meloxicam und 373 Patienten (7,96 %) Diclofenac (p < 0,001). Nebenwirkungen aus dem Magen-Darm-Trakt waren in 3,02 % der Fälle in der Meloxicam-Gruppe und in 6,14 % der Fälle in der Diclofenac-Gruppe der Grund für die Ablehnung einer weiteren Behandlung (p < 0,001). Allerdings lehnte eine deutlich größere Anzahl von Patienten, die Meloxicam erhielten, eine weitere Behandlung aufgrund der unzureichenden Wirksamkeit ab (80 von 4.635 in der Meloxicam-Gruppe und 49 von 4.688 in der Diclofenac-Gruppe, p < 0,01). In der Gruppe der Patienten, die Diclofenac einnahmen, wurde zudem eine stärker ausgeprägte positive Dynamik im VAS-Schmerzscore festgestellt als in der Meloxicam-Gruppe. Somit deuten die Ergebnisse der Studie darauf hin, dass das Verträglichkeitsprofil von Meloxicam im Vergleich zu anderen NSAIDs, einschließlich Diclofenac, deutlich besser ist, was auf die COX-2-Selektivität, aber auch auf andere Gründe (z. B. Dosis) zurückzuführen sein kann.

Eine Metaanalyse der Ergebnisse von 10 randomisierten Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und/oder Verträglichkeit von Meloxicam in Dosen von 7,5 mg/Tag und 15 mg/Tag und Referenz-NSAIDs (Piroxicam – 20 mg/Tag, Diclofenac – 100 mg/Tag, Naproxen – 750 mg/Tag) zeigte, dass ersteres im Vergleich zu den Referenz-NSAIDs signifikant weniger Nebenwirkungen verursachte (relatives Verhältnis – OR – 0,64, 95 % CI 0,59–0,69) (Schoenfeld P., 1999). Insbesondere traten bei Patienten, die Meloxicam einnahmen, seltener ulzerogene Effekte, Ulkusperforationen und gastrointestinale Blutungen auf (OR=0,52, 95% KI 0,28-0,96), sie lehnten eine weitere Behandlung seltener aufgrund der Entwicklung von Nebenwirkungen ab (OR=0,59, 95% KI 0,52-0,67) und klagten auch seltener über Dyspepsie (OR=0,73, 95% KI 0,64-0,84).

Nimesulid ist ein NSAR, das sich chemisch von anderen Vertretern dieser Klasse durch das Fehlen saurer Eigenschaften unterscheidet. Nimesulid gehört zu einer relativ neuen Gruppe von Sulfonanilid-Derivaten (Bennett A., 1996). Interessanterweise wurde Nimesulid zunächst als schwacher COX-Hemmer charakterisiert, was sich in verschiedenen In-vitro-Studien bestätigte. Man ging davon aus, dass der „Nicht-Prostaglandin“-Mechanismus für Nimesulid wichtiger ist. Laut JR Vane und RM Boning (1996) beträgt der Selektivitätskoeffizient von Nimesulid, bestimmt in vitro an einem intakten Zellsystem, 0,1.

Die Pharmakokinetik des Arzneimittels hängt nicht nur mit seiner Selektivität für COX-2 zusammen, sondern auch mit der Besonderheit seiner chemischen Struktur (im Gegensatz zu anderen NSAIDs hat Nimesulid schwache saure Eigenschaften) und der Halbwertszeit (Nimesulid – 1,5–5 Stunden, Piroxicam – etwa 2 Tage).

Durch die Blockierung des Enzyms Phosphodiesterase IV werden auch weitere positive Effekte von Nimesulid hervorgerufen:

  • Hemmung der Produktion freier Sauerstoffradikale,
  • Blockierung von Metalloproteasen (Stromelysin (Proteoglykanase) und Kollagenase)
  • antihistaminische Wirkung.

Die Ergebnisse zahlreicher Studien weisen auf die hohe Wirksamkeit und Sicherheit von Nimesulid bei Patienten mit Osteoarthrose hin. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersuchten P. Blardi et al. (1991) die Wirksamkeit von Nimesulid bei 40 Patienten mit „Osteoarthrose verschiedener Lokalisationen“ und fanden den Vorteil von Nimesulid bei der Verringerung der Schwere von Gelenkschmerzen und Morgensteifigkeit. In einer anderen Studie mit ähnlichem Design fanden RL Dreiser et al. (1991) einen signifikanten Vorteil von Nimesulid gegenüber Placebo bei der Behandlung von 60 Patienten mit Osteoarthrose der Kniegelenke über 2 Wochen gemäß VAS-Schmerz und AFI Leken, während die Häufigkeit von Nebenwirkungen in der Patientengruppe, die das Medikament erhielt, die in der Placebogruppe nicht überstieg.

Die Tabelle fasst die Ergebnisse kontrollierter Studien zusammen, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Nimesulid mit Referenz-NSAIDs verglichen wurde. Die Behandlungsdauer in diesen Studien lag zwischen 3 Wochen und 6 Monaten. Nimesulid und Vergleichsmedikamente wurden in therapeutischen Dosen verschrieben, mit Ausnahme der Studie von V. Fossaluzza et al. (1989), in der die tägliche Naproxendosis (500 mg) eindeutig unzureichend war.

Celecoxib ist der erste Vertreter der Coxibs-Gruppe - spezifischer COX-2-Hemmer. Das Medikament erfüllt alle Kriterien eines COX-2-spezifischen NSAID - es hemmt COX-2 in vitro und in vivo, zeigt entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung beim Menschen, die zur Unterdrückung der PG-Synthese im Magen und zur Störung der Thrombozytenaggregation in vivo erforderliche Dosis des Medikaments ist um ein Vielfaches höher als die therapeutische Dosis. Um die COX-1-Aktivität zu hemmen, sollte die Celecoxib-Konzentration 375-mal höher sein als die zur Unterdrückung der COX-2-Aktivität erforderliche.

Eine der ersten großen Vergleichsstudien zur Wirksamkeit von Celecoxib (Celebrex, ein gemeinsam von Pfizen und Pharmacia Corp. vertriebenes Medikament, ist in der Ukraine zugelassen) war eine Studie von L. Simon et al. (1999), in der 1.149 Patienten mit Osteoarthritis in mehrere Gruppen aufgeteilt wurden: Celecoxib 100, 200 und 400 mg zweimal täglich (240, 235 bzw. 218 Patienten), Naproxen 500 mg zweimal täglich (225 Patienten) und Placebo (213 Patienten). Die Wirksamkeit beider Medikamente war signifikant höher als die von Placebo. Das Vorkommen von gastrointestinalen Schleimhautgeschwüren, die durch Endoskopie in der Suggestionsmittelgruppe entdeckt wurden, war 4 %, das sich nicht von dem in Patienten unterschied, die Celecoxib erhalten (an einer Dosis von 100 Mg zweimal täglich - 6 %; an einer Dosis von 200 Mg zweimal täglich - 4 %; an einer Dosis von 400 Mg zweimal täglich - 6 %; p> 0,05 in allen Fällen). Das Vorkommen von gastrointestinalen Verletzungen in Patienten, die Naproxen erhalten, war bedeutsam höher - 26 % (p< 0,001 im Vergleich mit Suggestionsmittel und allen Dosen von Celecoxib).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) ist eine multizentrische (386 Zentren), kontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studie zur Verträglichkeit von Celecoxib bei 8059 Patienten mit Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis. Das Studienmedikament wurde in einer Dosis von 400 mg 2 oder 4 Mal täglich verschrieben, d. h. in einer zwei- oder viermal höheren Dosis als die von der FDA für Patienten mit rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis zugelassene, während die Vergleichsmedikamente in therapeutischen Dosen verschrieben wurden: Ibuprofen in einer Dosis von 800 mg 3 Mal täglich und Diclofenac in einer Dosis von 75 mg 2 Mal täglich. Zusätzlich wurde zur Vorbeugung akuter kardiovaskulärer Ereignisse Acetylsalicylsäure in einer Dosis von unter 325 mg/Tag zugelassen. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die Häufigkeit von Nebenwirkungen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt bei der Anwendung von Celecoxib in einer 2-4-mal höheren Dosis als der maximalen therapeutischen Dosis über 6 Monate geringer ist als bei der Einnahme von Vergleichsmedikamenten (Ibuprofen und Diclofenac) in therapeutischen Standarddosen. Bei Patienten, die NSAR einnahmen, wurden symptomatische Geschwüre des oberen Gastrointestinaltrakts und deren Komplikationen (Perforation, Stenose, Blutung) signifikant häufiger beobachtet als bei der Behandlung mit Celecoxib – in der Celecoxib-Gruppe betrug die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen 2,08 %, in der Vergleichsmedikamentengruppe 3,54 % (p = 0,02). Eine detailliertere statistische Analyse ergab keine verlässlichen Unterschiede in der Häufigkeit von Komplikationen von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren zwischen den untersuchten Gruppen (0,76 bzw. 1,45 %, p = 0,09). Den Autoren zufolge lag dies an der Einnahme von Acetylsalicylsäure bei einigen Patienten (> 20 %) – in dieser Patientenkategorie betrug die Häufigkeit von Magengeschwürkomplikationen in der Celecoxib- und der Vergleichsmedikamentengruppe 2,01 bzw. 2,12 % (p = 0,92), die Häufigkeit symptomatischer Geschwüre und ihrer Komplikationen 4,7 bzw. 6 % (p = 0,49). Gleichzeitig wurde bei Patienten, die keine Acetylsalicylsäure einnahmen, ein statistisch signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von Magengeschwürkomplikationen zwischen der Celebrex- (0,44 %) und der NSAID-Gruppe (1,27 %, p = 0,04) sowie in der Häufigkeit symptomatischer Geschwüre und ihrer Komplikationen (1,4 bzw. 2,91 %, p = 0,02) festgestellt. Die Häufigkeit kardiovaskulärer Nebenwirkungen war jedoch in der Celecoxib- und der NSAR-Gruppe unabhängig von der Einnahme von Acetylsalicylsäure gleich. Laut der CLASS-Studie ist Celecoxib in Dosierungen über der therapeutischen Dosis daher durch eine geringere Inzidenz symptomatischer Ulzera im oberen Gastrointestinaltrakt gekennzeichnet als NSAR in Standarddosen. Die gleichzeitige Therapie mit niedrig dosiertem Aspirin führte bei Patienten mit Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis zu einer Verschlechterung der Celecoxib-Verträglichkeit.

Da Celecoxib die Thrombozyten-COX-1 nicht hemmt und somit im Gegensatz zu nichtselektiven NSAR die Thrombozytenaggregation nicht beeinflusst, wurde die Frage einer möglichen Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse aufgrund von Hyperkoagulation (Myokardinfarkt, Schlaganfall), die bereits bei Patienten unter der Einnahme eines anderen spezifischen COX-2-Hemmers, Rofecoxib, beschrieben wurde, in letzter Zeit breit diskutiert. Eine Analyse einer Datenbank mit mehr als 13.000 mit Celecoxib behandelten Patienten und die Ergebnisse der CLASS-Studie bei Patienten mit Arthrose und rheumatoider Arthritis ergaben jedoch keine Zunahme dieser Komplikationen.

Ziel einer weiteren doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie war der Vergleich der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Celecoxib 200 mg/Tag und Diclofenac 150 mg/Tag bei 600 Patienten mit Kniearthrose. Die Dynamik der primären Wirksamkeitskriterien (VAS und WOMAC) während der 6-wöchigen Therapie mit Celecoxib und Diclofenac war ausgeprägter als in der Placebogruppe. Gleichzeitig wurde kein statistisch signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den Patienten festgestellt, die Celebrex und Diclofenac erhielten. Nebenwirkungen traten bei 51 % der Patienten auf (in der Placebogruppe – bei 50 %, in der Celecoxibgruppe – bei 50 % und in der Diclofenacgruppe – bei 54 % der Fälle).

Periphere Ödeme, Blähungen und Myalgien traten in der Celecoxib- und Diclofenac-Gruppe häufiger auf als in der Placebogruppe. Andere Nebenwirkungen traten bei Patienten, die Celecoxib und Placebo einnahmen, gleich häufig auf. Bei Patienten, die Diclofenac einnahmen, wurden Nebenwirkungen des Verdauungssystems häufiger festgestellt als in der Celecoxib- und Placebogruppe (25, 19 bzw. 18 %), darunter Dyspepsie, Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit und Verstopfung. Darüber hinaus wurde in der Diclofenac-Gruppe im Vergleich zu Placebo ein statistisch signifikanter Anstieg der Lebertransaminasen, des Serumkreatinins und eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration beobachtet. Solche Phänomene wurden in der Celecoxib-Gruppe nicht festgestellt. Es lässt sich der Schluss ziehen, dass die Wirksamkeit von Celecoxib in einer Dosis von 200 mg/Tag bei der Verringerung der Symptome einer Kniearthrose der von Diclofenac in einer Dosis von 150 mg/Tag entspricht, Celecoxib diesem jedoch hinsichtlich Sicherheit und Verträglichkeit überlegen ist.

Die Ergebnisse neuerer Studien, die auf die Beteiligung von COX-2 an der normalen Nierenentwicklung während der Embryogenese und der Aufrechterhaltung des Elektrolythaushalts hinweisen, erfordern eine eingehendere Untersuchung der nephrologischen und kardiovaskulären Nebenwirkungen von Celecoxib. Darüber hinaus liegen Daten über eine Abnahme der blutdrucksenkenden Wirkung von Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern durch einen anderen spezifischen COX-2-Hemmer, Rofecoxib, sowie einen dosisabhängigen Anstieg des arteriellen Blutdrucks und die Entwicklung peripherer Ödeme vor. Daher sind die Daten von A. Whelton et al. (2000) von besonderem Interesse, die die Ergebnisse von 50 klinischen Studien mit mehr als 13.000 Patienten analysierten, von denen etwa 5.000 mindestens zwei Jahre lang Celecoxib einnahmen.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren periphere Ödeme (bei 2,1 %) und arterielle Hypertonie (bei 0,8 %), deren Entwicklung jedoch unabhängig von Dosis und Behandlungsdauer war. Generell unterschied sich die Häufigkeit peripherer Ödeme bei Patienten unter Celecoxib nicht von der unter Placebo und war geringer als bei Einnahme nichtselektiver NSAR. Die Entwicklung von Ödemen führte weder in der Gesamtgruppe noch bei Patienten mit Risikofaktoren für diese Komplikation, beispielsweise unter Diuretika, zu einer Gewichtszunahme oder einem Blutdruckanstieg. Es wurden keine negativen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Celecoxib und Betarezeptorenblockern, Kalziumkanalblockern, ACE-Hemmern und Diuretika festgestellt. All diese Daten liefern überzeugende Beweise dafür, dass Celecoxib nicht nur ein günstiges gastrointestinales Sicherheitsprofil aufweist, sondern auch von Patienten mit hohem Risiko für NSAR-induzierte Nierenschäden und Herz-Kreislauf-Erkrankungen gut vertragen wird. Daher ist die Entwicklung nephrologischer und kardiovaskulärer Nebenwirkungen keine spezifische Eigenschaft von COX-2-Hemmern und hängt wahrscheinlich mit der Eigenartigkeit von Rofecoxib oder seinen Metaboliten zusammen.

Vorläufige Analysen zeigten pharmakoökonomische Vorteile von Celecoxib im Vergleich zu nicht-selektiven NSAR bei Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung von NSAR-induzierten schweren gastrointestinalen Komplikationen, unter Berücksichtigung der Kosten ihrer Prävention (Verwendung von Misoprostol oder Omeprazol). Beispielsweise beträgt die Inzidenz dieser Komplikationen bei Patienten mit RA ohne Risiko für die Entwicklung einer NSAR-Gastropathie 0,4 %. Wenn wir davon ausgehen, dass Celecoxib die Inzidenz dieser Komplikation um 50 % reduziert, wird die Verhinderung einer Komplikation nur bei 1 von 500 Patienten beobachtet. Gleichzeitig kann die Behandlung mit Celecoxib bei älteren Patienten mit einem 5%igen Risiko für NSAR-induzierte Komplikationen deren Entwicklung bei bis zu 1 von 40 Patienten verhindern. Dies diente als Grundlage für die Aufnahme von COX-2-Hemmern (und vor allem Celecoxib) in den Standard der OA-Therapie in den USA (ACR, 2000).

Das Ziel unserer Studie bestand darin, die Qualität der Behandlung durch die Einbeziehung des COX-2-Hemmers Celecoxib in den Komplex der medikamentösen Behandlung von OA zu optimieren und dessen Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten zu untersuchen.

Es wurden 15 Patienten mit Arthrose im Alter von 49–65 Jahren untersucht; die durchschnittliche Krankheitsdauer betrug 5,0 ± 2,3 Jahre. Das Vorliegen einer Kniegelenkschädigung war ein obligatorisches Einschlusskriterium. Röntgenologisch wurde bei 10 Patienten mit Arthrose Stadium II und bei 5 Patienten Stadium III diagnostiziert. Die Auswaschphase für NSAR betrug mindestens 7 Tage vor Studienbeginn. Die Patienten mit Arthrose erhielten drei Monate lang Celecoxib in einer Dosierung von 200 mg/Tag.

Um die Wirksamkeit der Therapie bei Patienten mit Osteoarthrose zu bestimmen, wurden der Lequesne-Index, die Schmerzen gemäß VAS und der Behandlungserfolg laut Patient und Arzt bewertet. Alle Patienten mit Osteoarthrose wurden vor und nach der Therapie einer Ultraschalluntersuchung der Kniegelenke mit dem Gerät SONOLINE Omnia (Siemens) mit einem 7.5L70-Linearsensor (Frequenz 7,5 MHz) im Ortho-Modus in der Längs- und Querebene unterzogen. Während des Ultraschalls wurde eine schichtweise Beurteilung des Zustands der Gelenkkapsel und ihrer Synovialmembran sowie der Synovialflüssigkeit, des hyalinen Knorpels, der Knochenepiphysen und des periartikulären Gewebes durchgeführt.

Die Lebensqualität wurde mithilfe des Fragebogens SF-36 beurteilt.

Bei Patienten mit OA verringerte sich vor dem Hintergrund der Celecoxib-Therapie die Schmerzintensität laut VAS um 54 %, der Lequesne-Index um 51 %. Die Patienten bewerteten die Wirksamkeit der Behandlung mit Celecoxib als sehr gut und gut (9 bzw. 6 Personen).

Laut der Analyse der SF-36-Skalen ist der Einfluss der Krankheit auf den emotionalen Zustand, die körperlichen Funktionen und die psychische Gesundheit der Patienten unbedeutend. Es wurde eine große Anzahl positiver Reaktionen auf die Behandlung festgestellt.

Die Verträglichkeit der Behandlung wurde sowohl vom Arzt als auch von den Patienten als gut bis sehr gut beurteilt. Bei einem Patienten trat Übelkeit auf, bei zwei Patienten traten Schmerzen im Oberbauch und im rechten Hypochondrium auf, und bei einem Patienten war die Sehschärfe verringert (bei der augenärztlichen Untersuchung wurden keine objektiven Veränderungen festgestellt).

Alle Nebenwirkungen verschwanden von selbst und erforderten weder ein Absetzen noch eine Reduzierung der Medikamentendosis.

Bei 85 % der Patienten mit Osteoarthritis führte das vorgeschlagene Behandlungsschema zu einer vollständigen Schmerzlinderung, und bei keinem der Patienten wurde eine zuvor festgestellte Synovitis (laut klinischer Untersuchung und Ultraschall) festgestellt.

Unter dem Einfluss der komplexen Therapie verbesserten sich die meisten Indikatoren der Lebensqualität der Patienten deutlich, insbesondere ihre tägliche Aktivität und ihr emotionaler Zustand.

Ein weiterer Vertreter der Coxibe-Gruppe ist Rofecoxib. Eine Reihe klinischer Studien hat die Wirksamkeit von Rofecoxib bei Patienten mit Osteoarthritis (in Dosen von 12,5 mg/Tag und 25 mg/Tag), rheumatoider Arthritis (25 mg/Tag) und Kreuzschmerzsyndrom (25 mg/Tag) nachgewiesen. Laut einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Vergleichsstudie mit Celecoxib in einer Dosis von 200 mg/Tag (63 Patienten mit Kniearthrose) und Rofecoxib in einer Dosis von 25 mg/Tag (59 Patienten mit Kniearthrose) wurden nach 6-wöchiger Behandlung keine statistisch signifikanten Unterschiede in der positiven Dynamik der wichtigsten Wirksamkeitskriterien bei Celecoxib und Rofecoxib festgestellt (p > 0,55), während die Veränderungen der Indikatoren signifikant höher waren als in der Placebogruppe (p < 0,05). Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war in der Celecoxib- und der Rofecoxib-Gruppe ähnlich, allerdings traten in der Celecoxib-Gruppe signifikant weniger gastrointestinale Nebenwirkungen auf, was darauf hindeutet, dass Celecoxib in den untersuchten Dosierungen besser vertragen wurde als Rofecoxib.

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