Medikamente, die biologische Membranen vor Schäden schützen

Es gibt zahlreiche pathogenetische Faktoren, die bei Schock und Ischämie Zellschäden verursachen. Zellen verschiedener Organe und Gewebe reagieren unterschiedlich empfindlich auf diese Faktoren, und im selben Gewebe (Organ) ist die Schädigung meist fokal, was die räumliche Verteilung lokaler Mikrozirkulationsstörungen und die Auswirkungen zytoaggressiver Substanzen, Stoffwechselstörungen und ATP-Synthese, den Abbau von „Schlacken“ und pH-Verschiebungen sowie andere schwer zu erklärende Veränderungen widerspiegelt. Als Folge eines Komplexes struktureller und funktioneller Störungen (zunächst reversibel) entsteht ein Zustand, der als „Schockzelle“ bezeichnet wird.

Unter den vielen miteinander verbundenen Faktoren der Pathogenese der „Schockzelle“ erscheint es methodisch sinnvoll, diejenigen, die einer positiven pharmakologischen Wirkung zugänglich sind, gewissermaßen künstlich herauszufiltern und so eine Reihe zusätzlicher Ansätze für die pharmakologische Schocktherapie zu entwickeln. Diese Ansätze wurden experimentell recht gründlich untersucht, in der klinischen Praxis jedoch nur teilweise umgesetzt. Der Bedarf an zusätzlichen Ansätzen erklärt sich daraus, dass die entscheidende Rolle bei der Verhinderung des Übergangs der Zelle in den „Schockzustand“ Maßnahmen und Mitteln zukommt, die Störungen des systemischen und regionalen Blutflusses, der Atmung und des Sauerstofftransports des Blutes, der Hämokoagulation, des Säure-Basen-Haushalts und anderer therapeutischer Interventionen auf systemischer Ebene korrigieren. Vor diesem Hintergrund lassen sich die folgenden bekannten und vielversprechenden Richtungen, vor allem auf zellulärer Ebene, der pharmakologischen Prävention und Therapie von Schockstörungen identifizieren:

Entwicklung und Untersuchung von Medikamenten, die biologische Membranen vor Schäden schützen:

1. Antioxidantien (natürliche und synthetische);
2. Inhibitoren proteolytischer Enzyme;
3. Glukokortikoide und Arzneimittel anderer pharmakologischer Gruppen.

Entwicklung und Untersuchung von Medikamenten, die das Energiepotenzial von Zellen steigern:

1. Antihypoxantien (Antihypoxika);
2. Oxidationssubstrate und energiereiche Verbindungen.

Zellmembranen unterschiedlicher Struktur und funktioneller Bedeutung (Plasma-, Endoplasmatischen-, Mitochondrien-, Mikrosomal-, Lysosommembranen samt darin eingebetteten oder fest sorbierten Proteinen) machen über 80 % der Trockenmasse der Zelle aus. Sie bilden die strukturelle Grundlage für die geordnete Anordnung und optimale Funktion von Enzymen des Elektronentransports in der Atmungskette und der oxidativen Phosphorylierung, der adaptiven und reparativen Synthese von Proteinen unterschiedlicher Funktion und Nukleotiden, von Enzymen (verschiedene ATPasen), die den energieabhängigen Transport von Elektrolyten (Na-, Ca-, K-, Cl-, Wasser- und Hydroxyl-, Phosphat- und andere Ionen) sowie einer Reihe von Metaboliten durchführen. Die spezifische funktionelle Aktivität unterschiedlicher Zelltypen hängt eng mit den Zellmembranen zusammen.

Natürlich führen Störungen der Integrität und Funktionsfähigkeit von Membranen während eines Schocks und einer Hypoxie verschiedener Art zu schwerwiegenden Störungen der Aktivität und Lebensfähigkeit von Zellen, insbesondere:

• weitere Verschlechterung des Energiestatus der Zelle aufgrund der Entkopplung von Atmung und Phosphorylierung und einer Verringerung der ATP-Produktion pro Einheit verbrauchten O2;
• die Entwicklung eines Elektrolytungleichgewichts aufgrund einer Funktionsstörung von Membran-ATPasen (verschiedene Ionenpumpen) und der Bewegung von Ionen durch eine Membran, die entsprechend dem Ionengradienten ihre Semipermeabilität verliert (Überladung des Zytoplasmas mit Na- und Ca-Ionen, Erschöpfung von K-Ionen und andere subtilere Verschiebungen in der Mikroelementzusammensetzung);
• Funktionsstörungen des Biosyntheseapparates und eine Abnahme der Reparaturkapazität der Zelle in der Zeit nach dem Schock;
• Es ist bekannt, dass eine Erhöhung der Durchlässigkeit lysosomaler Membranen mit der Freisetzung proteolytischer und anderer hydrolytischer Enzyme, die in Organellen enthalten sind, in das Zytoplasma die Prozesse der Autolyse in reversibel geschädigten Zellen und den Übergang von Schäden zu irreversiblen Schäden miteinander verbindet.

Diese bei weitem nicht vollständige Liste von Verstößen verdeutlicht die Bedeutung des Problems des pharmakologischen Schutzes biologischer Membranen im Schockzustand. Die gezielte Entwicklung dieses Problems begann jedoch erst vor relativ kurzer Zeit, und die praktischen Erfolge können als sehr bescheiden eingeschätzt werden.

Die Faktoren der Pathogenese von Membranschäden bei Ischämie und Schock, deren Entstehung und Wirkung potenziell durch pharmakologische Wirkstoffe gezielt beeinflusst werden können, sind unterschiedlich. Dementsprechend lassen sich Medikamente mit schützender Wirkung bedingt in mehrere Gruppen einteilen.

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Antioxidantien

Der Lipidperoxidation (LPO) verschiedener Membranen wird in jüngster Zeit große Bedeutung im Mechanismus irreversibler Zellschäden in Bereichen reduzierter Blutversorgung an der Grenze zu Nekrosen sowie während der Gewebereperfusion beigemessen. Die LPO erfolgt nicht-enzymatisch, hauptsächlich durch Eisenkomplexe unter Beteiligung von Sauerstoff und chemisch aggressiven freien Radikalen, die bei Stoffwechselstörungen entstehen können. Intakte Gewebe verfügen über ein recht starkes antioxidatives System, darunter eine Reihe von Enzymen (Superoxiddismutase, Katalase, Peroxidase) und Redoxsysteme mit hoher restaurativer Aktivität, die freie Radikale abfangen (Glutathion, Tocopherol usw.). Selen fungiert als Cofaktor in einem recht komplexen System des endogenen antioxidativen Schutzes. Zwischen dem Komplex der LPO-Faktoren und dem antioxidativen System des Körpers besteht ein dynamisches Gleichgewicht.

Synthetische Substanzen (Dibunol, 3-Oxypyridin-Derivate, Natriumselinit usw.) und natürliche Antioxidantien (Tocopherol, pflanzliche Catechine der Vitamin-P-Gruppe, reduziertes Glutathion usw.) können als exogene pharmakologische Antioxidantien wirken. Die Medikamente der zweiten Gruppe sind weniger toxisch, können in das endogene System antioxidativer Reaktionen integriert werden und verringern die Aktivität antioxidativer Enzyme offenbar auch bei relativ langfristiger Anwendung nicht. Synthetische Antioxidantien sind nicht nur toxischer, sondern hemmen auch allmählich die Aktivität antioxidativer Gewebeenzyme, wodurch die Möglichkeit eines physiologischen Schutzes eingeschränkt wird. Daher können sie nur für einen kurzen Zeitraum auf dem Höhepunkt der LPO-Aktivierung verwendet werden.

Es gibt zahlreiche Veröffentlichungen, die die Zweckmäßigkeit der LPO-Unterdrückung bei der Modellierung akuter Myokardischämie mit anschließender Reperfusion sowie bei septischem, endotoxinbedingtem, hämorrhagischem und traumatischem Schock experimentell bestätigen. Da der Einsatz natürlicher Antioxidantien (mit Ausnahme von reduziertem Glutathion) in Akutsituationen aufgrund ihrer Wasserunlöslichkeit technisch nicht möglich ist, wurden in Experimenten verschiedener Autoren meist synthetische Medikamente verwendet, die zudem ein höheres antioxidatives Potenzial besaßen. Die Ergebnisse dieser zahlreichen Experimente können positiv bewertet werden: Es kam zu einer Verringerung der Größe des Nekroseherdes bei Myokardischämie durch den Erhalt der Grenzzonen, zu einer Verringerung der Häufigkeit schwerer Rhythmusstörungen und bei Schock zu einer Verlängerung der Lebenserwartung der Versuchstiere und einer Erhöhung des Überlebens in festgelegten Zeiträumen. Daher ist dieser Bereich des pharmakologischen Schutzes biologischer Membranen vor Schäden bei Schock und Myokardinfarkt (als Ursache eines möglichen kardiogenen Schocks) als vielversprechend einzustufen. Trotz der guten theoretischen Begründung für die Notwendigkeit des Einsatzes von Antioxidantien als Hydroxylradikalfänger sind die Erfahrungen mit ihrer klinischen Anwendung zu gering und die Ergebnisse sind weitgehend widersprüchlich.

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Proteolytische Enzymhemmer

Der Zweck der Anwendung von Arzneimitteln dieser Gruppe (Trasilol, Contrical, Halidore usw.) besteht darin, die sekundäre schädigende autolytische Wirkung lysosomaler proteolytischer Enzyme zu hemmen. Diese Enzyme werden aufgrund der erhöhten Durchlässigkeit der Lysosomenmembranen für Blutzellen und Gewebeelemente aufgrund von Hypoxie, Azidose, beeinträchtigter Integrität und unter dem Einfluss einer Reihe lokal gebildeter biologisch aktiver Substanzen (Autakoide) freigesetzt. Die freigesetzten proteolytischen Enzyme beginnen wiederum, die Proteinkomplexe der Membranen zu zerstören und tragen zudem dazu bei, dass „Schockzellen“ in einen Zustand irreversibler Schädigung übergehen.

Der positive Effekt proteolytischer Enzymhemmer auf den Verlauf von Schockzuständen unterschiedlicher Genese und Myokardinfarkten wurde von zahlreichen Autoren in verschiedenen Experimenten nachgewiesen. Dies begründete den praktischen Einsatz von Proteolysehemmern bei Schock und Myokardinfarkt mit zufriedenstellenden Ergebnissen. Ohne das Gesamtproblem zu lösen, sind diese Wirkstoffe natürlich nützliche zusätzliche Faktoren in der Schocktherapie.

Glukokortikoide und Medikamente anderer pharmakologischer Gruppen

Glukokortikoide haben eine vielfältige Wirkung auf den Körper, und ihre Wirksamkeit bei septischem und anaphylaktischem Schock steht heute außer Zweifel. Was die Schockanwendung von Makrodosen von Glukokortikoiden (Methylprednisolon, Dexamethason usw.) bei Myokardinfarkt und zerebraler Ischämie betrifft, wurden die anfänglichen übermäßig optimistischen Einschätzungen der Kliniker durch eine zurückhaltende Haltung und sogar die Leugnung der Nützlichkeit der Medikamente ersetzt. Aufgrund der vielfältigen Wirkung von Glukokortikoiden auf den Körper ist es in diesem Abschnitt ratsam, ihre schützende Wirkung auf biologische Membranen hervorzuheben. Dieser Effekt ist größtenteils (oder eindeutig) auf die Fähigkeit von Glukokortikoiden zurückzuführen, durch den genetischen Apparat der Zellen die Synthese spezifischer Proteine - Lipocortine - zu aktivieren und die Wirkung lysosomaler Phospholipasen zu hemmen. Andere vermeintliche Mechanismen der membranstabilisierenden Wirkung von Glukokortikoiden haben noch keine ausreichend ernsthafte Begründung.

Phospholipasen (A und B) von Lysosomen greifen die Hauptbestandteile biologischer Membranen (Plasma- und Organellenmembranen) – Phospholipide – an und verursachen deren Zerstörung sowie den strukturellen und funktionellen Zerfall verschiedener Membranen. Die Hemmung der Phospholipase A verlangsamt zudem die Freisetzung von Arachidonsäure aus Membranen und deren Beteiligung an der Stoffwechselkaskade mit der Bildung von Leukotrienen, Prostaglandinen und deren Folgeprodukten (Thromboxanen, Prostacyclin). Dadurch wird gleichzeitig die Funktion dieser chemischen Mediatoren bei allergischen, entzündlichen und thrombotischen Prozessen unterdrückt.

Es sollte jedoch betont werden, dass die sehr energieintensive Synthese von Lipocortinen unter Energiemangelbedingungen schwierig sein kann und sich der Mechanismus der vermittelten Hemmung von Phospholipasen als unzuverlässig erweisen kann. Dies zwang die Forscher dazu, nach einfachen synthetischen Substanzen zu suchen, die die hydrolytischen Effekte von Phospholipasen selektiv hemmen können. Die ersten Erfolge in dieser Richtung lassen uns die Aussichten eines solchen Ansatzes zum Schutz von „Schockzellen“ vor autolytischen Schäden an Membranstrukturen optimistisch einschätzen.

Ein weiterer membranschädigender Faktor bei Schock und Herzinfarkt sind unveresterte Fettsäuren (NEFA) mit langer Kohlenstoffkette (C12-C22), die eine reinigende Wirkung auf biologische Membranen haben. Bei mit dieser Erkrankung einhergehendem Stress herrschen günstige Bedingungen – die Freisetzung von Katecholaminen und ACTH. Diese Stresshormone (Katecholamine – über Beta-AR) aktivieren die Adenylatcyclase in Adipozyten mit der Umwandlung von Lipasen in eine aktive Form, dem Abbau von Fettreserven und der Freisetzung signifikanter Mengen NEFA ins Blut. Letztere wirken nicht nur membranschädigend, sondern hemmen auch kompetitiv die zelluläre Glukoseverwertung. Die stärkste hemmende Wirkung auf die NEFA-Freisetzung haben Stressschutzmittel und Beta-Adrenolytika (Anaprilin oder Propranolol usw.). Die Anwendung von Beta-Adrenolytika ist auf das Anfangsstadium eines Herzinfarkts beschränkt, sofern keine Kontraindikationen dafür vorliegen. In diesem Fall kann ihr Beitrag erheblich sein, Stressschutzmittel sind jedoch von allgemeinerer Bedeutung.

Eine weitere Möglichkeit, den Überschuss an NEFA zu reduzieren, besteht darin, deren Nutzung durch die Zellen im allgemeinen Oxidationsweg in den Mitochondrien zu erhöhen. Einer der Schritte, die die Nutzung von NEFA einschränken, ist ihr Transport durch die innere Mitochondrienmembran. Dieser Prozess wird mithilfe von Transferase und dem niedermolekularen Shuttle-Carrier Carnitin durchgeführt. Die Synthese von Carnitin ist recht einfach, und sein Einsatz in Experimenten und der klinischen Praxis bei Myokardischämie und Schock ermöglicht es, den NEFA-Spiegel im Blut aufgrund der intensiveren Nutzung im Gewebe zu senken und trägt zur Verkleinerung des nekrotischen Fokus im Herzen bei, was zu einem günstigeren Schockverlauf führt.

Eine Gruppe von Arzneistoffen mit antihypoxischen Eigenschaften, die das Energiepotenzial von Zellen auf die eine oder andere Weise erhöhen, wirken zugleich membranstabilisierend. Da ein konstanter Zufluss von ATP-Energie notwendig ist, um die Semipermeabilität biologischer Membranen und die Funktion verschiedener Transport-ATPasen (Ionenpumpen) aufrechtzuerhalten, stehen die Aufrechterhaltung der funktionellen Struktur von Membranen, ihrer Oberflächenladung, der Fähigkeit von Membranrezeptoren, auf Mediatoren und Hormone zu reagieren, sowie der Mitochondrien zur oxidativen Phosphorylierung in direktem Zusammenhang mit dem Energiepotenzial der Zelle. Folglich trägt die spezifische antihypoxische Wirkung von Arzneimitteln dieser Gruppe sowie exogener hochenergetischer Verbindungen bereits in ihrem Wesen zur Stabilisierung von Membranen bei Hypoxiezuständen bei, die mit Schocks jeglicher Art einhergehen. Darüber hinaus weisen einige Antihypoxika (Gutimin, Amtizol, Etamerzol usw.) auch eine antihypoxische Aktivität auf, die Tocopherol, eine Art Standard-Antioxidans, deutlich übertrifft. Im Gegensatz zu Antihypoxika (Antihypoxantien), für die antioxidative Eigenschaften nicht erforderlich sind und eine sinnvolle Ergänzung ihrer Hauptwirkung darstellen, haben typische Antioxidantien (Dibunol, Oxymethacin, Tocopherol usw.) keinerlei antihypoxische Wirkung.