Nexavar

Nexavar ist ein Medikament, das die Vermehrung von Tumorzellen hemmt.

Das Medikament enthält den Wirkstoff Sorafenib, der die Wirkung einer Reihe von Enzymen aus der Kinase-Untergruppe hemmt. Dazu gehören intrazelluläre Kinasen sowie solche auf der Zelloberfläche (BRAF und c-CRAF mit FLT-3, KIT mit VEGFR-1, -2 und -3 sowie RET mit PDGFR-β). Viele Kinasen, deren Wirkung durch Sorafenib gebremst wird, sind an der Signalübertragung zu neoplastischen Zellen sowie an den Prozessen der Angiogenese und Apoptose beteiligt.

Hinweise Nexavara

Es wird zur Behandlung von Nierenzellkarzinomen mit weit verbreiteter Natur eingesetzt. Beispielsweise wird das Medikament bei einer fortschreitenden Form der Erkrankung bei Patienten verschrieben, denen eine vorherige Therapie mit Interferon-α oder IL-2 nicht geholfen hat.

Darüber hinaus wird es bei Leberzellkarzinomen eingesetzt (als Medikament der Wahl für diese Krankheit).

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Freigabe Formular

Das Therapeutikum wird in Tablettenform hergestellt – 28 Stück in einer Blisterpackung. Eine Schachtel enthält 4 Packungen.

Pharmakodynamik

In Tests zeigte sich, dass Sorafenib das menschliche Leberzellkarzinom, das Nierenzellkarzinom und einige andere menschliche Tumor-Xenotransplantate bei Mäusen mit Thymusablation hemmt.

Modelle von Nierenzellkarzinomen und Leberkarzinomen zeigen eine verringerte Angiogenese im Tumorgewebe und eine erhöhte Apoptose in Tumorzellen. Das Leberkrebsmodell zeigte zudem eine verringerte Signalübertragung in Tumorzellen unter Sorafenib.

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Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe von Sorafenib beträgt die Bioverfügbarkeit ca. 38–49 %. Die Halbwertszeit liegt im Bereich von 25–48 Stunden.

Nach wiederholter Gabe von Sorafenib in einem 7-Tage-Zyklus erhöht sich die Akkumulation des Arzneimittels im Körper um das 2,5- bis 7-fache (im Vergleich zu einer einmaligen Tablettengabe). Während einer Woche kontinuierlicher Anwendung des Arzneimittels wird ein Gleichgewichtsserumspiegel von Sorafenib erreicht (das Verhältnis von Cmax zu Cmin beträgt weniger als 2).

Nach oraler Verabreichung werden Cmax-Werte von Sorafenib nach 3 Stunden beobachtet. Bei Einnahme mit mäßig fetthaltiger Nahrung bleibt die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels nahezu unverändert, bei Einnahme mit fetthaltiger Nahrung verringert sie sich jedoch um 29 % (im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen).

Die Verabreichung einer Dosis von mehr als 0,4 g führt zu einem nichtlinearen Anstieg der Cmax und AUC im Serum (die erhaltenen Werte sind niedriger als die bei linearer Kinetik zu erwartenden).

In-vitro-Tests zeigten, dass Sorafenib zu 99,5 % in Protein umgewandelt wurde.

Die Oxidation von Sorafenib erfolgt in der Leber durch das CYP3A4-Element. Gleichzeitig erfolgt die Glucuronidierung durch UGT1A9. Es ist zu berücksichtigen, dass die Wirkstoffkonjugate im Magen-Darm-Trakt durch bakterielle Glucuronidase abgebaut werden, wodurch der unkonjugierte Wirkstoff resorbiert wird (die gleichzeitige Gabe mit Neomycin verringert die Bildung des unkonjugierten Elements im Magen-Darm-Trakt, wodurch die durchschnittliche Bioverfügbarkeit des Arzneimittels um 54 % sinkt).

Nach oraler Verabreichung der Arzneimittellösung (0,1 g Dosis) wurden innerhalb von 14 Tagen etwa 96 % der Substanz ausgeschieden (77 % über den Darm und 19 % über die Nieren in Form von Derivaten). Ungefähr 51 % des Arzneimittels werden unverändert ausgeschieden – nur über den Darm (im Urin wird keine unveränderte Komponente beobachtet).

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Dosierung und Verabreichung

Eine Behandlung mit dem Medikament darf nur von Ärzten durchgeführt werden, die Erfahrung in der Anwendung von Antitumormitteln haben.

Die erforderliche Tagesdosis beträgt 0,8 g des Arzneimittels (zweimal täglich 2 Tabletten à 0,2 g). Das Arzneimittel sollte nicht zusammen mit fettreicher Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt und mit reichlich klarem Wasser abgespült.

Die Dauer des Behandlungszyklus wird vom Arzt unter Berücksichtigung der Verträglichkeit und der medizinischen Wirkung festgelegt. Bei starken toxischen Symptomen wird das Arzneimittel abgesetzt; bei schwachen oder mittelschweren negativen Manifestationen wird die Dosis des Arzneimittels reduziert oder die Behandlung vorübergehend unterbrochen.

Bei Bedarf kann die Tagesportion auf 0,4 g reduziert werden, die auf 2 Dosen aufgeteilt werden.

Unter Berücksichtigung der Schwere des Toxizitätsindikators wird die Dosierung gemäß den folgenden Schemata geändert:

• Epidermale Toxizität 1. Grades – die Therapie wird ohne Anpassung der Medikamentendosis fortgesetzt; es werden zusätzliche symptomatische Substanzen verschrieben;
• 2. Grad (1. Episode) – die Tagesdosis des Arzneimittels wird auf 0,4 g reduziert und es werden zusätzlich symptomatische Maßnahmen verordnet. Wenn die toxischen Anzeichen nach 28 Tagen verschwinden oder auf den 1. Grad der Toxizität abklingen, wird die Dosis auf 0,8 g erhöht. Tritt keine Wirkung auf, wird die Therapie abgebrochen, bis die Symptome verschwinden oder auf den 1. Grad abgeschwächt sind. Anschließend wird die Behandlung mit einer Tagesdosis von 0,4 g (28-Tage-Zyklus) fortgesetzt. Liegt keine Toxizität vor oder tritt der 1. Grad auf, wird die Dosis auf 0,8 g erhöht;
• 2. Grad (2./3. Episode) – die Dosis wird gemäß dem Schema geändert, das bei der 1. Episode verwendet wurde, aber während der Wiederherstellung des Kurses sollte auf unbestimmte Zeit eine Dosis von 0,4 g verwendet werden;
• Grad 2 (4. Episode) – unter Berücksichtigung des Zustands des Patienten und seiner persönlichen Reaktion auf die Behandlung sollte Sorafenib abgesetzt werden;
• Grad 3 (1. Episode) – Es werden sofort symptomatische Maßnahmen ergriffen und die Verabreichung von Sorafenib für mindestens 7 Tage unterbrochen (bis die Anzeichen der Toxizität auf Grad 1 abgeschwächt sind oder vollständig verschwinden). Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 0,4 g (Einnahme über 28 Tage) wieder aufgenommen. Wenn die Toxizität nicht über Grad 1 hinausgeht oder überhaupt nicht auftritt, wird die Dosis später auf 0,8 g erhöht.
• 3. Grad (2. Episode) – die Dosis wird im Vergleich zur Behandlung während der 1. Episode geändert, während der Wiederherstellung des Behandlungszyklus wird jedoch die Tagesdosis von 0,4 g auf unbestimmte Zeit eingenommen;
• Grad 3 (3. Episode) – ein vollständiges Absetzen der Nexavar-Behandlung ist erforderlich.

Bei Personen mit Nierenfunktionsstörungen oder Risikofaktoren für Nierenversagen sollte der EBV-Spiegel während der Einnahme dieses Medikaments überwacht werden.

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Verwenden Nexavara Sie während der Schwangerschaft

Während der Tests beeinträchtigte Sorafenib die Fortpflanzungsaktivität bei Tieren (unabhängig von ihrem Geschlecht).

Ausreichende Tests des Arzneimittels während der Schwangerschaft wurden nicht durchgeführt. Informationen aus Tierversuchen zeigten eine signifikante Reproduktionstoxizität des Arzneimittels. Beispielsweise kann Nexavar bei schwangeren Frauen angeborene Anomalien beim Fötus oder dessen intrauterinen Tod verursachen.

Tests an Ratten haben gezeigt, dass Sorafenib die Plazenta passiert, was darauf hindeutet, dass das Medikament die Angiogenese beim Fötus hemmen könnte.

Während der Anwendung von Sorafenib muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden. Aufgrund des möglichen Risikos sollte während der Therapie keine Schwangerschaft geplant werden (Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die toxischen Wirkungen des Arzneimittels informiert werden). Auch nach Absetzen des Arzneimittels muss für mindestens 14 Tage eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Während der Schwangerschaft wird das Medikament nur bei strenger Indikation verschrieben, die Entscheidung darüber trifft der behandelnde Arzt.

Es liegen keine Informationen über den Übergang des Arzneimittels in die Muttermilch vor. In Tierstudien wurde festgestellt, dass unverändertes Sorafenib und seine Derivate in die Milch übergehen.

Während der Anwendung von Nexavar sollte das Stillen unterbrochen werden.

Kontraindikationen

Hauptkontraindikationen:

• schwere Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit Sorafenib oder sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels;
• Verabreichung an Personen mit Plattenepithelkarzinom der Lunge, die mit Carboplatin und Paclitaxel behandelt werden.

Bei solchen Verstößen ist Vorsicht geboten:

• Koronarsyndrom in der aktiven Phase oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (die Sicherheit des Arzneimittels wurde bei solchen Patientengruppen nicht untersucht; bei Freiwilligen wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Myokardischämie beobachtet);
• Verlängerung der QT-Intervallindikatoren, die unterschiedlicher Natur sind (z. B. die Einnahme von Arzneimitteln, die diesen Indikator beeinflussen, eine angeborene Störung oder Pathologien, bei denen solche Änderungen der EKG-Werte beobachtet werden);
• schwere hepatobiliäre Dysfunktion (da Sorafenib hauptsächlich über die Leber ausgeschieden wird; Tests bei Personen mit derartigen Störungen wurden nicht durchgeführt).

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Nebenwirkungen Nexavara

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Sorafenib zählen: Herzinfarkt oder Ischämie, hypertensive Krise, Perforation im Magen-Darm-Trakt sowie medikamenteninduzierte Hepatitis und Blutungen.

Die Einnahme des Medikaments führte häufig zum Auftreten von Symptomen wie Darmerkrankungen, Alopezie, Hautausschlägen und LPS.

Bei klinischen Tests wurde die Entwicklung der folgenden negativen Symptome festgestellt:

• Läsionen, die eine infektiöse oder invasive Form haben: Follikulitis oder durch eine Infektion verursachte Komplikationen;
• Blutfunktionsstörungen: Neutro-, Leukopenie, Thrombozyto- oder Lymphopenie sowie Anämie;
• Probleme mit der Funktion des zentralen Nervensystems: depressive Episoden, Tinnitus, sensorische Polyneuropathie sowie heilbare Leukenzephalopathie posteriorer Natur;
• Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems: CHF, hypertensive Krise, Ischämie oder Herzinfarkt, Verlängerung des QT-Intervalls und Blutungen (die den Magen-Darm-Trakt oder das Gehirn betreffen);
• Symptome im Zusammenhang mit den Atemwegen: Pneumonitis oder Lungenentzündung (auch interstitiell), Rhinorrhoe, Heiserkeit oder Atemnot;
• gastrointestinale Störungen: Erbrechen, Stomatitis, Darmerkrankungen, GERD, Anzeichen von Dyspepsie und Übelkeit sowie Perforationen im Magen-Darm-Trakt, Gastritis, Dysphagie oder Pankreatitis;
• Probleme mit der Leber- und Gallenfunktion: Gelbsucht, medikamenteninduzierte Hepatitis, Hyperbilirubinämie, Cholangitis oder Cholezystitis;
• Läsionen des Bewegungsapparates: Myalgie, Rhabdomyolyse oder Arthralgie;
• Erkrankungen des Urogenitalsystems: Gynäkomastie, Nierenversagen oder erektile Dysfunktion;
• Stoffwechselstörungen: Anorexie, Hypokalzämie oder -natriämie, Hypo- oder Hyperthyreose, Dehydratation, erhöhte ALT- oder AST-Werte sowie Lipase mit Amylase und alkalischer Phosphatase sowie eine Abnahme der Serumphosphorwerte, Veränderungen des INR- oder Prothrombinspiegels;
• andere negative Anzeichen: grippeähnliche Symptome, Gewichtsveränderungen, erhöhte Müdigkeit, Schmerzen an verschiedenen Stellen und Schwäche;
• Allergiesymptome: Anaphylaxie, Urtikaria, Quincke-Ödem und epidermale Manifestationen (einschließlich Juckreiz, Ekzem, Alopezie, LPS, SJS, Akne, Plattenepithelkarzinom der Epidermis, Erythem, TEN, Strahlendermatitis und leukozytoklastische Vaskulitis).

Bei therapieresistentem Anstieg der Blutdruckwerte während der Einnahme des Arzneimittels kann ein Absetzen erforderlich sein. Auch bei starken Blutungen kann ein Absetzen von Nexavar erforderlich sein.

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Überdosis

Es wurden Tests mit dem Medikament in einer Dosis von 0,8 g durchgeführt, die zweimal täglich eingenommen wurde. In diesen Fällen wurden bei einzelnen Patienten epidermale Symptome und Durchfall beobachtet. Studien mit höheren Dosen wurden nicht durchgeführt. Bei Verdacht auf eine Überdosierung ist es notwendig, die Therapie abzubrechen und eine Behandlung mit symptomatischen Substanzen durchzuführen.

Derzeit liegen keine Informationen zur spezifischen Behandlung einer Sorafenib-Vergiftung vor.

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Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Bei der gleichzeitigen Verabreichung des Arzneimittels mit Docetaxel oder Irinotecan ist äußerste Vorsicht geboten.

Substanzen, die die Wirkung von CYP3 A4 induzieren, steigern in Kombination mit Sorafenib dessen Stoffwechselprozesse und senken den Serumspiegel des unveränderten Elements. Nexavar sollte mit großer Vorsicht mit Dexamethason, Phenytoin und Rifampicin sowie mit Johanniskraut, Phenobarbital und Carbamazepin kombiniert werden.

Im Test beeinflusste Ketoconazol den AUC-Spiegel von Sorafenib nicht, wenn beide Wirkstoffe kombiniert wurden. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die die CYP3A4-Aktivität hemmen, ist die Wahrscheinlichkeit von Veränderungen der Pharmakokinetik des Arzneimittels äußerst gering.

In Tests hatte das Medikament bei Warfarin-Anwendern nur geringe Auswirkungen auf den INR-Spiegel, die gleichzeitige Verabreichung erfordert jedoch eine sorgfältige Überwachung der PT- und INR-Werte.

Die Kombination des Arzneimittels mit Carboplatin und Paclitaxel führt zu einer Erhöhung der Expositionswerte dieser Substanzen. Bei einer dreitägigen Pause von der Sorafenib-Gabe während der Carboplatin-Paclitaxel-Behandlung wurden keine signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik dieser Arzneimittel beobachtet. Bei Bedarf an Paclitaxel und Carboplatin muss die Anwendung von Nexavar für drei Tage unterbrochen werden.

Das Medikament erhöht die Exposition gegenüber Capecitabin um 15–50 % (es liegen jedoch keine Informationen zur klinischen Bedeutung dieser Aktivität vor).

Die Kombination mit Neomycin führt zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit von Sorafenib (aufgrund der Wirkung auf die Stoffwechselprozesse des Arzneimittels in Leber und Darm sowie auf die gastrointestinale Mikroflora).

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Lagerbedingungen

Nexavar sollte bei Standardtemperaturen außerhalb der Reichweite von kleinen Kindern gelagert werden.

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Haltbarkeit

Nexavar kann innerhalb von 36 Monaten ab Verkaufsdatum des Arzneimittels verwendet werden.

Anwendung für Kinder

Der Einsatz von Medikamenten in der Pädiatrie ist verboten.

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Analoga

Die Analoga des Medikaments sind Tyverb, Votrient, Sutent mit Giotrif, Sprycel und Ibrance mit Tafinlar sowie zusätzlich Imatero, Tasigna und Imatinib.

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