Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Die häufigste Enzymopathie ist der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, der bei etwa 300 Millionen Menschen auftritt; an zweiter Stelle steht der Pyruvatkinase-Mangel, der bei mehreren Tausend Patienten in der Bevölkerung auftritt; andere Arten von Enzymdefekten der roten Blutkörperchen sind selten.

Prävalenz

Der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel ist in der Bevölkerung verschiedener Länder ungleich verteilt: Am häufigsten tritt er bei Bewohnern europäischer Länder an der Mittelmeerküste (Italien, Griechenland), sephardischen Juden sowie in Afrika und Lateinamerika auf. In den ehemaligen Malariagebieten Zentralasiens und Transkaukasiens, insbesondere in Aserbaidschan, ist ein Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel weit verbreitet. Es ist bekannt, dass Patienten mit tropischer Malaria und Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel seltener sterben, da Erythrozyten mit Enzymmangel weniger Malariaplasmodien enthalten als normale Erythrozyten. In der russischen Bevölkerung tritt ein Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Aktivität bei etwa 2 % der Menschen auf.

Obwohl ein Mangel an diesem Enzym weltweit verbreitet ist, variiert die Schwere des Mangels zwischen ethnischen Gruppen. Folgende Varianten des Enzymmangels in roten Blutkörperchen wurden identifiziert: A ⁺, A", B ⁺, B" und die Kanton-Variante.

• Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase Variante B ⁺ ist normal (100 % G6PD-Aktivität), am häufigsten bei Europäern.
• Variante der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase B" - Mittelmeer; die Aktivität der roten Blutkörperchen, die dieses Enzym enthalten, ist extrem niedrig, oft weniger als 1 % der Norm.
• Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase Variante A ⁺ - Die Enzymaktivität in Erythrozyten ist nahezu normal (90 % der Aktivität der Variante B ⁺ )
• Die Variante der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase DA ist afrikanisch, die Enzymaktivität in Erythrozyten beträgt 10–15 % der Norm.
• Kanton-Variante der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase – bei Bewohnern Südostasiens ist die Enzymaktivität in Erythrozyten deutlich reduziert.

Es ist interessant festzustellen, dass das „pathologische“ Enzym der Variante A“ den normalen Varianten der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase B ⁺ und A ⁺ in Bezug auf die elektrophoretische Mobilität und einige kinetische Eigenschaften sehr nahe kommt. Die Unterschiede zwischen ihnen liegen in der Stabilität. Es stellte sich heraus, dass sich die Aktivität des Enzyms der Variante A in jungen Erythrozyten fast nicht von der der Variante B unterscheidet. In reifen Erythrozyten ändert sich das Bild jedoch dramatisch. Dies liegt daran, dass die Halbwertszeit des Enzyms der Variante A in Erythrozyten etwa 5-mal (13 Tage) kürzer ist als die der Enzyme der Variante B (62 Tage). Das heißt, die unzureichende Aktivität der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase der Variante A“ ist das Ergebnis einer deutlich schnelleren Denaturierung des Enzyms in Erythrozyten als normal.

Die Häufigkeit verschiedener Formen des Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangels ist in verschiedenen Ländern unterschiedlich. Daher variiert die Häufigkeit von Menschen, die auf die Einwirkung provozierender Faktoren mit Hämolyse „reagieren“, zwischen 0 und 15 % und erreicht in manchen Gebieten 30 %.

Der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel wird rezessiv vererbt und ist an das X-Chromosom gebunden. Frauen können entweder homozygot (keine Enzymaktivität in den roten Blutkörperchen) oder heterozygot (50 % Enzymaktivität) sein. Bei Männern liegt die Enzymaktivität meist unter 10/0, was zu ausgeprägten klinischen Manifestationen der Erkrankung führt.

Pathogenese der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase

Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase ist das erste Enzym der Pentosephosphatglykolyse. Die Hauptfunktion des Enzyms besteht in der Reduktion von NADP zu NADPH, das für die Umwandlung von oxidiertem Glutathion (GSSG) in seine reduzierte Form erforderlich ist. Reduziertes Glutathion (GSH) wird zur Bindung reaktiver Sauerstoffspezies (Peroxide) benötigt. Die Pentosephosphatglykolyse versorgt die Zelle mit Energie.

Mangelnde Enzymaktivität reduziert die Energiereserven der Zelle und führt zur Entwicklung einer Hämolyse, deren Schweregrad von der Menge und Variante der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase abhängt. Je nach Schweregrad des Mangels werden drei Klassen von G-6-PD-Varianten unterschieden. Der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel ist an das X-Chromosom gebunden und wird rezessiv vererbt. Männliche Patienten sind immer hemizygot, weibliche Patienten homozygot.

Die wichtigste Funktion des Pentosezyklus besteht darin, eine ausreichende Bildung von reduziertem Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADP) sicherzustellen, um die oxidierte Form von Glutamin in die reduzierte Form umzuwandeln. Dieser Prozess ist notwendig für die physiologische Deaktivierung oxidierender Verbindungen wie Wasserstoffperoxid, die sich in den roten Blutkörperchen ansammeln. Wenn der Spiegel an reduziertem Glutathion oder die Aktivität der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, die zur Aufrechterhaltung der reduzierten Form erforderlich ist, abnimmt, kommt es unter dem Einfluss von Wasserstoffperoxid zur oxidativen Denaturierung von Hämoglobin und Membranproteinen. Denaturiertes und präzipitiertes Hämoglobin findet sich in den roten Blutkörperchen in Form von Einschlüssen – den Heinz-Ehrlich-Körpern. Der Erythrozyt mit Einschlüssen wird entweder durch intravaskuläre Hämolyse schnell aus dem zirkulierenden Blut entfernt, oder die Heinz-Körper mit einem Teil der Membran und Hämoglobin werden von Zellen des retikuloendothelialen Systems phagozytiert und der Erythrozyt nimmt ein „gebissenes“ Aussehen an (Degmacyt).

Symptome der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase

Die Krankheit kann bei Kindern jeden Alters festgestellt werden. Es gibt fünf klinische Manifestationsformen eines Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangels in Erythrozyten.

1. Hämolytische Erkrankung des Neugeborenen, die nicht mit einem serologischen Konflikt (Gruppen- oder Rhesus-Unverträglichkeit) verbunden ist.

Assoziiert mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase B (mediterrane Variante) und Kanton-Varianten.

Am häufigsten tritt die Krankheit bei Neugeborenen von Italienern, Griechen, Juden, Chinesen, Tadschiken und Usbeken auf. Mögliche Auslöser sind die Einnahme von Vitamin K durch Mutter und Kind, die Verwendung von Antiseptika oder Farbstoffen bei der Behandlung der Nabelwunde sowie die Verwendung von mit Mottenkugeln behandelten Windeln.

Bei Neugeborenen mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel zeigt sich eine Hyperbilirubinämie mit Merkmalen einer hämolytischen Anämie in den Erythrozyten, Hinweise auf einen serologischen Konflikt zwischen Mutter und Kind fehlen jedoch meist. Der Schweregrad der Hyperbilirubinämie kann variieren, und es kann sich eine Bilirubinenzephalopathie entwickeln.

2. Chronische nichtsphärozytäre hämolytische Anämie

Sie kommt hauptsächlich unter Bewohnern Nordeuropas vor.

Beobachtet bei älteren Kindern und Erwachsenen; eine erhöhte Hämolyse wird unter dem Einfluss interkurrenter Infektionen und nach Medikamenteneinnahme beobachtet. Klinisch zeigen sich eine anhaltende mäßige Blässe der Haut, ein leichter Ikterus und eine leichte Splenomegalie.

3. Akute intravaskuläre Hämolyse.

Tritt bei scheinbar gesunden Kindern nach Medikamenteneinnahme auf, seltener im Zusammenhang mit Impfungen, Virusinfektionen, diabetischer Azidose.

Derzeit wurden 59 potenzielle Hämolytika für den Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel identifiziert. Zu den Medikamenten, die zwangsläufig eine Hämolyse verursachen, gehören: Malariamittel, Sulfonamide und Nitrofurane.

Eine akute intravaskuläre Hämolyse entwickelt sich normalerweise 48–96 Stunden, nachdem der Patient ein Medikament mit oxidierenden Eigenschaften eingenommen hat.

Arzneimittel, die bei Personen mit einem Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Aktivität in Erythrozyten Hämolyse verursachen

Medikamente, die eine klinisch signifikante Hämolyse verursachen	Medikamente, die in manchen Fällen eine hämolytische Wirkung haben, unter „normalen“ Bedingungen (z. B. ohne Infektion) jedoch keine klinisch signifikante Hämolyse verursachen
Analgetika und Antipyretika
Acetanilid	Phenacetin, Acetylsalicylsäure (hohe Dosen), Antipyrin, Aminopyrin, para-Aminosalicylsäure
Medikamente gegen Malaria
Pentaquin, Pamaquin, Primaquin, Chinozid	Chinacrin (Atabrine), Chinin, Chloroquin (Delagyl), Pyrimethamin (Daraprim), Plasmaquin
Sulfanilamid-Medikamente
Sulfanilamid, Sulfapyridin, Sulfacetamid, Salazo-Sulfapyridin, Sulfamethoxypyridazin (Sulfapyridazin), Sulfacylnatrium, Sulfamethoxazol (Bactrim)	Sulfadiazin (Sulfazin), Sulfathiazol, Sulfamerazin, Sulfazoxazol
Nitrofurane
Furacillin, Furazolidon, Furadonin, Furagin, Furazolin, Nitrofurantoin
Sulfone
Diaminodiphenylsulfon, Thiazolfon (Promizol)	Sulfoxon
Antibiotika
	Levomycetin (Chloramphenicol), Novobiocin-Natriumsalz, Amphotericin B
Tuberkulostatika
	Natriumparaammonosalicylat (PAS-Natrium), Isonicotinsäurehydrazid, seine Derivate und Analoga (Isoniazid, Rimifon, Ftivazid, Tubazid)
Andere Medikamente
Naphthole (Naphthalin), Phenylhydrazin, Toluidinblau, Trinitrotoluol, Neosalvarsan, Nalidoxinsäure (Nevigramon)	Ascorbinsäure, Methylenblau, Dimercaprol, Vitamin K, Colchicin, Nitrite
Pflanzliche Produkte
	Saubohnen (Vicia fava), Hybridverbene, Ackererbse, Wurmfarn, Heidelbeeren, Blaubeeren

Der Schweregrad der Hämolyse variiert je nach Grad des Enzymmangels und der Dosis des eingenommenen Medikaments.

Klinisch ist der Allgemeinzustand des Kindes während einer akuten hämolytischen Krise schwerwiegend; es treten starke Kopfschmerzen und Fieber auf. Haut und Lederhaut sind blass und ikterisch. Die Leber ist meist vergrößert und schmerzhaft; die Milz ist nicht vergrößert. Wiederholtes Erbrechen mit Galle und intensiv gefärbter Stuhl werden beobachtet. Ein typisches Symptom einer akuten intravaskulären Hämolyse ist das Auftreten von Urin in der Farbe von Schwarzbier oder einer konzentrierten Kaliumpermanganatlösung. Bei sehr intensiver Hämolyse können sich akutes Nierenversagen und ein DIC-Syndrom entwickeln, die zum Tod führen können. Nach Absetzen der Medikamente, die die Krise auslösen, stoppt die Hämolyse allmählich.

4. Favismus.

Steht im Zusammenhang mit dem Verzehr von Favabohnen (Vicia fava) oder dem Einatmen des Pollens einiger Hülsenfrüchte. Favismus kann beim ersten Kontakt mit den Bohnen auftreten oder bei Personen beobachtet werden, die diese Bohnen zuvor gegessen haben, aber keine Krankheitssymptome zeigten. Unter den Patienten sind vorwiegend Jungen. Favismus betrifft am häufigsten Kinder im Alter von 1 bis 5 Jahren; bei kleinen Kindern ist der Verlauf besonders schwerwiegend. Rückfälle der Krankheit sind in jedem Alter möglich. Der Zeitraum zwischen dem Verzehr von Favabohnen und der Entwicklung einer hämolytischen Krise beträgt mehrere Stunden bis mehrere Tage. Der Entwicklung der Krise können Prodromalsymptome vorausgehen: Schwäche, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schmerzen im unteren Rücken, Bauch, Übelkeit, Erbrechen. Eine akute hämolytische Krise ist gekennzeichnet durch Blässe, Gelbsucht und Hämoglobinurie, die bis zu mehreren Tagen anhält.

5. Asymptomatische Form.

Labordaten

Im Blutbild von Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel zeigt sich eine normochrome hyperregenerative Anämie unterschiedlichen Schweregrades. Die Retikulozytose kann signifikant sein und in einigen Fällen 600-800% erreichen. Normozyten treten auf. Anisopoikilozytose, basophile Punktion von Erythrozyten, Polychromasie werden beobachtet, manchmal sind Erythrozytenfragmente (Schistozyten) sichtbar. Zu Beginn der hämolytischen Krise sowie in der Phase der Hämolysekompensation nach spezieller Färbung des Blutausstrichs können Heinz-Ehrlich-Körper in den Erythrozyten gefunden werden. Während der Krise wird zusätzlich eine Leukozytose mit einer Verschiebung der Leukozytenformel nach links beobachtet.

Biochemisch werden ein Anstieg der Bilirubinkonzentration durch indirektes Bilirubin, ein starker Anstieg des freien Plasmahämoglobinspiegels und eine Hypohaptoglobinämie beobachtet.

Bei der Knochenmarkpunktion zeigt sich eine starke Hyperplasie des Erythrozytenkeims, die Zahl der Erythrozyten kann 50-75 % der Gesamtzahl der Myelokaryozyten erreichen und es zeigen sich Anzeichen einer Erythrophagozytose.

Um den Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase in Erythrozyten nachzuweisen, werden Methoden zur direkten Bestimmung der Enzymaktivität im Erythrozyten verwendet. Die Studie wird während der Hämolysekompensation durchgeführt.

Um die erbliche Natur der Erkrankung zu bestätigen, muss auch bei den Angehörigen des Patienten die Aktivität der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase bestimmt werden.

Differentialdiagnose

Sie wird bei Virushepatitis, anderen Enzymmangelzuständen und autoimmunhämolytischer Anämie durchgeführt.

Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Behandlung

Es ist notwendig, die Einnahme von Medikamenten auszuschließen, die Hämolyse hervorrufen. Es wird empfohlen, Folsäure einzunehmen.

Wenn die Hämoglobinkonzentration unter 60 g/l fällt, wird eine Ersatztherapie mit Erythrozytenmasse durchgeführt (Qualitätsanforderungen und Berechnung des Volumens der Erythrozytenmasse werden weiter unten dargestellt).

Eine Splenektomie kommt nur bei der Entwicklung eines sekundären Hypersplenismus zum Einsatz, da die Operation nicht zur Beendigung der Hämolyse führt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]