Medikamente, die das Energiepotenzial der Zellen erhöhen

Vereinfacht lässt sich der Energiezustand von Zellen (Geweben) als Verhältnis der aktiven Massen des ATP-Systems – ATP/ADP – charakterisieren. Im Wesentlichen spiegelt er das aktuelle Gleichgewicht zwischen dem Energieaufwand für die Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit und Funktionen der Zelle und der ATP-Produktion während der Substrat- (glykolytischen) und oxidativen Phosphorylierung wider. Letztere spielt natürlich eine entscheidende Rolle und hängt vollständig von der Erhaltung der normalen Funktionsstruktur der Mitochondrien (Ionendurchlässigkeit der äußeren und inneren Membranen, deren Ladung, der Ordnungsmäßigkeit der Anordnung und Funktion der Enzyme der Atmungskette und der ADP-Phosphorylierung usw.), der Sauerstoffzufuhr in einer Menge, die die Nutzungsschwelle der Mitochondrien überschreitet, der Versorgung mit Oxidationssubstraten und einer Reihe weiterer Gründe ab, die von Biochemikern eingehend untersucht werden. Störungen im Mechanismus der Energieproduktion in einer „Schockzelle“ sind ebenso unklar wie die Gründe, die sie verursachen. Die Hauptrolle spielt zweifellos die Hypoxie, die komplexer Natur ist und aus Störungen der äußeren Atmung, des Lungenkreislaufs, der Sauerstofftransportfunktion des Blutes, Störungen des systemischen, regionalen Kreislaufs und der Mikrozirkulation sowie Endotoxämie resultiert. Daher bleibt die Bekämpfung der Hypoxie auf verschiedenen Ebenen der Sauerstoffkaskadenwiederherstellung mit Hilfe von Infusionstherapie, verschiedenen kardiovaskulären und antithrombotischen Mitteln die wichtigste Methode ihrer Vorbeugung und Behandlung. Die zweitwichtigste Ursache für bioenergetische Störungen, die weitgehend sekundär zur Hypoxie ist – Schäden an Membranstrukturen, insbesondere Mitochondrien – wurde oben diskutiert.

Die Verletzung der Energiehomöostase der Zelle und die Schädigung ihrer Membranstrukturen stellen Pharmakologen vor die Herausforderung, Mittel zu entwickeln, um die Zelle während eines Schocks zu schützen und ihren Energiestoffwechsel zu normalisieren. „Wiederbelebung auf zellulärer Ebene“ bei Trauma und Schock ist eine Möglichkeit, irreversiblen Zuständen vorzubeugen. Die Entwicklung dieser Richtung ist mit der Umsetzung neuer Ideen und der Hoffnung auf eine zufriedenstellende Lösung des Problems des pharmakologischen Schutzes des Körpers während eines Traumas und Schocks verbunden. Die Entwicklung von Antihypoxantien, also Medikamenten, die die Auswirkungen von Sauerstoffmangel reduzieren oder beseitigen können, könnte ein solcher vielversprechender Ansatz sein und eine Schlüsselrolle bei der metabolischen „Wiederbelebung der Zelle“ im Schockfall spielen.

Eine Verbesserung des Energiestatus der Zelle kann entweder durch eine Reduzierung des ATP-Verbrauchs für spezifische Aufgaben (z. B. hohe Dosen von Barbituraten bei zerebraler Ischämie, Beta-Adrenolytika oder Kalziumantagonisten bei myokardialer Ischämie) oder durch eine Optimierung der Sauerstoffverwertung durch Mitochondrien und die Zelle insgesamt sowie eine Erhöhung der ATP-Produktion während der Glykolyse erreicht werden. Schließlich kann der intrazelluläre ATP-Pool durch energiereiche Verbindungen von außen ergänzt werden. Medikamente, die das Energiepotenzial der Zelle auf die eine oder andere Weise erhöhen, lassen sich hinsichtlich der Schockprävention und -therapie in vier Gruppen einteilen:

1. Antihypoxantien der Gutimin-Gruppe (sie sind durch gemeinsame Schutzeigenschaften, etablierte oder postulierte Wirkmechanismen vereint);
2. exogene energiereiche Verbindungen;
3. Oxidationssubstrate, Enzyme und Coenzyme der Atmungskette;
4. Arzneimittel anderer pharmakologischer Gruppen.

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Oxidationssubstrate, Enzyme und Coenzyme der Atmungskette

Die massive Katecholaminfreisetzung im Schockzustand geht mit einer verminderten Glukosetoleranz einher. Diese ist nicht nur auf die Glykogenolyse zurückzuführen, sondern insbesondere in der Anfangsphase des Schocks auch auf einen verminderten Insulinspiegel infolge der Stimulation der Alpha-Rezeptoren pankreatischer B-Zellen. Daher sollte die pharmakologische Regulierung des Zellstoffwechsels bei Schock und Ischämie eine verbesserte Glukosezufuhr zur Zelle und deren Einbindung in den Energiestoffwechsel ermöglichen. Ein Beispiel für einen solchen therapeutischen Ansatz ist die gezielte Wirkung einer „repolarisierenden Lösung“ (Glukose + Insulin + Kalium) auf den Myokardstoffwechsel. Diese Lösung stellt den Myokardstoffwechsel von der Fettsäureoxidation auf energetisch günstigere Glukose um. Diese Kombination wird erfolgreich zur Behandlung von Schock bei Myokardinfarkt und bei Herz-Kreislaufversagen anderer Ätiologie eingesetzt. Die Anwendung einer „repolarisierenden Lösung“ bei Myokardinfarkt stimuliert die Glukoseaufnahme des Herzens, hemmt die Oxidation von NEFA, fördert das Eindringen von Kalium in die Myokardiozyten und stimuliert die oxidative Phosphorylierung und die ATP-Synthese. Gutimin hat eine ähnliche Wirkung in Gegenwart von Insulin, jedoch nicht von Glukose.

Unter anaeroben Bedingungen ist neben der Glykolyse auch die ATP-Synthese durch Umkehrreaktionen im Dicarbonsäureteil des Tricarbonsäurezyklus möglich, wobei Succinat als Endprodukt entsteht. Dabei entsteht bei der Reduktion von Fumarat zu Succinat neben ATP auch oxidiertes NAD. Azidose, Succinatakkumulation und Hexosemangel schränken diese Reaktion jedoch ein. Versuche, phosphorylierte Hexosen vom Cori-Ester-Typ (Glucose-1-phosphat, Fructose-1,6-diphosphat) in der Klinik einzusetzen, waren in der Praxis wenig erfolgreich.

Einer der Gründe für Substratmangel im Schockzustand ist das Auftreten einer Art Blockade auf dem Weg des Pyruvats in den Tricarbonsäurezyklus. Daher kann eine Möglichkeit zur Steigerung des Energiepotenzials der Zelle die Verwendung von Substraten des Tricarbonsäurezyklus, vor allem Succinat und Fumarat, sein. Die Verwendung von Succinat bei verschiedenen Formen von Sauerstoffmangel ist theoretisch gut belegt durch MN Kondrashova et al. (1973). Bei Sauerstoffmangel verwendet die Zelle hauptsächlich Bernsteinsäure, da deren Oxidation nicht mit NAD+ verbunden ist. Dies ist der unbestrittene Vorteil von Succinat gegenüber NAD-abhängigen Substraten (zum Beispiel Alpha-Ketoglutarat). Die Oxidationsreaktion von Succinat in der Zelle zu Fumarat ist eine Art „Nebeneingang“ zur Atmungskette und hängt nicht von der Konkurrenz mit anderen Substraten um NAD+ ab. Die Bildung von Succinat ist auch im Robertson-Zyklus möglich, dessen Zwischenmetaboliten GABA, GHB und Bernsteinsäuresemialdehyd sind. Die antihypoxische Wirkung von Natriumoxybutyrat ist ebenfalls mit der Stimulierung der Succinatbildung verbunden. Die Einbeziehung von Succinat und Fumarat in die Formulierungen von Anti-Schock-Plasmaersatzlösungen ermöglicht eine signifikante Steigerung ihrer hämodynamischen Wirkung und ihrer therapeutischen Wirkung bei hämorrhagischem Schock und Verbrennungsschock.

Eine Störung des Elektronentransports entlang der Atmungskette im Schockzustand macht den Einsatz von Wirkstoffen, die selektiv auf Redoxprozesse in der Zelle einwirken, dringend erforderlich. Es ist davon auszugehen, dass die Verwendung von Antihypoxantien mit Elektronenakzeptoreigenschaften wie dem natürlichen Elektronenträger Cytochrom C oder synthetischen Trägern es ermöglicht, den Mangel des letzten Elektronenakzeptors Sauerstoff teilweise auszugleichen und die oxidative Phosphorylierung teilweise wiederherzustellen. Dabei werden bestimmte Ziele verfolgt: „Entfernung“ von Elektronen aus Zwischengliedern der Atmungskette und Oxidation von Pyridinnukleotiden im Zytosol; Verhinderung der Ansammlung hoher Laktatkonzentrationen und Hemmung der Glykolyse, Schaffung von Bedingungen für zusätzliche, zusätzlich zur Glykolyse, Reaktionen der Substratphosphorylierung, die ATP liefern.

Zubereitungen, die künstliche Redoxsysteme bilden können, müssen folgende Anforderungen erfüllen:

1. ein optimales Redoxpotential haben;
2. über eine konformationelle Zugänglichkeit für die Interaktion mit Atmungsenzymen verfügen;
3. besitzen die Fähigkeit, sowohl Ein- als auch Zwei-Elektronen-Transfers durchzuführen.

Solche Eigenschaften finden sich bei einigen Orthobenzochinonen und 1,4-Naphthochinonen.

So kann ein Vertreter der Orthobenzochinone, Anilomethyl-orthobenzochinon, sowohl mit dem mitochondrialen Pyridinnukleotidfonds als auch mit exogenem NAD und NADH interagieren. Dieses Arzneimittel besitzt nachweislich die Fähigkeit, Elektronen von Coenzym Q oder Methadonreduktase nicht nur auf Cytochrom C, sondern auch direkt auf Sauerstoff zu übertragen. Die Fähigkeit der Benzochinone, das bei der Glykolipidbildung gebildete NADH extramitochondrial zu oxidieren, verhindert die Ansammlung hoher Laktatkonzentrationen und dessen Hemmung der Glykolyse. Zu den positiven Eigenschaften künstlicher Elektronenträger zählen ihre Fähigkeit, die Laktatproduktion zu hemmen, die stärker ausgeprägt ist als bei Arzneimitteln der Gutimin-Gruppe, und den pH-Wert der Zelle zu erhöhen. Darüber hinaus können Derivate der Orthobenzochinone funktionelle Verbindungen zwischen Komplexen der Atmungskette, einschließlich Konjugationspunkten, herstellen und dabei ähnlich wie Ubichinon „Shuttle-Funktionen“ erfüllen.

Ubichinon oder Coenzym Q ist ein fettlösliches Chinon, das strukturell mit der inneren Mitochondrienmembran assoziiert ist und in der Zelle eine Sammelfunktion erfüllt. Es sammelt reduzierte Äquivalente nicht nur von NADH-Dehydrogenase, sondern auch von einer Reihe anderer Flavin-abhängiger Dehydrogenasen. Die Verwendung von endogenem Ubichinon in einem Experiment mit akuter Myokardischämie reduzierte die Größe der Myokardinfarktzone, senkte den Laktatgehalt im Blut und die Aktivitäten der Serumkreatinkinase und Laktatdehydrogenase. Ubichinon „milderte“ den Abbau der CPK- und LDH-Reserven in der ischämischen Zone des Myokards und den Phosphocrettingehalt im Myokard. Ein positiver Effekt von Ubichinon wurde bei Leberischämie festgestellt.

Antihypoxantien der Gutimin-Gruppe

Der antihypoxische Wirkungsmechanismus dieser Arzneimittelgruppe ist polyvalent und molekular nicht geklärt. Zahlreiche experimentelle und wenige klinische Studien belegen die hohe Wirksamkeit der Arzneimittel phänomenologisch. In dieser Gruppe ist die protektive Wirkung von Gutimin und Amtizol bei Schock, myokardialer und zerebraler Ischämie, Nieren-, Leber- und intrauteriner Hypoxie des Feten besser untersucht als bei anderen Arzneimitteln. Gutimin und seine Analoga reduzieren den Sauerstoffbedarf des Gewebes. Diese Reduktion ist leicht reversibel und wird durch sparsamen Sauerstoffverbrauch und nicht durch eine Verringerung der funktionellen Aktivität der Organe erreicht.

Im Schockzustand begrenzt bekanntlich die Ansammlung von Glykolyseprodukten (hauptsächlich Laktat) in Kombination mit einem Mangel an Oxidationssubstraten und einer verstärkten Reduktion von Pyridinnukleotiden die Intensität der Glykolyse durch Hemmung der Aktivität der Laktatdehydrogenase. Unter diesen Bedingungen kann die Glykolyse entweder durch Mobilisierung der Gluconeogenese oder durch Umstellung des Krebs-Zyklus auf die Oxidation von Pyruvat anstelle von Fettsäuren auf den Alaktatweg umgestellt werden. Die Verwendung von Gutimin und seinen Analoga ermöglicht vor allem die Umsetzung des ersten pharmakologischen Ansatzes. Die Medikamente dieser Gruppe erhöhen den Glukosetransport in Zellen unter Hypoxie und aktivieren die Glykolyse in Gehirn, Herz, Leber und Dünndarm. Gleichzeitig verringern sie die Ansammlung von Laktat in Organen und das Ausmaß der metabolischen Azidose. Bei ausreichender Sauerstoffversorgung von Leber und Nieren stimulieren die Medikamente der Gutimin-Gruppe die Gluconeogenese und hemmen die durch Katecholamine und ACTH induzierte Lipolyse.

Gutimin und seine Analoga stabilisieren biologische Membranen, erhalten ihr elektrisches Potenzial und ihren osmotischen Widerstand und reduzieren die Freisetzung einer Reihe von Enzymen aus Zellen (LDH, CPK, Transferasen, Phosphatasen, Cathepsin). Eine der wichtigsten Manifestationen der schützenden Wirkung von Antihypoxantien der Gutimin-Gruppe auf Membranstrukturen ist die Erhaltung der strukturellen Integrität und funktionellen Aktivität der Mitochondrien bei Sauerstoffmangel. Gutimin verhindert Störungen der Calciumtransportfunktion mitochondrialer Membranen und fördert so die Aufrechterhaltung der Konjugation und Phosphorylierung.

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Exogene energiereiche Verbindungen

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, die parenterale Gabe von ATP zur Regulierung zellulärer Stoffwechselprozesse bei Schock und Ischämie zu nutzen. Die Erwartung eines signifikanten Energiebeitrags von exogenem ATP zur zellulären Energie ist unrealistisch, da es bei Verabreichung des Arzneimittels in das Gefäßbett schnell hydrolysiert wird. Der Einbau von ATP in Liposomen ermöglichte es, die Wirkung des Arzneimittels zu verlängern und seine antihypoxische Aktivität zu steigern.

Zahlreiche Studien befassen sich mit der Verwendung des ATP-M5C12-Komplexes bei verschiedenen Formen akuter zellulärer „Energiekrisen“: hämorrhagischer Schock und schwere Verbrennungen, Sepsis und Peritonitis, Endotoxinschock und ischämische Leberschäden. Es wurde überzeugend bewiesen, dass ATP-M5C12 bei Schock und Ischämie verschiedener Organe (Herz, Leber, Nieren) die Energiehomöostase und Zellfunktionen normalisiert, Stoffwechselstörungen korrigiert und endogene ATP-Syntheseprozesse stimuliert, aber es gibt keine Informationen über seine klinische Verwendung. Der Wirkungsmechanismus von ATP-M5C12 auf zellulärer Ebene ist nicht ganz klar. Es ist bekannt, dass ATP und ADP im Zytoplasma, das durch einen hohen Gehalt an Mg2+-Ionen gekennzeichnet ist, hauptsächlich in Form von Komplexen mit Magnesium vorliegen – M5-ATP2~ und MgADP~. Bei vielen enzymatischen Reaktionen, an denen ATP als Spender einer Phosphatgruppe beteiligt ist, ist die aktive Form von ATP genau sein Komplex mit Magnesium – M5ATP2~. Daher kann angenommen werden, dass der exogene ATP-M5C12-Komplex die Zelle erreichen kann.

Ein weiterer Vertreter hochenergetischer Phosphate, Phosphokreatin (Neoton), wird erfolgreich therapeutisch bei Myokardischämie eingesetzt. Die schützende Wirkung von Phosphokreatin bei Myokardischämie beruht auf seiner Akkumulation im Myokard, dem Erhalt des Adeninnukleotidpools und der Stabilisierung der Zellmembranen. Es wird angenommen, dass eine weniger ausgeprägte Schädigung des Sarkolemms von Kardiomyozyten und eine weniger ausgeprägte Hydrolyse von Adeninnukleotiden im ischämischen Myokard nach der Einführung von Phosphokreatin offenbar mit der Hemmung der Aktivität von 5-Nukleotidase und Phosphatase verbunden sind. Phosphokreatin verursacht auch ähnliche Wirkungen bei Myokardischämie.

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Medikamente anderer pharmakologischer Gruppen

Natriumousibutyrat und Piracetam sollten in diese Arzneimittelgruppe aufgenommen werden.

Natriumoxybutyrat (Gamma-Hydroxybuttersäure, GHB) hat eine ausgeprägte antihypoxische Wirkung und erhöht die Widerstandsfähigkeit des Körpers, einschließlich des Gehirn-, Herz- und Netzhautgewebes, gegen Sauerstoffmangel und wirkt bei schweren Verletzungen und Blutverlust schockhemmend. Das Wirkungsspektrum auf den Zellstoffwechsel ist sehr breit.

Die regulierende Wirkung von GHB auf den Zellstoffwechsel wird durch die Aktivierung der kontrollierten mitochondrialen Atmung und die Erhöhung der Phosphorylierungsrate erreicht. Das Medikament kann Cytochromoxidase aktivieren, den extramitochondrialen ATP-Pool vor Hydrolyse durch ATPase schützen und die Ansammlung von Laktat im Gewebe hemmen. Der Mechanismus der antihypoxischen Wirkung von GHB beschränkt sich nicht nur auf die Stimulierung des oxidativen Stoffwechsels. GHB und sein Reduktionsprodukt Bernsteinsäuresemialdehyd verhindern die Entwicklung von für Hypoxie charakteristischen Stickstoffstoffwechselstörungen, verhindern die Ansammlung von Ammoniak und Alanin im Gehirn- und Herzgewebe und erhöhen die Glutamatkonzentration.

Piracetam (Nootropil) ist eine zyklische Form von GABA, seine pharmakologischen Eigenschaften sind jedoch nicht mit der Wirkung auf GABA-Rezeptoren verbunden. Das Medikament stimuliert Redoxprozesse im Gehirn und erhöht dessen Hypoxieresistenz. Erfahrungen mit dem Einsatz des Arzneimittels in Experimenten und klinischen Studien bei zerebraler Ischämie zeigen, dass die beste Wirkung bei frühzeitiger Anwendung in Kombination mit Proteasehemmern (Trasylol oder Godox) beobachtet wird.