Nicht-barbiturierte intravenöse Hypnotika

Die Gruppe der sogenannten Nicht-Barbiturat-Anästhetika umfasst Arzneimittel mit heterogener chemischer Struktur und unterschiedlichen Eigenschaften (Propofol, Etomidat, Natriumoxybat, Ketamin). Allen diesen Arzneimitteln gemeinsam ist ihre Fähigkeit, einen hypnotischen Zustand herbeizuführen, und die Möglichkeit der intravenösen Verabreichung.

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Platz in der Therapie

Nicht-Barbiturat-intravenöse Hypnotika werden hauptsächlich zur Einleitung, Aufrechterhaltung der Anästhesie und Sedierung verwendet, einige auch zur Prämedikation.

In der modernen Anästhesie sind Barbiturate die einzigen Konkurrenten dieser Medikamentengruppe zur Narkoseeinleitung. Aufgrund ihrer hohen Fettlöslichkeit und geringen Molekülgröße dringen intravenös verabreichte Hypnotika schnell in die Blut-Hirn-Schranke ein und induzieren den Schlaf in einem Unterarm-Hirn-Zyklus. Eine Ausnahme bildet Natriumoxybat, dessen Wirkung sich langsam entwickelt. Die Narkoseeinleitung kann durch die Verschreibung einer Benzodiazepin-Prämedikation, die Zugabe subnarkotischer Barbiturate und Glutaminsäure beschleunigt werden. In der Pädiatrie kann Natriumoxybat oral oder rektal als Prämedikation verschrieben werden. Es kann auch bei Kaiserschnitten eingesetzt werden.

Alle intravenösen Hypnotika können erfolgreich zur gleichzeitigen Einleitung einer Anästhesie eingesetzt werden.

In den letzten Jahren gab es Versuche, die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen intravenös verabreichter Hypnotika weiter zu verringern. Eine Möglichkeit besteht darin, das Lösungsmittel des Arzneimittels zu ersetzen. Ein wichtiger Schritt zur Vermeidung von Kontaminationen bei der Verwendung von Propofol war die Zugabe eines Antiseptikums – Ethylendiamintetraacetat (EDTA) in einer Konzentration von 0,005 %. Die Häufigkeit gefährlicher infektiöser Komplikationen bei der Verwendung dieses Konservierungsmittels ging deutlich zurück, was als Grundlage für die Entwicklung einer neuen Dosierungsform von Propofol diente (die in Russland noch nicht zugelassen ist). Die bakteriostatische Wirkung des Konservierungsmittels ist mit der Bildung von Chelaten mit zweiwertigen Calcium- und Magnesiumionen verbunden, die für die Stabilität und Replikation der mikrobiellen Zelle verantwortlich sind. Das pharmakokinetische Profil von Propofol ändert sich nicht. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass EDTA Zink-, Eisen- und Kupferionen bindet und deren Ausscheidung im Urin erhöht, was die Möglichkeit der Umsetzung von Mechanismen freier Radikale und einer systemischen Entzündungsreaktion einschränkt.

Die Verwendung von Fettemulsionen als Lösungsmittel für Diazepam, Propofol und Etomidat ermöglichte es, die Wahrscheinlichkeit der Reizwirkung der oben genannten Arzneimittel auf die Venenwände zu minimieren, ohne die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zu verändern. Dies ist auf die Verwendung nicht nur langkettiger Triglyceride, sondern auch mittelkettiger Triglyceride in der Emulsion zurückzuführen, die den Wirkstoff besser lösen und dessen für die Venenreizung verantwortlichen „freien Anteil“ reduzieren.

Bei der Verwendung einer Fettemulsion zur Auflösung von Etomidat treten Erregungsreaktionen und die Wahrscheinlichkeit einer Propylenglykolhämolyse ebenfalls seltener auf. Zudem verringert sich die Wahrscheinlichkeit von Veränderungen des Blutfettspektrums durch die Einführung von Triglyceriden. Bei der Anwendung aller lipidhaltigen Arzneimittel ist jedoch die strikte Einhaltung der aseptischen Regeln erforderlich. Die Bemühungen, fettfreie Lösungsmittel für Propofol (z. B. Cyclodextrine) zu entwickeln, werden fortgesetzt.

Eine weitere Möglichkeit, die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu reduzieren, besteht darin, das aktive Isomere aus dem Racemat zu isolieren. Ähnlich wie Barbiturate und Etomidat besitzt das Ketaminmolekül ein asymmetrisches chirales Zentrum, wodurch die Existenz zweier optischer Isomere oder Enantiomere – S-(+) und R-(-) – möglich ist. Sie unterscheiden sich signifikant in ihren pharmakologischen Eigenschaften, was ihre Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren bestätigt. Das 5-(+)-Enantiomer weist nachweislich eine höhere Affinität zu NMDA- und Opioidrezeptoren auf.

Am häufigsten wird ein racemisches Gemisch der beiden Isomere in äquivalenten Mengen verwendet. Seit kurzem ist in einigen Ländern das reine S-Enantiomer von Ketamin erhältlich. Es zeichnet sich dadurch aus, dass es in äquivalenten Mengen eine stärkere Analgesie bewirkt, schneller metabolisiert und ausgeschieden wird und die Wahrscheinlichkeit unerwünschter psychischer Reaktionen nach der Genesung etwas geringer ist. Die Clearance von reinem S-(+)-Ketamin ist höher als die von racemischem Ketamin.

Trotz der halb so hohen Dosis (äquianästhetische Stärke) hat das S-(+)-Isomer ähnliche Nebenwirkungen auf die Blutzirkulation. Die hohen Kosten stellen ein großes Hindernis für seine breite Anwendung dar.

Propofol, erhältlich als 2%ige Lösung, eignet sich gut zur Sedierung. Seine Anwendung geht mit einer geringeren Stoffwechselbelastung (aufgrund einer geringeren Menge an Lipiden) und Wasserbelastung einher als die herkömmliche 1%ige Lösung.

Wirkmechanismus und pharmakologische Wirkungen

Der genaue Wirkmechanismus intravenöser Hypnotika ist nicht vollständig geklärt. Die meisten Daten deuten jedoch darauf hin, dass sie auf verschiedene Bereiche des ZNS wirken. Die wichtigsten Hypothesen beziehen sich entweder auf die Aktivierung hemmender (GABAA-Rezeptoren) oder auf die Blockade aktivierender (kationenselektiver N-Methyl-β-Aspartat (NMDA)-Subtyp des Glutamatrezeptors) ZNS-Faktoren.

Alle Anästhetika (inhalativ und nicht inhalativ) werden üblicherweise auch anhand ihrer Fähigkeit beurteilt, das Gehirn vor Hypoxie zu schützen. Vor dem Hintergrund eines akuten ischämischen Schlaganfalls zeigt Propofol eine zerebroprotektive Wirkung, die mit der von Halothan oder Natriumthiopental vergleichbar ist. Möglicherweise werden Neuronen durch die Stabilisierung der ATP- und Elektrolytkonzentrationen geschützt. Die guten neuroprotektiven Eigenschaften von Propofol und Etomidat werden jedoch nicht von allen Forschern bestätigt. Es gibt Daten zu ihrem schwachen antiischämischen Schutz der Hirnstammstrukturen. Die einzige unbestreitbare Tatsache ist, dass Propofol und Etomidat, wie Barbiturate, MC und PMO2 senken. Die neuroprotektiven Eigenschaften des Antagonisten dieser Rezeptoren, Ketamin, wurden jedoch in der Klinik nicht nachgewiesen. Außerdem kann es (wie andere Antagonisten von NMDA-Rezeptoren) eine neurotoxische Wirkung haben.

Pharmakokinetik

Das Hauptmerkmal der Pharmakokinetik intravenöser Hypnotika ist die fehlende Abhängigkeit zwischen der Höhe der verabreichten Dosis, ihrer Konzentration im Blut und der Schwere der therapeutischen Wirkung. In der Praxis äußert sich dies in einer erheblichen Variabilität (bis zum 2- bis 5-fachen) des individuellen Medikamentenbedarfs und einer schwachen Vorhersagbarkeit der Wirkung, was die Dosierungsauswahl erschwert.

Die Pharmakokinetik intravenöser Hypnotika wird von einer Reihe von Faktoren beeinflusst.

• pH-Wert. Die meisten intravenösen Hypnotika sind entweder schwache Basen oder schwache Säuren. Im Blutplasma und Körpergewebe kommen sie in ionisierter und nichtionisierter Form vor, in einem Verhältnis, das von ihrem pKa-Wert und dem pH-Wert der Umgebung abhängt. In nichtionisierter Form binden Arzneimittel leichter an Plasmaproteine und durchdringen Gewebebarrieren, insbesondere das Gehirn, was ihre Verfügbarkeit für den nachfolgenden Stoffwechsel verringert. Veränderungen des Plasma-pH-Werts haben einen ambivalenten Einfluss auf die Arzneimittelkinetik. So erhöht eine Azidose den Ionisierungsgrad der Arzneimittelbasen und verringert deren Penetration ins Hirngewebe. Im Gegensatz dazu nimmt die Ionisierung säurehaltiger Arzneimittel unter säurebildenden Bedingungen ab, was ihre stärkere Penetration in das Zentralnervensystem erleichtert.
• Proteinbindung. Schwache Basen binden an Albumin, α-saures Glykoprotein und Lipoproteine, wodurch der Zugang des Wirkstoffs zu den Rezeptoren eingeschränkt wird. Beispiele für eine hohe Plasmaproteinbindung sind Propofol und Pregnanolon (bis zu 98 %). Nur die Hälfte oder weniger dieser Wirkstoffe bindet an Plasmaalbumin, der Rest hauptsächlich an α-saures Glykoprotein. Bei Erkrankungen wie entzündlichen Erkrankungen, Herzinfarkt, Nierenversagen, fortgeschrittenem Krebs, kürzlich durchgeführten Operationen und rheumatoider Arthritis kann es zu einem Anstieg des α-sauren Glykoproteingehalts und einer erhöhten Wirkstoffbindung kommen. Eine Erhöhung des gebundenen Anteils des Wirkstoffs führt zu einer Verringerung seines Verteilungsvolumens und gleichzeitig zu einer verringerten Clearance, sodass T1/2P unverändert bleiben kann. Schwangerschaft und orale Kontrazeptiva können dagegen den α-sauren Glykoproteingehalt reduzieren. Eine Verdünnung der Plasmaproteine erhöht den freien Anteil des Wirkstoffs.
• Dosis. Intravenöse Hypnotika in klinisch akzeptablen Dosen werden üblicherweise durch Kinetik erster Ordnung eliminiert (abhängig von der Wirkstoffkonzentration). Wiederholte Dosen oder längere Infusionen können jedoch die Pharmakokinetik signifikant verändern. T1/2p ändert sich am wenigsten vor dem Hintergrund einer längeren Infusion von Etomidat und Propofol. Wenn nach einmaliger Verabreichung die Arzneimittelkonzentrationen im Blut und Gehirn aufgrund der Umverteilung im Gewebe schnell abnehmen und die Wirkdauer durch die Umverteilungsrate des Hypnotikums bestimmt wird, bleiben die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels bei Einführung hoher oder wiederholter Dosen auch nach der Umverteilung auf einem klinisch signifikanten Niveau. In diesem Fall wird die Wirkdauer durch die Eliminationsrate des Arzneimittels aus dem Körper bestimmt, die länger dauert.
• Alter. Mit zunehmendem Alter wird die Pharmakokinetik des Arzneimittels anfällig für den Einfluss verschiedener Faktoren, wie z. B. vermehrtes Fettgewebe, verminderte Proteinbindung, verminderte Leberdurchblutung und Leberenzymaktivität. Bei Neugeborenen ist die Arzneimittelclearance reduziert und T1/2beta aufgrund verminderter Leberdurchblutung und unterentwickelter Leberenzyme verlängert. Eine verstärkte Wirkung kann auf eine schlechte Entwicklung der Blut-Hirn-Schranke und einen verbesserten Durchgang des Arzneimittels ins Gehirn zurückzuführen sein. Niedrige Alpha2-Säure-Glykoprotein-Spiegel bei Neugeborenen und Säuglingen führen zudem zu einer verstärkten Wirkung von Anästhetika, einem erhöhten Verteilungsvolumen und einer langsameren Elimination.
• Leberdurchblutung. Die Leberdurchblutung beträgt normalerweise etwa 20 ml/kg/min. Medikamente mit niedriger Clearance (unter 10 ml/kg/min), wie Thiopental-Natrium, Diazepam und Lorazepam, reagieren tendenziell weniger stark auf Veränderungen der Leberdurchblutung. Hypnotika mit einer Clearance nahe der Leberdurchblutung, wie Propofol und Etomidat, reagieren empfindlich auf eine verminderte Leberdurchblutung. Größere Bauchoperationen können die Leberdurchblutung reduzieren und die Clearance der Medikamente verringern, was zu einer Verlängerung der Halbwertszeit (T1/2beta) führt. Die meisten Hypnotika können dosisabhängig eine Hypotonie verursachen, die ebenfalls zu einer verminderten Leberdurchblutung beitragen kann.
• Lebererkrankungen können die Pharmakokinetik über verschiedene Mechanismen verändern. Sie können den Plasmaproteinspiegel senken und den Gesamtkörperwasserspiegel erhöhen. Virale Hepatitis und Leberzirrhose beeinträchtigen die perizentrale Zone der Leberläppchen und reduzieren die oxidativen Prozesse des Arzneimittelstoffwechsels. Chronische aktive Hepatitis und primäre biliäre Zirrhose beeinträchtigen die periportale Zone und haben einen relativ geringen hemmenden Effekt auf den Arzneimittelstoffwechsel. Die Kinetik einiger Arzneimittel, wie z. B. Propofol, die extrahepatisch metabolisiert werden, wird durch Lebererkrankungen weniger beeinflusst. Hyperbilirubinämie und Hypoalbuminämie können die Empfindlichkeit gegenüber vielen intravenösen Anästhetika erhöhen, insbesondere gegenüber stark proteingebundenen Hypnotika. Bilirubin konkurriert um Bindungsstellen an Albumin und führt zu einem Anstieg der freien Fraktion des Arzneimittels. Chronische Alkoholiker benötigen möglicherweise höhere Dosen von Anästhetika, was offenbar mit der stimulierenden Wirkung von Alkohol auf die mikrosomalen oxidativen Enzyme des am Stoffwechsel beteiligten Cytochrom-P450-Systems zusammenhängt.
• Nierenerkrankung. Da intravenöse Anästhetika in der Regel fettlöslich sind, hängt ihre Ausscheidung nicht direkt von der Nierenfunktion ab. Ihre aktiven Metaboliten, die in der Regel wasserlöslich sind, können jedoch sehr empfindlich auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion reagieren. Nierenversagen stellt für die meisten Medikamente zur intravenösen Narkoseeinleitung kein signifikantes Problem dar, da ihre Metaboliten in der Regel inaktiv und ungiftig sind.
• Fettleibigkeit. Da intravenöse Anästhetika in der Regel stark lipophil sind, können sie sich vermehrt im Fettgewebe anreichern und haben daher ein größeres Verteilungsvolumen, eine reduzierte Clearance und eine längere Halbwertszeit (T1/2) in der Eliminationsphase. Daher ist es korrekter, das Medikament basierend auf der fettfreien (korrigierten) Körpermasse zu dosieren.
• Plazentaschranke. Die Intensität der Arzneimittelpassage durch die Plazenta wird von vielen Faktoren bestimmt: Gesamtoberfläche und Dicke der Plazentamembran, uteroplazentarer Blutfluss, Gestationsalter, Uterustonus, Größe der Arzneimittelmoleküle, ihre Lipidlöslichkeit, Proteinbindung, Ionisierungsgrad, Konzentrationsgradient usw. Unter sonst gleichen Bedingungen durchdringen intravenöse Anästhetika die Plazentaschranke leicht und können eine pharmakologische Wirkung auf Fötus und Neugeborenes haben.