Topische Glukokortikoidtherapie bei der Behandlung von Asthma bronchiale

Derzeit gilt Asthma bronchiale als chronischer Entzündungsprozess in den Bronchien, der zu Hyperreaktivität und Bronchialobstruktion führt. In dieser Hinsicht liegt der Schwerpunkt bei der Behandlung von Asthma bronchiale in der entzündungshemmenden (Basis-)Therapie. Zu den entzündungshemmenden Medikamenten bei der Behandlung von Asthma bronchiale gehören Glukokortikoide (Inhalationsformen) und Mastzellstabilisatoren (Intal, Lomudal, Nedocromil, Tayled, Ditek).

Bei mittelschwerem bis schwerem Asthma bronchiale wird als erster Schritt eine entzündungshemmende Therapie mit inhalativen Glukokortikoiden empfohlen, gegebenenfalls unter Hinzunahme von Beta2-Adrenozeptoragonisten.

Bei der Behandlung von Patienten mit leichtem anhaltendem Asthma bronchiale wird empfohlen, regelmäßig Glukokortikoid-Inhalationen anzuwenden, wenn die episodische Anwendung von Beta-Adrenozeptor-Agonisten keine Wirkung zeigt.

Bei schwerem kortikosteroidabhängigem Asthma bronchiale wird nach Erreichen einer Remission mit oralen Glukokortikoiden eine Umstellung auf inhalative Glukokortikoide in hoher Dosierung empfohlen.

Die inhalative Einnahme von Glukokortikoiden ist der wichtigste Schritt bei der Behandlung von Asthma bronchiale, da inhalative Glukokortikoide eine aktive lokale entzündungshemmende Wirkung haben, während systemische Nebenwirkungen praktisch nicht auftreten.

Der Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung von inhalierten Glukokortikoiden:

• die Medikamente haben eine hohe Affinität zu Glukokortikoidrezeptoren von an Entzündungen beteiligten Zellen und interagieren mit diesen Rezeptoren;
• Der entstehende Komplex beeinflusst die Gentranskription durch Interaktion mit dem DNA-Molekül direkt. Dabei wird die Funktion der für die Synthese von Entzündungsproteinen verantwortlichen mRNA gehemmt und ein neues mRNA-Molekül gebildet, das für die Synthese entzündungshemmender Proteine (Lipocortin oder Lipomodulin, neutrale Peptidase usw.) verantwortlich ist. Neu synthetisierte Peptide hemmen direkt die Phospholipase A2, die für die Produktion von entzündungsfördernden Prostaglandinen, Leukotrienen und dem Thrombozytenaggregationsfaktor verantwortlich ist.

Es gibt zwei Generationen von Glukokortikoiden zur Inhalation:

• Medikamente der 1. Generation: Becotid, Beclomet, Becodisk;
• Medikamente der zweiten Generation: Budesonid, Flunisolid, Fluticasondipropionat.

Inhalative Glukokortikoide der 1. Generation

Beclomethasondipropionat (Beclomet, Becotid) ist 9-Alpha-Chlor-16-Beta-Methylprednisolon-17,21-Dipropionat. Das Medikament ist in folgenden Darreichungsformen erhältlich:

• ein dosiertes Mikroaerosol mit 50–100 µg pro Dosis;
• Suspension zur Verwendung in einem Vernebler (50 µg in 1 ml);
• Scheibenformen (Becodisks mit 100 und 200 µg), inhaliert mit dem Scheibeninhalator „Diskhyler“.

Beclometasondipropionat ist ein „Prodrug“. Es wird in vielen Geweben, einschließlich der Lunge und der Leber, zum aktiveren Metaboliten Beclometasonmonopropionat metabolisiert.

Beim Inhalieren von Beclomethasondipropionat gelangen 30 % davon in die Lunge und werden dort metabolisiert, etwa 70 % lagern sich in der Mundhöhle und im Rachen ab, werden verschluckt und in der Leber zu Beclomethasonmonopropionat aktiviert. Bei Anwendung hoher Beclomethason-Dosen sind systemische Nebenwirkungen möglich.

Becotid (Beclomet) in Form von Aerosolen zur Inhalation ist zur langfristigen regelmäßigen Anwendung vorgesehen. Das Medikament wird nicht zur Linderung von Asthma bronchiale angewendet. Seine therapeutische Wirkung zeigt sich bereits wenige Tage nach Behandlungsbeginn. Patienten, denen zuvor eine systemische Kortikosteroidtherapie verschrieben wurde, sollten diese nach Beginn der Becotid-Anwendung noch eine Woche lang fortsetzen. Anschließend können Sie versuchen, die Dosis schrittweise zu reduzieren.

Die übliche therapeutische Dosis von Becotid beträgt 400 µg pro Tag, aufgeteilt in 2-4 Einzeldosen (2-4 Inhalationen). Bei schwerem Asthma bronchiale kann die Tagesdosis auf 1000-1500 µg und sogar 2000 µg erhöht werden. Diese Dosis ist wirksam und verursacht keine systemischen Nebenwirkungen und unterdrückt nicht die Nebennierenrinde. Wenn hohe Dosen Becotid erforderlich sind, empfiehlt sich die Anwendung von Becotid-250 (1-2 Inhalationen 2-3 mal täglich).

Die Erhaltungsdosis des Arzneimittels beträgt 200–400 µg pro Tag bei zweimaliger Anwendung (morgens und abends). Die Dosis wird schrittweise auf die Erhaltungsdosis reduziert (durch 1 Inhalation alle 3–7 Tage).

Bei der Behandlung mit Becotid (Beclomet) kann sich das Arzneimittel auf der Mundschleimhaut ablagern, was zur Entstehung von Candidiasis und Pharyngitis beiträgt. Zur Vorbeugung einer oralen Candidiasis werden Becotid-Inhalationen mit einem speziellen Spacer-Dispenser durchgeführt, der auf den Inhalator aufgesetzt wird. Dadurch werden die in der Mundhöhle abgelagerten Arzneimittelpartikel in der Spacer-Kammer zurückgehalten. Nach der Inhalation von Becotid ist es ratsam, den Mund auszuspülen. Bei Verwendung eines Spacer-Dispensers erhöht sich die Menge des Arzneimittels, die die Lunge erreicht.

Inhaliertes Becotid kann die Dosis oral eingenommener Glukokortikoide teilweise ersetzen und die Kortikosteroidabhängigkeit verringern (400 µg Becotid entsprechen 6 mg Prednisolon).

Bekodisk – enthält 100 und 200 µg Becotid in einer Dosis, in Form einer Trockensubstanz, wird es in einer Tagesdosis von 800–1200 µg (dh 1–2 Inhalationen 4-mal täglich) mit einem speziellen Inhalator inhaliert.

Beclomethasondipropionat ist als Medikament Beclocort in zwei Formen erhältlich: Mite und Forte. Beclocort-Mite wird in den gleichen Dosen wie Becotid angewendet. Beclocort-Forte, dessen Dosis 250 µg Beclomethasondipropionat enthält, hat eine längere Wirkung als Beclocort-Mite und sollte 2-3 mal täglich 1-2 Inhalationen angewendet werden.

Beclomethasondipropionat ist auch als Aldecin erhältlich. Es ist zur Behandlung von Patienten mit Asthma bronchiale in Kombination mit vasomotorischer allergischer Rhinitis und Nasenpolypen indiziert. Die Packung enthält einen austauschbaren Aufsatz zur nasalen Inhalation von Beclomethason sowie einen Aufsatz zur oralen Inhalation. Aldecin wird viermal täglich mit einer Inhalation (50 µg) in jeden Nasengang oder viermal täglich mit einem Mundaufsatz (1-2 Inhalationen) angewendet.

Ventide ist ein kombiniertes Dosieraerosol, das Glukokortikoide und Beta2-Adrenozeptor-Agonisten (Ventolin) enthält. 3-4 Mal täglich 1-2 Sprühstöße inhalieren.

Inhalative Glukokortikoide der 2. Generation

Inhalative Glukokortikoide der zweiten Generation haben eine größere Affinität zu Glukokortikoidrezeptoren im bronchopulmonalen System. Diese Medikamente gelten als wirksamer als Becotid und wirken länger.

Budesonid (Goracort) – Aerosol (200 Dosen à 160 µg) – ein Arzneimittel mit verlängerter Wirkstofffreisetzung in Kapseln, wirkt etwa 12 Stunden lang, wird 2-mal mit 200 µg inhaliert, in schweren Fällen von Asthma bronchiale wird die Tagesdosis auf 1600 µg erhöht.

Flunisolid (Ingacort) ist als Aerosol zur Inhalation erhältlich.

Eine Aerosoldosis enthält 250 µg Flunisolid. Die Anfangsdosis des Arzneimittels beträgt 2 Inhalationen morgens und abends, was 1000 µg Flunisolid entspricht. Bei Bedarf kann die Dosis auf 4 Inhalationen 2-mal täglich (2000 µg pro Tag) erhöht werden.

Nach Inhalation von Flunisolid gelangen nur 39 % der verabreichten Dosis in den allgemeinen Blutkreislauf. Gleichzeitig werden mehr als 90 % des in der Lunge resorbierten Arzneimittels in der Leber in einen nahezu inaktiven Metaboliten – 6β-Hydroxyflunisolid – umgewandelt. Seine Aktivität ist 100-mal geringer als die des Originalarzneimittels.

Im Gegensatz zu Beclomethasondipropionat ist Flunisolid zunächst biologisch aktiv, wird in der Lunge nicht metabolisiert, hat bei einer Dosis von 2000 µg pro Tag keine dämpfende Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und hat keine systemischen Nebenwirkungen. Der Kanister mit Flunisolid ist mit einem speziell entwickelten Spacer ausgestattet, der ein effektiveres und tieferes Eindringen des Arzneimittels in die Bronchien ermöglicht, seine Ablagerung in der Mundhöhle und damit die Häufigkeit von Komplikationen aus Mund und Rachen (Candidomykose, Heiserkeit, Bitterkeit im Mund, Husten) verringert.

Fluticasonpropionat (Flixomid) ist als Dosieraerosol mit 25, 50, 125 oder 250 µg Wirkstoff pro Dosis erhältlich. Inhalationen werden je nach Schweregrad des Patienten zweimal täglich in einer Dosis von 100 bis 1000 µg angewendet. Die Erhaltungsdosis beträgt zweimal täglich 100–500 µg. Das Medikament hat praktisch keine systemischen Nebenwirkungen und ist das wirksamste und sicherste inhalative Glukokortikoid.

Fluticason hat eine hohe lokale Aktivität, seine Affinität zu Glukokortikoidrezeptoren ist 18-mal höher als die von Dexamethason und 3-mal höher als die von Budesonid.

Beim Inhalieren von Flutacason werden 70–80 % des Arzneimittels geschluckt, aber nicht mehr als 1 % resorbiert. Während der ersten Passage durch die Leber erfolgt eine fast vollständige Biotransformation des Arzneimittels unter Bildung eines inaktiven Metaboliten – eines Derivats der 17-Carbonsäure.

Alle drei Medikamente (Beclomethasondipropionat, Flunisolid, Fluticasonpropionat) reduzieren die Anzahl der Asthmaanfälle tagsüber und nachts, den Bedarf an Sympathomimetika und die Rückfallhäufigkeit. Die oben genannten positiven Effekte sind jedoch bei Fluticason ausgeprägter und treten schneller auf, während das Risiko systemischer Nebenwirkungen von Glukokortikoiden praktisch nicht besteht.

Bei leichten und mittelschweren Formen von Asthma bronchiale können inhalative Glukokortikoide in Dosen von 400–800 µg/Tag eingesetzt werden. In schwereren Fällen, die hohe Dosen inhalativer Glukokortikoide (1500–2000 µg/Tag oder mehr) erfordern, sollte Fluticasonpropionat bevorzugt werden.

Nebenwirkungen der inhalativen Glukokortikoidtherapie

1. Entwicklung von Pharyngitis, Dysphonie aufgrund von Atrophie der Kehlkopfmuskulatur, Candidose der Mundschleimhaut. Um dieser Nebenwirkung vorzubeugen, die durch die Ablagerung von Glukokortikoidpartikeln auf der Mundschleimhaut während der Inhalation verursacht wird, sollten Sie Ihren Mund nach der Inhalation ausspülen und zusätzlich einen Spencer verwenden.
2. Systemische Nebenwirkungen. Die Entwicklung systemischer Nebenwirkungen ist auf die teilweise Absorption inhalierter Glukokortikoide durch die Schleimhaut des Bronchopulmonalsystems und des Magen-Darm-Trakts (ein Teil des Arzneimittels wird vom Patienten geschluckt) und deren Eintritt in den Blutkreislauf zurückzuführen.

Die Aufnahme eines inhalierten Glukokortikoids durch das bronchopulmonale System hängt vom Grad der Bronchialentzündung, der Intensität des Glukokortikoidstoffwechsels in den Atemwegen und der Menge des Arzneimittels ab, die während der Inhalation in die Atemwege gelangt.

Systemische Nebenwirkungen treten bei der Anwendung hoher Dosen inhalativer Glukokortikoide (mehr als 2000 µg Becotid pro Tag) auf und können sich in der Entwicklung des Cushing-Syndroms, der Unterdrückung des Hypophysen-Nebennieren-Systems, einer verminderten Intensität der Knochenbildungsprozesse und der Entwicklung von Osteoporose äußern. Übliche therapeutische Dosen inhalativer Glukokortikoide verursachen keine systemischen Nebenwirkungen.

Flunisolid (Ingocort) und Flucazondipropionat haben im Vergleich zu Becotid sehr wenige systemische Nebenwirkungen.

Somit ist die Verwendung inhalativer Formen von Glukokortikoiden eine moderne und wirksame Methode zur Behandlung von Asthma bronchiale, die es ermöglicht, den Bedarf an oralen Glukokortikoiden sowie Beta-Adrenozeptor-Agonisten zu reduzieren.

Es ist ratsam, Inhalationen von Glukokortikoiden und Bronchodilatatoren nach folgendem Schema zu kombinieren: zuerst Inhalation eines Sympathomimetikums (Berotek, Salbutamol) und nach 15-20 Minuten Inhalation eines Glukokortikoids. Die kombinierte Anwendung eines inhalierten Glukokortikoids mit einem anderen inhalierten entzündungshemmenden Mittel (Intal, Tayled) ermöglicht vielen Patienten eine Reduzierung der therapeutischen Dosis des Glukokortikoids.