Propofol

Propofol ist eines der jüngsten intravenösen Anästhetika in der klinischen Praxis. Es ist ein Alkylphenolderivat (2,6-Diisopropylphenol) und wird als 1%ige Emulsion hergestellt, die 10 % Sojaöl, 2,25 % Glycerin und 1,2 % Eiphosphatid enthält. Obwohl Propofol kein ideales Anästhetikum ist, genießt es aufgrund seiner einzigartigen pharmakokinetischen Eigenschaften weltweit die verdiente Anerkennung von Anästhesisten. Seine breitere Anwendung wird lediglich durch die hohen Kosten eingeschränkt.

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Propofol: Platz in der Therapie

Die Suche nach dem idealen Anästhetikum führte zur Entwicklung von Propofol. Es zeichnet sich durch einen schnellen und sanften Beginn der hypnotischen Wirkung, die Schaffung optimaler Bedingungen für Maskenbeatmung, Laryngoskopie und die Anlage eines Kehlkopftubus aus. Im Gegensatz zu Barbituraten, BD, Ketamin und Natriumoxybat wird Propofol nur intravenös als Bolus (vorzugsweise durch Titration) oder Infusion (Tropf oder Infusion mit einer Pumpe) verabreicht. Wie bei anderen Anästhetika werden die Wahl der Dosis und die Geschwindigkeit des Einschlafens nach der Verabreichung von Propofol durch Faktoren wie das Vorhandensein einer Prämedikation, die Verabreichungsrate, hohes und seniles Alter, die Schwere des Zustands des Patienten und die Kombination mit anderen Arzneimitteln beeinflusst. Bei Kindern ist die Induktionsdosis von Propofol aufgrund pharmakokinetischer Unterschiede höher als bei Erwachsenen.

Zur Aufrechterhaltung der Narkose wird Propofol als Basishypnotikum in Kombination mit einem Inhalations- oder anderen intravenösen Anästhetikum (IVAA) verwendet. Es wird entweder als Bolus in kleinen Portionen von 10–40 mg alle paar Minuten, je nach klinischem Bedarf, oder als Infusion verabreicht, was aufgrund der Schaffung einer stabilen Arzneimittelkonzentration im Blut und der größeren Bequemlichkeit sicherlich vorzuziehen ist. Das klassische Verabreichungsschema der 1980er Jahre 10-8-6 mg/kg/h (nach einem Bolus von 1 mg/kg Infusion für 10 Minuten mit einer Geschwindigkeit von 10 mg/kg/h, die nächsten 10 Minuten – 8 mg/kg/h, dann – 6 mg/kg/h) wird derzeit seltener verwendet, da es keinen schnellen Anstieg der Propofolkonzentration im Blut ermöglicht, die Bolusmenge nicht immer leicht zu bestimmen ist und gegebenenfalls die Narkosetiefe durch Absetzen der Infusion reduziert werden kann; es ist schwierig, den geeigneten Zeitpunkt für die Wiederaufnahme zu bestimmen.

Im Vergleich zu anderen Anästhesiemitteln ist die Pharmakokinetik von Propofol gut modelliert. Dies war Voraussetzung für die praktische Umsetzung der Propofol-Infusionsmethode nach Zielblutkonzentration (TBC) durch die Entwicklung von Spritzenperfusoren mit integrierten Mikroprozessoren. Ein solches System entlastet den Anästhesisten von komplexen arithmetischen Berechnungen zur Einstellung der gewünschten Medikamentenkonzentration im Blut (d. h. zur Wahl der Infusionsraten), ermöglicht eine breite Palette von Verabreichungsraten, demonstriert den Titrationseffekt deutlich und gibt Hinweise zum Zeitpunkt des Aufwachens nach Beendigung der Infusion. Es vereint Benutzerfreundlichkeit und Steuerbarkeit der Narkosetiefe.

Propofol hat sich in der Kardioanästhesie aufgrund seiner intra- und postoperativen hämodynamischen Stabilität sowie der Verringerung der Häufigkeit ischämischer Episoden bewährt. Bei Operationen an Gehirn, Wirbelsäule und Rückenmark ermöglicht der Einsatz von Propofol bei Bedarf die Durchführung eines Aufwachtests und stellt somit eine Alternative zur Inhalationsanästhesie dar.

Propofol ist das Medikament der ersten Wahl für die ambulante Anästhesie. Es ermöglicht schnelles Erwachen, Wiederherstellung der Orientierung und Aktivierung, vergleichbare Eigenschaften wie die besten Inhalationsanästhetika und weist eine geringe Wahrscheinlichkeit für PONV auf. Die schnelle Wiederherstellung des Schluckreflexes trägt zu einer früheren, sicheren Nahrungsaufnahme bei.

Ein weiteres Anwendungsgebiet intravenöser Nicht-Barbiturat-Hypnotika ist die Sedierung bei Operationen in Regionalanästhesie, bei kurzfristigen therapeutischen und diagnostischen Eingriffen sowie auf Intensivstationen.

Propofol gilt als eines der besten Medikamente zur Sedierung. Es zeichnet sich durch schnelles Erreichen des gewünschten Sedierungsniveaus durch Titration und schnelle Wiederherstellung des Bewusstseins auch bei langen Infusionszeiten aus. Es wird auch zur patientenkontrollierten Sedierung eingesetzt und bietet Vorteile gegenüber Midazolam.

Propofol besitzt gute Eigenschaften als Narkosemittel, ist ein kontrolliertes Hypnotikum in der Erhaltungsphase und weist die besten Erholungseigenschaften nach der Narkose auf. Seine Anwendung bei Patienten mit BCC-Mangel und Kreislaufdepression ist jedoch gefährlich.

Wirkmechanismus und pharmakologische Wirkungen

Propofol stimuliert vermutlich die Beta-Untereinheit des GABA-Rezeptors durch die Aktivierung von Chloridionenkanälen. Darüber hinaus hemmt es auch NMDA-Rezeptoren.

Der Hauptwirkungsmechanismus von Etomidat hängt wahrscheinlich mit dem GABA-System zusammen. Dabei sind die Alpha-, Gamma-, Beta1- und Beta2-Untereinheiten des GABA-Rezeptors besonders empfindlich. Auch der Mechanismus der sedierenden und hypnotischen Wirkung von Steroiden ist mit der Modulation von GABA-Rezeptoren verbunden.

Wirkung auf das zentrale Nervensystem

Propofol hat keine analgetische Wirkung und gilt daher primär als Hypnotikum. In Abwesenheit anderer Medikamente (Opioide, Muskelrelaxantien) können selbst bei relativ hohen Dosen unwillkürliche Bewegungen der Gliedmaßen beobachtet werden, insbesondere bei traumatischer Stimulation. Die Propofolkonzentration, bei der 50 % der Patienten keine Reaktion auf einen Hautschnitt zeigen, ist sehr hoch und beträgt 16 μg/ml Blut. Zum Vergleich: In Gegenwart von 66 % Distickstoffmonoxid sinkt sie auf 2,5 μg/ml und bei Prämedikation mit Morphin auf 1,7 μg/ml.

Abhängig von der verwendeten Dosis verursacht Propofol Sedierung, Amnesie und Schlaf. Das Einschlafen erfolgt allmählich und ohne Erregung. Nach dem Aufwachen fühlen sich die Patienten in der Regel mit der Narkose zufrieden, sind selbstzufrieden und berichten manchmal von Halluzinationen und sexuellen Träumen. In seiner Fähigkeit, Amnesie zu verursachen, ist Propofol Midazolam ähnlich und Natriumthiopental überlegen.

Auswirkungen auf die Hirndurchblutung

Nach der Verabreichung von Propofol sinkt der intrakraniale Druck bei Patienten mit normalem Druck um etwa 30 %, der CPP leicht (um 10 %). Bei Patienten mit erhöhtem intrakraniellen Druck ist der Abfall stärker ausgeprägt (30–50 %); auch der CPP-Abfall ist deutlicher. Um einen Anstieg dieser Parameter während der Trachealintubation zu verhindern, müssen Opioide oder eine zusätzliche Dosis Propofol verabreicht werden. Propofol verändert die Autoregulation der Hirngefäße als Reaktion auf Veränderungen des systemischen Blutdrucks und des Kohlendioxidspiegels nicht. Bei unveränderten wichtigsten zerebralen Stoffwechselkonstanten (Glukose, Laktat) sinkt PM02 um durchschnittlich 35 %.

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Elektroenzephalographisches Bild

Bei der Anwendung von Propofol ist das EEG durch einen anfänglichen Anstieg des Os-Rhythmus gekennzeichnet, gefolgt von einem Überwiegen der y- und 9-Wellenaktivität. Bei einem signifikanten Anstieg der Arzneimittelkonzentration im Blut (mehr als 8 μg/ml) nimmt die Wellenamplitude merklich ab, und es treten periodisch Unterdrückungsschübe auf. Im Allgemeinen ähneln die Veränderungen im EEG denen bei der Anwendung von Barbituraten.

Die Propofolkonzentration im Blut, die Fähigkeit, auf Reize zu reagieren, und das Vorhandensein von Erinnerungen korrelieren gut mit den BIS-Werten. Propofol bewirkt eine Verringerung der Amplitude früher kortikaler Reaktionen und erhöht die Latenz von SSEPs und MEPs geringfügig. Die Wirkung von Propofol auf MEPs ist ausgeprägter als die von Etomidat. Propofol bewirkt eine dosisabhängige Verringerung der Amplitude und eine Erhöhung der Latenz von SEPs mittlerer Latenz. Es ist zu beachten, dass es zu den Medikamenten gehört, die den höchsten Informationsgehalt der oben genannten Möglichkeiten zur Verarbeitung von Signalen der elektrischen Aktivität des Gehirns während der Anästhesie bieten.

Informationen zur Wirkung von Propofol auf die konvulsive und epileptiforme EEG-Aktivität sind weitgehend widersprüchlich. Verschiedene Forscher schrieben ihm sowohl antikonvulsive Eigenschaften als auch umgekehrt die Fähigkeit zu, schwere epileptische Anfälle auszulösen. Generell ist anzumerken, dass die Wahrscheinlichkeit von Krampfanfällen vor dem Hintergrund der Propofol-Anwendung gering ist, auch bei Patienten mit Epilepsie.

Zahlreiche Studien haben die antiemetischen Eigenschaften subhypnotischer Propofol-Dosen, auch während der Chemotherapie, bestätigt. Dies unterscheidet es von allen anderen verwendeten Anästhetika. Der Mechanismus der antiemetischen Wirkung von Propofol ist nicht vollständig geklärt. Es gibt Hinweise auf seine fehlende Wirkung auf B2-Dopaminrezeptoren und die fehlende Beteiligung der Fettemulsion an diesem Effekt. Im Gegensatz zu anderen intravenösen Hypnotika (z. B. Natriumthiopental) hemmt Propofol subkortikale Zentren. Es gibt Hinweise darauf, dass Propofol subkortikale Verbindungen verändert oder das Brechzentrum direkt hemmt.

Natürlich ist bei Mehrkomponentenanästhesie, insbesondere bei der Verwendung von Opioiden, die Fähigkeit von Propofol, PONV zu verhindern, verringert. Vieles wird auch von anderen Risikofaktoren für das Auftreten von PONV bestimmt (die Eigenschaften des Patienten selbst, die Art des chirurgischen Eingriffs). Unter sonst gleichen Bedingungen ist die Inzidenz des PONV-Syndroms bei Verwendung von Propofol als Basishypnotikum signifikant geringer, aber eine Verlängerung der Dauer der Propofol-Opioid-Anästhesie gleicht ihren erklärten Vorteil gegenüber der Thiopental-Isofluran-Anästhesie aus.

Es gibt Berichte über eine Abnahme des Juckreizes bei Cholestase und bei der Anwendung von Opioiden vor dem Hintergrund der Einführung subhypnotischer Propofol-Dosen. Dieser Effekt hängt möglicherweise mit der Fähigkeit des Arzneimittels zusammen, die Aktivität des Rückenmarks zu unterdrücken.

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Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Während der Narkoseeinleitung verursacht Propofol eine Vasodilatation und Myokarddepression. Unabhängig vom Vorliegen begleitender Herz-Kreislauf-Erkrankungen führt die Gabe von Propofol zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks (systolisch, diastolisch und durchschnittlich), des Schlagvolumens (SV) (um ca. 20 %), des Herzindex (CI) (um ca. 15 %), des totalen peripheren Gefäßwiderstands (TPVR) (um 15–25 %) und des linksventrikulären Schlagarbeitsindex (LVSI) (um ca. 30 %). Bei Patienten mit Herzklappenerkrankungen reduziert es sowohl die Vor- als auch die Nachlast. Die Entspannung der glatten Muskelfasern von Arteriolen und Venen erfolgt durch die Hemmung der sympathischen Vasokonstriktion. Der negativ inotrope Effekt kann mit einer Abnahme des intrazellulären Calciumspiegels einhergehen.

Hypotonie kann bei Patienten mit Hypovolämie, Linksherzinsuffizienz und bei älteren Menschen ausgeprägter sein und hängt direkt von der verabreichten Dosis und der Konzentration des Arzneimittels im Plasma, der Verabreichungsrate, dem Vorhandensein einer Prämedikation und der gleichzeitigen Einnahme anderer Arzneimittel zur Koinduktion ab. Die Spitzenkonzentration von Propofol im Plasma ist nach einer Bolusgabe deutlich höher als bei der Infusionsmethode, daher ist der Blutdruckabfall bei einer Bolusgabe der berechneten Dosis ausgeprägter.

Nach direkter Laryngoskopie und Trachealintubation steigt der Blutdruck an, jedoch ist dieser Blutdruckanstieg geringer als bei Barbituraten. Propofol ist das beste intravenöse Hypnotikum und verhindert die hämodynamische Reaktion nach dem Einsetzen einer Larynxmaske. Unmittelbar nach Narkoseeinleitung sinkt der Augeninnendruck signifikant (um 30–40 %) und normalisiert sich nach Trachealintubation.

Charakteristisch ist, dass bei der Anwendung von Propofol der schützende Baroreflex als Reaktion auf Hypotonie unterdrückt wird. Propofol unterdrückt die Aktivität des sympathischen Nervensystems stärker als die des parasympathischen. Es beeinflusst nicht die Leitfähigkeit und Funktion der Sinus- und AV-Knoten.

Nach der Verabreichung von Propofol wurden in seltenen Fällen schwere Bradykardie und Asystolie berichtet. Es ist zu beachten, dass es sich dabei um gesunde erwachsene Patienten handelte, die eine anticholinerge Prophylaxe erhielten. Die Bradykardie-bedingte Mortalitätsrate beträgt 1,4:100.000 Fälle nach Propofol-Gabe.

Während der Narkoseerhaltung bleibt der Blutdruck im Vergleich zum Ausgangswert um 20–30 % gesenkt. Bei isolierter Anwendung von Propofol sinkt der OPSS auf 30 % des Ausgangswertes, SOS und CI bleiben unverändert. Bei kombinierter Anwendung von Distickstoffmonoxid oder Opioiden hingegen sinken SOS und CI bei unbedeutender Änderung des OPSS. Somit bleibt die Unterdrückung der sympathischen Reflexreaktion als Reaktion auf Hypotonie erhalten. Propofol reduziert den koronaren Blutfluss und den myokardialen Sauerstoffverbrauch, während das Verhältnis von Zufuhr zu Verbrauch unverändert bleibt.

Aufgrund der Gefäßerweiterung unterdrückt Propofol die Fähigkeit zur Thermoregulation, was zu Hypothermie führt.

Auswirkungen auf die Atemwege

Nach der Verabreichung von Propofol kommt es zu einer deutlichen Abnahme des VO und einem kurzfristigen Anstieg des RR. Propofol verursacht einen Atemstillstand, dessen Wahrscheinlichkeit und Dauer von der Dosis, der Verabreichungsrate und dem Vorhandensein einer Prämedikation abhängen. Apnoe nach Verabreichung einer Induktionsdosis tritt in 25–35 % der Fälle auf und kann länger als 30 Sekunden anhalten. Die Dauer der Apnoe verlängert sich mit der Zugabe von Opioiden zur Prämedikation oder Induktion.

Propofol hat einen länger anhaltenden Effekt auf den RV als auf den RR. Wie andere Anästhetika führt es zu einer Verringerung der Reaktion des Atemzentrums auf Kohlendioxidwerte. Im Gegensatz zu Inhalationsanästhetika führt eine Verdoppelung der Propofol-Plasmakonzentration jedoch nicht zu einem weiteren Anstieg des PaCOa. Wie bei Barbituraten verändert sich der PaO2 nicht signifikant, aber die ventilatorische Reaktion auf Hypoxie wird unterdrückt. Propofol unterdrückt die hypoxische Vasokonstriktion bei Ein-Lungen-Beatmung nicht. Bei längerer Infusion, auch unter sedierenden Dosen, bleiben RV und RR reduziert.

Propofol hat eine gewisse bronchodilatierende Wirkung, auch bei Patienten mit COPD. Es ist Halothan jedoch deutlich unterlegen. Ein Laryngospasmus ist unwahrscheinlich.

Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und die Nieren

Propofol verändert weder die gastrointestinale Motilität noch die Leberfunktion signifikant. Eine Abnahme des Leberblutflusses tritt aufgrund einer Abnahme des systemischen Blutdrucks auf. Bei längerer Infusion ist eine Veränderung der Urinfarbe (Grünstich durch Phenole) und seiner Transparenz (Trübung durch Harnsäurekristalle) möglich, die Nierenfunktion wird dadurch jedoch nicht verändert.

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Auswirkungen auf die endokrine Reaktion

Propofol hat keinen signifikanten Einfluss auf die Produktion von Cortisol, Aldosteron, Renin oder die Reaktion auf Änderungen der ACTH-Konzentration.

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Auswirkungen auf die neuromuskuläre Übertragung

Wie Thiopental-Natrium beeinflusst Propofol die durch Muskelrelaxanzien blockierte neuromuskuläre Übertragung nicht. Es verursacht keine Muskelverspannungen und unterdrückt Rachenreflexe, was gute Voraussetzungen für die Platzierung einer Larynxmaske und die endotracheale Intubation nach alleiniger Propofol-Gabe schafft. Es erhöht jedoch die Wahrscheinlichkeit einer Aspiration bei Patienten mit Erbrechens- und Regurgitationsrisiko.

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Andere Effekte

Propofol hat ähnliche antioxidative Eigenschaften wie Vitamin E. Dieser Effekt kann teilweise auf die phenolische Struktur des Arzneimittels zurückzuführen sein. Die phenolischen Radikale von Propofol hemmen Lipidperoxidationsprozesse. Propofol begrenzt den Zufluss von Calciumionen in die Zellen und wirkt dadurch schützend vor der calciuminduzierten Zellapoptose.

Natriumoxybat hat ausgeprägte systemische antihypoxische, radioprotektive Eigenschaften und erhöht die Resistenz gegen Azidose und Hypothermie. Das Medikament ist wirksam bei lokaler Hypoxie, insbesondere bei Netzhauthypoxie. Nach der Verabreichung tritt es aktiv in den Zellstoffwechsel ein und wird daher als metabolisches Hypnotikum bezeichnet.

Propofol verursacht keine maligne Hyperthermie. Die Anwendung von Propofol und Etomidat bei Patienten mit hereditärer Porphyrie ist sicher.

Toleranz und Abhängigkeit

Bei wiederholter Anästhesie oder mehrtägiger Infusion zur Sedierung kann eine Toleranz gegenüber Propofol auftreten. Es gibt Berichte über Propofolabhängigkeit.

Pharmakokinetik

Propofol wird intravenös verabreicht, wodurch schnell hohe Konzentrationen im Blut erreicht werden. Seine extrem hohe Fettlöslichkeit ermöglicht ein schnelles Eindringen des Arzneimittels ins Gehirn und das Erreichen von Gleichgewichtskonzentrationen. Der Wirkungseintritt entspricht einem Kreislauf des Unterarm-Hirn-Kreislaufs. Nach der Induktionsdosis tritt die maximale Wirkung nach etwa 90 Sekunden ein, die Anästhesie dauert 5–10 Minuten.

Die Wirkungsdauer der meisten intravenösen Hypnotika hängt stark von der verabreichten Dosis ab und wird durch die Umverteilungsrate vom Gehirn und Blut in andere Gewebe bestimmt. Die Pharmakokinetik von Propofol bei unterschiedlichen Dosierungen wird unabhängig von der Größe des verabreichten Bolus mithilfe eines Zwei- oder Drei-Sektoren-(Dreikammer-)Modells beschrieben. Beim Zweikammermodell beträgt die initiale Halbwertszeit (T1/2) von Propofol in der Verteilungsphase 2 bis 8 Min. und in der Eliminationsphase 1 bis 3 Stunden. Das Drei-Sektoren-Kinetikmodell wird durch eine Gleichung mit drei Exponentialfunktionen dargestellt und umfasst eine primäre schnelle Verteilung, eine langsame Umverteilung und eine intersektorale Verteilung, wobei die unvermeidliche Akkumulation von Arzneimitteln berücksichtigt wird. Die Halbwertszeit (T1/2) von Propofol variiert in der initialen schnellen Verteilungsphase zwischen 1 und 8 Min., in der langsamen Verteilungsphase zwischen 30 und 70 Min. und in der Eliminationsphase zwischen 4 und 23 Stunden. Diese längere Halbwertszeit (T1/2) in der Eliminationsphase spiegelt die langsame Rückführung des Arzneimittels aus schlecht durchbluteten Geweben in den zentralen Bereich zur anschließenden Elimination besser wider. Sie hat jedoch keinen Einfluss auf die Aufwachrate. Bei längerer Infusion ist es wichtig, die kontextabhängige Halbwertszeit (T1/2) des Arzneimittels zu berücksichtigen.

Das Verteilungsvolumen von Propofol ist unmittelbar nach der Injektion nicht sehr hoch und beträgt etwa 20–40 l, steigt jedoch im Steady State an und schwankt bei gesunden Probanden zwischen 150 und 700 l, bei älteren Menschen kann es 1900 l erreichen. Die Arzneimittel zeichnen sich durch eine hohe Clearance aus dem zentralen Sektor und eine langsame Rückkehr aus schlecht durchbluteten Geweben aus. Der Hauptstoffwechsel findet in der Leber statt, wo Propofol wasserlösliche inaktive Metaboliten (Glucuronid und Sulfat) bildet. Bis zu 2 % des Arzneimittels werden unverändert über den Stuhl und weniger als 1 % über den Urin ausgeschieden. Propofol zeichnet sich durch eine hohe Gesamtclearance (1,5–2,2 l/min) aus, die den Leberblutfluss übersteigt, was auf extrahepatische Stoffwechselwege (möglicherweise über die Lunge) hinweist.

Das vorzeitige Aufhören der hypnotischen Wirkung von Propofol ist auf die schnelle Verteilung in ein großes Volumen pharmakologisch inaktiver Gewebe und den intensiven Stoffwechsel zurückzuführen, der seine langsame Rückkehr in den zentralen Sektor übertrifft.

Die Pharmakokinetik von Propofol wird durch Faktoren wie Alter, Geschlecht, Begleiterkrankungen, Körpergewicht und Begleitmedikation beeinflusst. Bei älteren Patienten sind das Zentralkammervolumen und die Clearance von Propofol geringer als bei Erwachsenen. Bei Kindern hingegen ist das Zentralkammervolumen (um 50 %) größer und die Clearance (um 25 %) höher, bezogen auf das Körpergewicht. Daher sollte die Propofol-Dosis bei älteren Patienten reduziert und bei Kindern erhöht werden. Es ist jedoch zu beachten, dass die Daten zu Veränderungen der Induktionsdosen von Propofol bei älteren Menschen nicht so überzeugend sind wie bei Benzodiazepinen. Bei Frauen sind die Werte für Verteilungsvolumen und Clearance höher, obwohl sich T1/2 nicht von denen bei Männern unterscheidet. Bei Lebererkrankungen nehmen das Zentralkammervolumen und das Verteilungsvolumen von Propofol zu, während T1/2 leicht verlängert ist und die Clearance unverändert bleibt. Durch die Verringerung des Leberblutflusses kann Propofol seine eigene Clearance verlangsamen. Wichtiger ist jedoch sein Einfluss auf die eigene Umverteilung zwischen Geweben durch die Senkung des SV. Es ist zu berücksichtigen, dass bei Verwendung des IR-Geräts das Volumen der zentralen Kammer zunimmt und daher die erforderliche Anfangsdosis des Arzneimittels.

Der Einfluss von Opioiden auf die Kinetik von Propofol ist weitgehend widersprüchlich und individuell. Es gibt Hinweise darauf, dass eine einzelne Bolusgabe von Fentanyl die Pharmakokinetik von Propofol nicht verändert. Anderen Daten zufolge kann Fentanyl das Verteilungsvolumen und die Gesamtclearance von Propofol verringern sowie die Aufnahme von Propofol in die Lunge reduzieren.

Die Halbierung der Propofolkonzentration nach einer 8-stündigen Infusion dauert weniger als 40 Minuten. Da klinisch übliche Infusionsraten typischerweise eine Reduzierung der Propofolkonzentrationen auf weniger als 50 % der zur Aufrechterhaltung der Anästhesie oder Sedierung erforderlichen Konzentrationen erfordern, erfolgt die Wiedererlangung des Bewusstseins auch nach längeren Infusionen rasch. Daher eignet sich Propofol neben Etomidat besser als andere Hypnotika für eine längere Infusion zur Anästhesie oder Sedierung.

Kontraindikationen

Eine absolute Kontraindikation für die Anwendung von Propofol ist eine Unverträglichkeit gegenüber diesem Arzneimittel oder seinen Bestandteilen. Eine relative Kontraindikation ist Hypovolämie unterschiedlicher Genese, schwere koronare und zerebrale Atherosklerose, Erkrankungen, bei denen eine Senkung des CPP unerwünscht ist. Die Anwendung von Propofol während der Schwangerschaft und zur Anästhesie in der Geburtshilfe (außer bei Schwangerschaftsabbruch) wird nicht empfohlen.

Propofol wird nicht zur Anästhesie bei Kindern unter 3 Jahren und zur Sedierung auf der Intensivstation bei Kindern jeden Alters eingesetzt, da seine Beteiligung an mehreren Todesfällen in dieser Altersgruppe noch untersucht wird. Die Anwendung einer neuen Darreichungsform von Propofol, die eine Mischung aus lang- und mittelkettigen Triglyceriden enthält, ist ab einem Alter von einem Monat zulässig. Die Anwendung von Etomidat ist bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz kontraindiziert. Aufgrund der Unterdrückung der Kortikosteroid- und Mineralokortikoidproduktion ist es für die Langzeitsedierung auf der Intensivstation kontraindiziert. Die Anwendung von Etomidat gilt bei Patienten mit hohem PONV-Risiko als ungeeignet.

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Verträglichkeit und Nebenwirkungen

Propofol und Etomidat werden von Patienten im Allgemeinen gut vertragen. In vielen Fällen fühlen sich Patienten jedoch nach einer Anästhesie mit Etomidat für einige Zeit schwach und müde. Die meisten Nebenwirkungen von Propofol stehen im Zusammenhang mit einer Überdosierung und einer initialen Hypovolämie.

Schmerzen beim Einführen

Propofol und Pregnenolon verursachen mäßige Schmerzen.

Bei Propofolgabe sind die Schmerzen geringer als bei Etomidat, aber stärker als bei Natriumthiopental. Schmerzlinderung wird durch die Verwendung von Venen mit größerem Durchmesser, die vorläufige Gabe (20–30 Sek.) von 1%igem Lidocain, anderen Lokalanästhetika (Prilocain, Procain) oder schnell wirkenden Opioiden (Alfentanil, Remifentanil) erreicht. Eine Mischung von Propofol mit Lidocain (0,1 mg/kg) ist möglich. Ein etwas geringerer Effekt wird durch vorläufiges (1-stündiges) Auftragen einer Creme mit 2,5% Lidocain und 2,5% Prilocain auf die Stelle der vorgesehenen Propofolgabe erzielt. Schmerzlinderung wird durch die vorläufige Gabe von 10 mg Labetalol oder 20 mg Ketamin erreicht. Thrombophlebitis ist selten (< 1 %). Versuche, ein nicht-lipidisches Lösungsmittel für Propofol zu entwickeln, waren bisher aufgrund der hohen Inzidenz von Thrombophlebitis durch das Lösungsmittel (bis zu 93 %) erfolglos. Die paravasale Verabreichung des Arzneimittels verursacht ein Erythem, das ohne Behandlung abklingt. Die versehentliche intraarterielle Verabreichung von Propofol geht mit starken Schmerzen einher, führt jedoch nicht zu einer Schädigung des Gefäßendothels.

Atemdepression

Bei der Anwendung von Propofol treten Apnoen mit der gleichen Häufigkeit auf wie nach der Gabe von Barbituraten, dauern jedoch häufiger länger als 30 Sekunden, insbesondere in Kombination mit Opioiden.

Hämodynamische Veränderungen

Während der Narkoseeinleitung mit Propofol ist der Blutdruckabfall von größter klinischer Bedeutung. Dieser ist bei Patienten mit Hypovolämie, älteren Menschen und bei gleichzeitiger Opioidgabe ausgeprägter. Darüber hinaus verursachen eine anschließende Laryngoskopie und Intubation keine so ausgeprägte hyperdynamische Reaktion wie bei der Narkoseeinleitung mit Barbituraten. Hypotonie wird durch die Infusionsbelastung verhindert und beseitigt. Bei Unwirksamkeit der Prophylaxe vagotoner Effekte mit Anticholinergika müssen Sympathomimetika wie Isoproterenol oder Adrenalin eingesetzt werden. Während einer längeren Sedierung mit Propofol bei Kindern auf der Intensivstation wurde die Entwicklung einer metabolischen Azidose, eines „Lipidplasmas“ und einer refraktären Bradykardie mit fortschreitender Herzinsuffizienz, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, beschrieben.

Allergische Reaktionen

Obwohl nach der Verabreichung von Propofol keine Veränderungen der Immunglobulin-, Komplement- oder Histaminspiegel festgestellt wurden, kann das Arzneimittel anaphylaktoide Reaktionen in Form von Hitzegefühl, Hypotonie und Bronchospasmus auslösen. Die Inzidenz solcher Reaktionen wird mit weniger als 1:250.000 angegeben. Die Wahrscheinlichkeit einer Anaphylaxie ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte allergischer Reaktionen, auch auf Muskelrelaxantien, höher. Nicht die Fettemulsion, sondern der phenolische Kern und die Diisopropylseitenkette von Propofol sind für allergische Reaktionen verantwortlich. Bei Patienten mit einer Sensibilisierung gegen das Diisopropylradikal, das in einigen dermatologischen Arzneimitteln (Finalgon, Zinerit) enthalten ist, ist bei der Erstanwendung eine Anaphylaxie möglich. Der phenolische Kern ist außerdem Teil der Struktur vieler Arzneimittel. Propofol ist bei Patienten mit einer Eiweißallergie nicht kontraindiziert, da es über die Albuminfraktion abgegeben wird.

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Postoperatives Übelkeits- und Erbrechenssyndrom

Propofol wird selten mit der Provokation von PONV in Verbindung gebracht. Viele Forscher betrachten es vielmehr als Hypnotikum mit antiemetischen Eigenschaften.

Erwachensreaktionen

Bei einer Propofolanästhesie erfolgt das Erwachen am schnellsten, mit klarer Orientierung, deutlicher Wiederherstellung des Bewusstseins und der mentalen Funktionen. In seltenen Fällen sind Unruhe, neurologische und psychische Störungen sowie Asthenie möglich.

Auswirkungen auf die Immunität

Propofol verändert die Chemotaxis polymorphkerniger Leukozyten nicht, hemmt jedoch die Phagozytose, insbesondere von Staphylococcus aureus und Escherichia coli. Darüber hinaus fördert das durch das Lösungsmittel erzeugte fettige Milieu das schnelle Wachstum pathogener Mikroflora, wenn keine aseptischen Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden. Diese Umstände machen Propofol bei längerer Verabreichung potenziell für systemische Infektionen verantwortlich.

Andere Effekte

Propofol hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Hämostase und Fibrinolyse, obwohl die Thrombozytenaggregation in vitro durch die Fettemulsion verringert wird.

Interaktion

Propofol wird am häufigsten als Hypnotikum in Kombination mit anderen Anästhetika (andere intravenöse Anästhetika, Opioide, Inhalationsanästhetika, Muskelrelaxantien, Hilfsstoffe) eingesetzt. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Anästhetika können aufgrund von Veränderungen der Verteilung und Clearance auftreten, die durch hämodynamische Verschiebungen, Veränderungen der Proteinbindung oder des Stoffwechsels aufgrund der Aktivierung oder Hemmung von Enzymen verursacht werden. Pharmakodynamische Wechselwirkungen von Anästhetika sind jedoch von weitaus größerer klinischer Bedeutung.

Die empfohlenen berechneten Dosen werden bei Patienten mit Prämedikation und gleichzeitiger Induktion reduziert. Die Kombination mit Ketamin ermöglicht es, die inhärente hämodynamische Depression von Propofol zu vermeiden und seine negativen hämodynamischen Wirkungen zu neutralisieren. Die gleichzeitige Induktion mit Midazolam reduziert auch die verabreichte Propofolmenge, was die dämpfende Wirkung von Propofol auf die Hämodynamik verringert und die Aufwachphase nicht verlangsamt. Die Kombination von Propofol mit BD verhindert eine mögliche spontane Muskelaktivität. Bei Verwendung von Propofol mit Natriumthiopental oder BD wird ein Synergismus in Bezug auf beruhigende, hypnotische und amnestische Wirkungen beobachtet. Es ist jedoch offensichtlich unerwünscht, Propofol zusammen mit Arzneimitteln zu verwenden, die eine ähnliche Wirkung auf die Hämodynamik haben (Barbiturate).

Der Einsatz von Distickstoffmonoxid und Isofluran reduziert zudem den Propofolverbrauch. Beispielsweise sinkt der EC50-Wert von Propofol bei Inhalation einer Mischung mit 60 % Distickstoffmonoxid von 14,3 auf 3,85 µg/ml. Dies ist zwar aus wirtschaftlicher Sicht wichtig, beraubt die TIVA aber ihrer Hauptvorteile. Esmolol reduziert zudem den Propofolbedarf in der Induktionsphase.

Stark wirksame Opioide der Fentanyl-Gruppe (Sufentanil, Remifentanil) verringern bei gemeinsamer Anwendung sowohl die Verteilung als auch die Clearance von Propofol. Dies erfordert ihre sorgfältige Kombination bei Patienten mit BCC-Mangel aufgrund des Risikos schwerer Hypotonie und Bradykardie. Aus den gleichen Gründen sind die Möglichkeiten der kombinierten Anwendung von Propofol und vegetativ stabilisierenden Arzneimitteln (Clonidin, Droperidol) begrenzt. Bei der Anwendung von Suxamethonium während der Induktion muss die vagotonische Wirkung von Propofol berücksichtigt werden. Der Synergismus von Opioiden und Propofol ermöglicht eine Reduzierung der verabreichten Propofolmenge, was die Parameter der Erholung von der Anästhesie bei Kurzzeitinterventionen nicht verschlechtert. Bei fortgesetzter Infusion tritt das Erwachen mit Remifentanil schneller ein als mit einer Kombination von Propofol mit Alfentanil, Sufentanil oder Fentanyl. Dies ermöglicht die Verwendung relativ niedrigerer Propofol-Infusionsraten und höherer Remifentanil-Raten.

Propofol hemmt dosisabhängig die Aktivität von Cytochrom P450, was die Biotransformationsrate verringern und die Wirkung von Arzneimitteln verstärken kann, die unter Beteiligung dieses Enzymsystems metabolisiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen

Trotz der offensichtlichen individuellen Vorteile und der relativen Sicherheit von Sedativa-Hypnotika ohne Barbiturate müssen die folgenden Faktoren berücksichtigt werden:

• Alter. Um eine ausreichende Anästhesie bei älteren Patienten zu gewährleisten, ist eine niedrigere Propofolkonzentration im Blut erforderlich (um 25-50%). Bei Kindern sollten die Induktions- und Erhaltungsdosen von Propofol basierend auf dem Körpergewicht höher sein als bei Erwachsenen.
• Dauer des Eingriffs. Die einzigartigen pharmakokinetischen Eigenschaften von Propofol ermöglichen den Einsatz als Hypnotikum zur Aufrechterhaltung einer längeren Narkose mit geringem Risiko einer anhaltenden Bewusstseinsdepression. Es kommt jedoch zu einer gewissen Akkumulation des Arzneimittels. Dies erklärt die Notwendigkeit, die Infusionsrate mit zunehmender Interventionsdauer zu reduzieren. Die Anwendung von Propofol zur längeren Sedierung von Patienten auf der Intensivstation erfordert eine regelmäßige Überwachung der Blutfettwerte.
• Begleiterkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems. Die Anwendung von Propofol bei Patienten mit Herz-Kreislauf- und schwächenden Erkrankungen erfordert aufgrund seiner dämpfenden Wirkung auf die Hämodynamik Vorsicht. Ein kompensatorischer Anstieg der Herzfrequenz kann aufgrund einer gewissen vagotonen Wirkung von Propofol ausbleiben. Der Grad der hämodynamischen Depression während der Propofol-Gabe kann durch vorherige Hydratation und langsame Titration reduziert werden. Propofol sollte nicht bei Patienten unter Schock und bei Verdacht auf massiven Blutverlust angewendet werden. Propofol sollte bei Kindern während einer Schieloperation aufgrund der Wahrscheinlichkeit eines verstärkten okulokardialen Reflexes mit Vorsicht angewendet werden.
• Begleiterkrankungen der Atemwege haben keinen signifikanten Einfluss auf das Dosierungsschema von Propofol. Asthma bronchiale ist keine Kontraindikation für die Anwendung von Propofol, dient jedoch als Indikation für die Anwendung von Ketamin;
• Begleiterkrankungen der Leber. Obwohl bei Leberzirrhose keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Propofol beobachtet werden, verläuft die Genesung nach der Anwendung bei solchen Patienten langsamer. Chronische Alkoholabhängigkeit erfordert nicht immer erhöhte Propofol-Dosen. Chronischer Alkoholismus führt nur zu geringfügigen Veränderungen der Pharmakokinetik von Propofol, die Genesung kann jedoch auch etwas langsamer verlaufen.
• gleichzeitig auftretende Nierenerkrankungen verändern die Pharmakokinetik und das Dosierungsschema von Propofol nicht signifikant;
• Schmerzlinderung während der Wehen, Wirkung auf den Fötus. GHB ist für den Fötus unschädlich, hemmt die Kontraktilität der Gebärmutter nicht, erleichtert die Öffnung des Gebärmutterhalses und kann daher zur Schmerzlinderung während der Wehen eingesetzt werden. Propofol senkt den Basaltonus der Gebärmutter und ihre Kontraktilität, durchdringt die Plazentaschranke und kann eine fetale Depression verursachen. Daher sollte es während der Schwangerschaft und zur Anästhesie während der Wehen nicht angewendet werden. Es kann zum Schwangerschaftsabbruch im ersten Trimester verwendet werden. Die Sicherheit des Arzneimittels für Neugeborene während der Stillzeit ist nicht bekannt.
• intrakraniale Pathologie. Propofol hat aufgrund seiner guten Steuerbarkeit, seiner zerebroprotektiven Eigenschaften und der Möglichkeit einer neurophysiologischen Überwachung während Operationen die Sympathie von Neuroanästhesisten gewonnen. Seine Anwendung bei der Behandlung von Parkinson wird nicht empfohlen, da es die Wirksamkeit stereotaktischer Operationen beeinträchtigen kann.
• Kontaminationsrisiko. Die Anwendung von Propofol, insbesondere bei längeren Operationen oder zur Sedierung (über 8–12 Stunden), birgt ein Infektionsrisiko, da das Intralipid (Propofol-Lipidlösungsmittel) ein günstiges Milieu für das Wachstum von Mikroorganismenkulturen bietet. Die häufigsten Erreger sind Staphylococcus epidermidis und Staphylococcus aureus, Candida albicans, seltener Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella und Mischflora. Daher ist die strikte Einhaltung aseptischer Regeln erforderlich. Die Aufbewahrung von Arzneimitteln in offenen Ampullen oder Spritzen sowie die Mehrfachverwendung von Spritzen sind nicht zulässig. Infusionssysteme und Dreiwegehähne müssen alle 12 Stunden gewechselt werden. Bei strikter Einhaltung dieser Anforderungen ist die Kontaminationshäufigkeit durch die Anwendung von Propofol gering.

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