Letromara

Letromara ist ein Antitumormittel; es enthält die nichtsteroidale Substanz Letrozol, die die Aktivität der Aromatase verlangsamt (Verlangsamung der Prozesse der Östrogenbiosynthese).

Wenn Tumorgewebe abhängig von der Östrogenmenge wächst, ist die Eliminierung der mit ihrer Aktivität verbundenen stimulierenden Wirkung eine Voraussetzung für die Unterdrückung des Tumorwachstums. In der Postmenopause erfolgt die Östrogenbildung hauptsächlich mithilfe des Aromataseenzyms, das von den Nebennieren synthetisierte Androgene (hauptsächlich Testosteron mit Androstendion) in Estradiol mit Östron umwandelt. Daher ermöglicht die spezifische Hemmung des Aromataseenzyms die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese im Tumor- und peripheren Gewebe. [ 1 ]

Hinweise Letromara

Es wird in den folgenden Situationen verwendet:

• adjuvante Behandlung des hormonpositiven invasiven Mammakarzinoms (Frühstadium) in der Postmenopause (auch zur erweiterten adjuvanten Behandlung der oben beschriebenen Erkrankung bei Frauen, die 5 Jahre lang eine standardmäßige adjuvante Behandlung mit Tamoxifen erhalten haben);
• Erstlinienbehandlung von hormonabhängigem Brustkrebs (weit verbreiteter Natur) während der Postmenopause;
• Therapie bei weit verbreiteten Formen des Brustkrebses in der Postmenopause (natürlich oder künstlich herbeigeführt), bei Rückfall oder Fortschreiten der Erkrankung (mit vorheriger Gabe von Antiöstrogenen);
• neoadjuvante Behandlung während der Postmenopause bei hormonpositivem HER-2-negativem Brustkrebs – in Fällen, in denen eine Chemotherapie nicht geeignet ist und keine Notfalloperation erforderlich ist.

Freigabe Formular

Das Medikament wird in Tablettenform hergestellt – 10 Stück in einer Zellplatte. In der Schachtel befinden sich 3 solcher Platten.

Pharmakodynamik

Letrozol hemmt die Wirkung der Aromatase bei der kompetitiven Synthese mit einer Untereinheit dieses Enzyms, dem Häm des Hämoproteins P 450; dadurch wird die Östrogenbiosynthese in allen Geweben geschwächt.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause senkt eine Einzeldosis Letrozol (0,1 mg, 0,5 mg oder 2,5 mg) die Serumwerte von Östron und Östradiol (im Vergleich zu den Ausgangswerten) um 75–78 % bzw. 78 %. Die maximale Reduktion wird nach 48–78 Stunden beobachtet. [ 2 ]

Bei einer häufigen Form von Brustkrebs in der Postmenopause reduziert die tägliche Gabe von 0,1–0,5 mg Letrozol die Östron- und Östradiolwerte sowie das Östronsulfat im Blutplasma um 75–95 % der Ausgangswerte. Die Einführung von Dosen über 0,5 mg führt häufig zu Östron- und Östronsulfatwerten unterhalb der unteren Empfindlichkeitsgrenze der Hormonnachweismethode. Dies deutet darauf hin, dass bei solchen Dosen die Östrogenbindung stärker unterdrückt wird. Die Östrogenunterdrückung bleibt während der Therapie bei allen Frauen, die das Medikament anwenden, erhalten.

Pharmakokinetik

Absorption.

Letrozol wird im Magen-Darm-Trakt mit hoher Geschwindigkeit vollständig resorbiert (durchschnittliche Bioverfügbarkeit 99,9 %). Nahrung reduziert die Resorptionsrate geringfügig (die durchschnittliche Zeitspanne bis zum Erreichen des Blutspiegels Tmax von Letrozol beträgt 60 Minuten bei Einnahme auf nüchternen Magen und 120 Minuten bei Einnahme mit Nahrung). Die durchschnittliche Cmax im Blut beträgt 129 ± 20,3 nmol/l nach Einnahme auf nüchternen Magen und 98,7 ± 18,6 nmol/l nach Einnahme mit Nahrung. Gleichzeitig ändert sich der Resorptionsgrad des Arzneimittels nicht.

Kleine Abweichungen in der Absorptionsrate werden als klinisch bedeutungslos angesehen, sodass Letrozol unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden kann.

Vertriebsprozesse.

Die Proteinsynthese von Letrozol beträgt etwa 60 % (hauptsächlich mit Albumin (55 %)). Die Substanzkonzentrationen in den roten Blutkörperchen liegen bei etwa 80 % der Plasmawerte.

Bei der Gabe von 2,5 mg 14C-markiertem Letrozol sind etwa 82 % der Radioaktivität im Blutplasma auf den unveränderten Wirkstoff zurückzuführen. Daher ist die systemische Wirkung der Stoffwechselbestandteile der Substanz eher schwach.

Das Arzneimittel verteilt sich rasch und großflächig im Gewebe. Das geschätzte Verteilungsvolumen bei Steady-State-Konzentrationen beträgt ca. 1,87 ± 0,47 l/kg.

Stoffwechselvorgänge und Ausscheidung.

Ein erheblicher Anteil von Letrozol ist an Stoffwechselprozessen beteiligt und bildet das nicht-medikamentöse Stoffwechselelement Carbinol. Dies ist der Hauptmechanismus der Elimination.

Die metabolische Clearance des Arzneimittels beträgt 2,1 l/h und ist damit niedriger als die intrahepatische Kreislaufrate (ca. 90 l/h). Es wird darauf hingewiesen, dass die Umwandlung des Wirkstoffs in eine Stoffwechselkomponente durch die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2A6 des Hämoproteins P450 erfolgt. Die Bildung einer geringen Menge anderer, noch nicht definierter Stoffwechselelemente sowie die Ausscheidung unveränderter Substanzen mit Kot und Urin haben wenig Einfluss auf die Gesamtelimination von Letromara.

Die erwartete terminale Halbwertszeit aus dem Blutplasma beträgt etwa 2–4 Tage. Bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg des Arzneimittels treten seine Steady-State-Werte über einen Zeitraum von 0,5–1,5 Monaten auf (sie sind etwa siebenmal höher als die Werte, die bei einmaliger Verabreichung einer ähnlichen Portion beobachtet werden). In diesem Fall ist der Steady-State-Indikator 1,5–2 Mal höher als die Steady-State-Marken, die bei Berechnungen auf Grundlage der Werte angenommen wurden, die nach Verabreichung einer einzelnen Portion des Arzneimittels beobachtet wurden. Daraus kann geschlussfolgert werden, dass bei täglicher Verabreichung der Substanz in Portionen von 2,5 mg ihre pharmakokinetischen Parameter leicht nichtlinear werden. Da der Steady-State-Spiegel des Arzneimittels während der Therapie über einen langen Zeitraum aufrechterhalten wird, kann davon ausgegangen werden, dass keine Akkumulation von Letrozol auftritt.

Indikatoren für Linearität/Nichtlinearität.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Letrozol entsprechen denen nach Gabe einer oralen Einzeldosis von bis zu 10 mg (in Portionen von 0,01–30 mg) sowie denen nach Tagesdosen von bis zu 1,0 mg (im Bereich von 0,1–5 mg).

Die orale Gabe einer Einzeldosis von 30 mg führte zu einem leichten, aber proportionalen Anstieg der AUC. Tägliche Dosen von 2,5 und 5 mg führten zu einer etwa 3,8- bzw. 12-fachen Erhöhung der AUC (im Vergleich zu einer 2,5- bzw. 5-fachen Erhöhung bei täglicher Gabe einer Dosis von 1,0 mg).

Dies lässt den Schluss zu, dass die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg eine Grenzdosis sein kann, bei der eine Disproportionalität festgestellt werden kann; bei einer Tagesdosis von 5 mg wird die Disproportionalität jedoch deutlicher. Die Dosierungsdisproportionalität ist höchstwahrscheinlich mit der Sättigung der metabolischen Ausscheidungsprozesse verbunden.

Bei Verwendung eines der untersuchten Dosierungsschemata (im Bereich von 0,1–5,0 mg täglich) werden nach 1–2 Monaten Gleichgewichtswerte beobachtet.

Dosierung und Verabreichung

Das Medikament sollte in einer Tagesdosis von 2,5 mg eingenommen werden. Bei einer adjuvanten (auch erweiterten) Behandlung sollte der Therapiezyklus 5 Jahre dauern oder bis zum Rückfall der Krankheit. Bei Patienten mit Metastasen wird die Behandlung fortgesetzt, bis die Symptome des Krankheitsverlaufs deutlich ausgeprägt sind. Bei der adjuvanten Therapie müssen auch Optionen mit einem sequentiellen Behandlungsschema in Betracht gezogen werden (Gabe von Letrozol über einen Zeitraum von 2 Jahren, gefolgt von einem Übergang zur 3-jährigen Anwendung von Tamoxifen).

Bei der neoadjuvanten Therapie wird das Medikament 4–8 Monate lang verabreicht, um die Tumorgröße optimal zu reduzieren. Bei unzureichendem Ansprechen auf die Behandlung sollte Letromara abgesetzt und eine geplante Operation durchgeführt oder die Optionen für die nachfolgende Therapie mit dem Patienten besprochen werden.

Anwendung bei Frauen mit Nieren-/Leberfunktionsstörungen.

Bei Personen mit leichter bis mittelschwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance-Werte über 10 ml pro Minute) sind keine Dosisänderungen erforderlich.

Die Erfahrung mit der Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit CC-Werten <10 ml pro Minute oder schwerer Leberfunktionsstörung ist sehr begrenzt. Der Zustand solcher Patienten sollte während der Therapie engmaschig überwacht werden.

Die Einnahme des Medikaments erfolgt oral, unabhängig von der Nahrungsaufnahme, da sich dadurch der Absorptionsgrad des Arzneimittels nicht ändert.

Die vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald man sich daran erinnert. Geschieht dies jedoch kurz vor der Einnahme einer neuen Dosis (z. B. 2–3 Stunden), sollte die vorherige Dosis ausgelassen und die neue Dosis gemäß dem vorgeschriebenen Schema eingenommen werden. Die Einnahme einer doppelten Dosis ist verboten, da bei einer Tagesdosis von mehr als 2,5 mg eine Überschreitung der proportionalen Gesamtdosis festgestellt wurde.

• Anwendung für Kinder

Das Medikament wird in der Pädiatrie nicht verschrieben, da keine Informationen über seine Wirksamkeit und therapeutische Sicherheit in dieser Altersgruppe vorliegen. Die verfügbaren Informationen zur Anwendung sind sehr begrenzt, weshalb eine Auswahl der Dosierungsanteile nicht möglich ist.

Verwenden Letromara Sie während der Schwangerschaft

Patientinnen in der Perimenopause oder im gebärfähigen Alter.

Letrozol sollte nur bei Frauen angewendet werden, bei denen eine sichere Diagnose einer Postmenopausalerkrankung vorliegt. Es liegen Berichte über Fehlgeburten und angeborene Fehlbildungen bei Neugeborenen vor, wenn Letrozol während der Schwangerschaft angewendet wurde.

Angesichts der Informationen zur Reaktivierung der Eierstockfunktion durch Letrozol, auch bei Patientinnen mit bestehender Postmenopause zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, sollte der Arzt die Patientin gegebenenfalls über eine zuverlässige Verhütungsmethode beraten.

Schwangerschaft.

Unter Berücksichtigung der Erfahrungen mit dem Medikament, die individuelle Situationen mit dem Auftreten angeborener Anomalien (äußere Genitalien mittlerer Form sowie Verschmelzung der Lippen) zeigen, kann festgestellt werden, dass das Medikament bei Verabreichung während der Schwangerschaft zu angeborenen Störungen führen kann. Tierversuche haben seine Reproduktionstoxizität nachgewiesen. Daher wird das Medikament schwangeren Frauen nicht verschrieben.

Stillzeit.

Es liegen keine Informationen darüber vor, ob Letrozol mit seinen Stoffwechselkomponenten in die Muttermilch übergeht, sodass ein Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden kann. Daher wird Letromar während der Stillzeit nicht angewendet.

Kontraindikationen

Hauptkontraindikationen:

• starke Empfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder anderen Bestandteilen des Medikaments;
• endokriner Status, der der prämenopausalen Phase entspricht;
• Patienten im gebärfähigen Alter.

Nebenwirkungen Letromara

Zu den Nebenwirkungen gehören:

• Invasionen und Infektionen: Läsionen der Harnwege;
• Tumoren, bösartig oder gutartig, sowie von unbekannter Art (einschließlich Polypen und Zysten): Schmerzen im Bereich des Tumors1;
• Probleme mit der Blut- und Lymphfunktion: Leukopenie;
• Immunstörungen: anaphylaktische Reaktionen;
• Störungen des Ernährungsregimes und der Stoffwechselprozesse: Anorexie, Hypercholesterinämie und gesteigerter Appetit;
• psychische Gesundheitsprobleme: Angst (auch Nervosität), Depression und Reizbarkeit;
• mit NS verbundene Manifestationen: Schläfrigkeit, Schlaganfall, Kopfschmerzen, Gedächtnisverlust und Geschmacksstörungen sowie Schwindel, Schlaflosigkeit, Dysästhesie (einschließlich Hypästhesie mit Parästhesie) und Karpaltunnelsyndrom;
• Sehbehinderung: Reizung im Augenbereich, Katarakt und verschwommenes Sehen;
• Herzerkrankungen: Tachykardie, Herzklopfen1 und Fälle von Myokardischämie (einschließlich Verschlechterung einer Angina pectoris oder deren Entwicklung, Ischämie und Herzinfarkt sowie Angina pectoris, die eine Operation erfordert);
• Läsionen des Gefäßsystems: Lungenembolie, Hitzewallungen, Thrombophlebitis (auch der tiefen und oberflächlichen Venen), erhöhter Blutdruck, zerebrovaskulärer Infarkt und Thrombose in den Arterien;
• Probleme thorakaler, respiratorischer und mediastinaler Natur: Husten oder Dyspnoe;
• gastrointestinale Funktionsstörungen: Schmerzen im Bauchbereich, Mundtrockenheit, Übelkeit, Verstopfung, Stomatitis1, Erbrechen, Durchfall und Dyspepsie1;
• Störungen der Leber- und Gallenfunktion: Hepatitis und erhöhte Leberenzymwerte;
• Verletzungen des Unterhautgewebes und der Epidermis: Juckreiz, Alopezie, TEN, Hyperhidrose, Urtikaria, Trockenheit der Epidermis, Hautausschlag (auch makulopapulös, erythematös, vesikulär und psoriatisch), Quincke-Ödem und Erythema multiforme;
• Probleme mit der Funktion des Bindegewebes und des Bewegungsapparates: Osteoporose, Muskelschmerzen, Arthritis oder Arthralgie, Knochenbrüche oder Schmerzen im Knochenbereich1 und stenosierende Ligamentitis;
• Nieren- und Harnfunktionsstörungen: erhöhte Häufigkeit des Wasserlassens;
• Symptome im Zusammenhang mit den Brustdrüsen und der Fortpflanzungsaktivität: Ausfluss oder Blutungen aus der Scheide und Scheidentrockenheit sowie Schmerzen in den Brustdrüsen;
• systemische Erkrankungen: periphere oder generalisierte Ödeme, Durst, erhöhte Müdigkeit (dazu gehören Unwohlsein und Asthenie), Trockenheit der Schleimhäute und erhöhte Temperatur;
• Testergebnisse: Gewichtszunahme oder -abnahme.

1ausschließlich bei der Therapie von Metastasen.

Überdosis

Es liegen vereinzelte Daten zur Entstehung von Vergiftungen mit Letromara vor.

Es gibt kein spezifisches Behandlungsschema für eine Überdosierung. Es werden symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Der Stoffwechsel des Arzneimittels wird teilweise durch CYP2A6 und CYP3A4 vermittelt. Daher kann die Gesamtausscheidung von Letrozol durch Arzneimittel beeinflusst werden, die auf die oben genannten Enzyme wirken. Offenbar weist der Letrozol-Stoffwechsel eine geringe Affinität zu CYP3A4 auf, da dieses Enzym bei Werten, die 150-mal höher sind als der im Steady-State-Blutplasma bei einem typischen Krankheitsbild beobachtete Letrozolspiegel, nicht gesättigt ist.

Tamoxifen sowie andere antiöstrogene Substanzen oder östrogenhaltige Arzneimittel können die therapeutische Wirkung von Letrozol neutralisieren. Gleichzeitig wurde festgestellt, dass bei Kombination des Arzneimittels mit Tamoxifen dessen Plasmawerte signifikant reduziert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Letrozol mit Tamoxifen, Östrogenen oder anderen Östrogenantagonisten sollte vermieden werden.

Arzneimittel, die den Letrozolspiegel im Serum erhöhen können.

Wirkstoffe, die die Wirkung von CYP3A4 mit CYP2A6 hemmen, können den Stoffwechsel von Letrozol schwächen, was zu einem Anstieg der Plasmawerte führt. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (zu den Substanzen, die CYP3A4 stark hemmen, gehören Itraconazol und Ritonavir mit Ketoconazol, Telithromycin, Voriconazol und Clarithromycin; zu den Elementen, die auf CYP2A6 wirken, gehört Methoxsalen), kann die Letromar-Exposition erhöhen. Aus diesem Grund sollten Frauen, die diese Arzneimittel anwenden, sie mit äußerster Vorsicht anwenden.

Medikamente, die den Letrozolspiegel im Serum senken können.

Substanzen, die die Wirkung von CYP3A4 induzieren, können den Stoffwechsel von Arzneimitteln verstärken, was zu einer Abnahme des Letrozol-Plasmaspiegels führt. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Wirkung von CYP3A4 stimulieren (einschließlich Carbamazepin mit Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut), kann zu einer Abnahme der Letrozol-Exposition führen. Aus diesem Grund sollten Personen, die starke Induktoren der CYP3A4-Komponente verwenden, bei der Kombination mit Letromara sehr vorsichtig sein. Es liegen keine Daten darüber vor, welche Arzneimittel die CYP2A6-Aktivität induzieren.

Die Einnahme von 2,5 mg des Arzneimittels zusammen mit Tamoxifen (20 mg einmal täglich) führte zu einer durchschnittlichen Senkung des Letrozol-Plasmaspiegels um 38 %.

Klinische Daten aus Studien zur Zweitlinientherapie von Brustkrebs deuten darauf hin, dass die Arzneimittelwirkungen von Letrozol und die Häufigkeit von Nebenwirkungen nicht erhöht waren, wenn das Medikament unmittelbar nach Tamoxifen angewendet wurde. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist noch nicht geklärt.

Substanzen, deren systemische und Serumspiegel durch Letrozolexposition verändert werden können.

In vitro hemmt das Arzneimittel Hämoprotein P 450-Isoenzyme – Elemente von CYP2A6 sowie CYP2C19 (mäßig), aber die klinische Bedeutung einer solchen Reaktion ist unbekannt. Es ist notwendig, das Arzneimittel sehr sorgfältig mit Substanzen zu kombinieren, deren Ausscheidung von der CYP2C19-Aktivität abhängt und die ebenfalls ein enges Wirkstoffspektrum haben (einschließlich Clopidogrel und Phenytoin).

Lagerbedingungen

Letromara sollte außerhalb der Reichweite von Kleinkindern aufbewahrt werden. Die Temperatur sollte bei 25 °C liegen.

Haltbarkeit

Letromara kann für einen Zeitraum von 4 Jahren ab dem Verkaufsdatum der therapeutischen Substanz verwendet werden.

Analoga

Analoga des Arzneimittels sind Letero, Femara mit Araletom, Letrozol mit Lesroy, Letrotera mit Etrusil und Letoraip.