Ribomustin

Bendamustinhydrochlorid ist ein alkylierendes Krebsmedikament mit bifunktioneller alkylierender Aktivität.

Hinweise Ribomustin

• Erstlinientherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (Binet-Stadium B und C), wenn eine Kombinationstherapie mit Fludarabin nicht geeignet ist.
• Monotherapie bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom bei Krankheitsprogression während oder 6 Monate nach einer Therapie mit Rituximab oder Rituximab-haltigen Arzneimitteln. – Erstlinientherapie in Kombination mit Prednison bei multiplem Myelom (Dury-Salmon-Klassifikation, Stadium II mit Progression oder Stadium III) bei Patienten über 65 Jahren, für die eine Stammzelltransplantation nicht geeignet ist und die zum Zeitpunkt der Diagnose eine klinische Neuropathie unter Behandlung mit Thalidomid oder Bortezomib aufweisen.

Freigabe Formular

1 Durchstechflasche enthält 25 mg oder 100 mg Bendamustinhydrochlorid;

Hilfsstoff: Mannitol (E 421).

Pulver zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung.

Wichtigste physikochemischen Eigenschaften: weißes Pulver mit mikrokristalliner Farbe.

Pharmakodynamik

Die antineoplastische und zytotoxische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid beruht hauptsächlich auf der Bildung von Quervernetzungen einzel- und doppelsträngiger DNA-Moleküle durch Alkylierung. Dadurch werden die Matrixfunktion der DNA und ihre Synthese beeinträchtigt.

Die antineoplastische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid wurde in zahlreichen In-vitro-Studien an verschiedenen Tumorzelllinien (Brustkrebs, nicht-kleinzelliger und kleinzelliger Lungenkrebs, Eierstockkrebs und verschiedene Arten von Leukämie) sowie in vivo an verschiedenen experimentellen Modellen von Drüsentumoren, Sarkomen, Lymphomen, Leukämie und kleinzelligem Lungenkrebs bestätigt.

Das Aktivitätsprofil von Bendamustinhydrochlorid war in menschlichen Tumorzellen offensichtlich und unterschied sich von dem anderer Alkylierungsmittel.

Bendamustinhydrochlorid zeigt keine oder nur eine geringe Kreuzresistenz in menschlichen Tumorzelllinien mit unterschiedlichen Resistenzmechanismen. Dies ist zumindest teilweise auf Wechselwirkungen mit der DNA zurückzuführen, die im Vergleich zu anderen Alkylanzien länger anhalten. Klinische Studien haben zudem gezeigt, dass keine vollständige Kreuzresistenz zwischen Bendamustin und Anthrazyklinen, Alkylanzien oder Rituximab besteht. Eine kleine Anzahl von Patienten

Pharmakokinetik

Verteilung

Die Halbwertszeit in Phase 1 (t 1/2 ) nach intravenöser 30-minütiger Infusion von Bendamustin in einer Dosis von 120 mg/m 2 Körperoberfläche betrug 28,2 min. Nach intravenöser Infusion des Arzneimittels über 30 min betrug das zentrale Verteilungsvolumen 19,3 l. Nach Bolusgabe des Arzneimittels im Gleichgewichtszustand betrug das Verteilungsvolumen 15,8-20,5 l.

Mehr als 95 % des Wirkstoffs binden an Blutplasmaproteine (hauptsächlich Albumin).

Stoffwechsel

Bendamustinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Der Hauptausscheidungsweg von Bendamustinhydrochlorid aus dem Körper ist die Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxybendamustin. Das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP 1A2 ist an der Bildung von N-Desmethylbendamustin und dem Metaboliten Gamma-Hydroxybendamustin in der Leber beteiligt. Weitere wichtige Stoffwechselwege von Bendamustin umfassen die Bindung an Glutathion. In vitro hemmt Bendamustin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 und CYP ZA4 nicht.

Ausscheidung

Die mittlere Gesamtclearance nach einer 30-minütigen Infusion des Arzneimittels an 12 Probanden in einer Dosis von 120 mg/m² betrug 639,4 ml/min. Etwa 20 % der verabreichten Dosis wurden innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden.

Im Urin ausgeschiedenes unverändertes Bendamustin und seine Metaboliten sind in absteigender Reihenfolge wie folgt verteilt: Monohydroxybendamustin > Bendamustin > Dihydroxybendamustin > oxidierter Metabolit > N-Desmethylbendamustin.

Polare Metabolite werden überwiegend mit der Galle ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit 30 – 70 % Tumor-/Metastasenbefall und einer leichten Abnahme der Leberfunktion (Serumbilirubin < 1,2 mg/dl) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion keine signifikanten Unterschiede in den Werten beobachtet: maximale Plasmakonzentration von Bendamustin (C mah ), Zeit bis zum Erreichen der maximalen Blutkonzentration (t mah ), Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve (AUC), Halbwertszeit der Betaphase (t 1/2β ), Verteilungsvolumen, Clearance und Ausscheidung.

Pharmakokinetik bei Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min (einschließlich Dialysepatienten) gab es im Vergleich zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Beta-Phase (t 1/2β ), des Verteilungsvolumens und der Ausscheidung.

Ältere Patienten

Die pharmakokinetischen Studien umfassten Patienten bis zu einem Alter von 84 Jahren. Der Bic-Faktor hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bendamustinhydrochlorid.

Dosierung und Verabreichung

Für eine Verabreichung über 30–60 Minuten konzipiert.

Ribomustin darf nur unter Aufsicht eines in der Antitumortherapie erfahrenen Arztes angewendet werden. Während der Behandlung mit dem Arzneimittel sollten die Gebrauchsanweisungen strikt befolgt werden.

Die Unterdrückung der Knochenmarkfunktion ist mit einer erhöhten hämatologischen Toxizität der Chemotherapie verbunden. Die Behandlung mit dem Arzneimittel sollte nicht begonnen werden, wenn die Leukozytenzahl im peripheren Blut <3×109 / L und/oder die Thrombozytenzahl <75×109 / L beträgt (siehe Abschnitt „Gegenanzeigen“).

Monotherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie

Ribomustin wird an den Tagen 1 und 2 der Kur in einer Dosis von 100 mg/m² verabreicht; die Kur wird alle 4 Wochen wiederholt.

Monotherapie des indolenten Non-Hodgkin-Lymphoms, das auf Rituximab nicht anspricht.

Ribomustin wird an den Tagen 1 und 2 der Kur in einer Dosis von 120 mg/m² verabreicht; die Kur wird alle 3 Wochen wiederholt.

Multiples Myelom

Ribomustin wird in einer Dosis von 120–150 mg/m² am 1. und 2. Tag der Kur angewendet, in einer Dosis von 60 mg/m² täglich vom 1. bis zum 4. Tag der Kur mit Prednisolon intravenös oder oral; die Kur wird alle 4 Wochen wiederholt.

Die Behandlung mit dem Arzneimittel sollte abgebrochen werden, wenn die Leukozytenzahl im peripheren Blut <3×109 / L und/oder die Thrombozytenzahl <75×109 / L beträgt. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, wenn die Leukozytenzahl auf >4×109 / L und die Thrombozytenzahl auf >100×109 / L ansteigt.

Eine Verringerung der Leukozyten, Neutrophilen und Blutplättchen tritt in der Regel nach 14–20 Tagen ein, die Erholung nach 3–5 Wochen. Während der Therapie wird empfohlen, das Blutbild zu überwachen (siehe Abschnitt „Anwendungshinweise“).

Bei nicht hämatologischer Toxizität sollte die Dosisverringerung auf der Verschlechterung der allgemeinen Toxizitätskriterien während der vorläufigen Behandlung basieren. Es wird empfohlen, die Dosis bei Stufe 3 der allgemeinen Toxizitätskriterien um 50 % zu reduzieren und das Arzneimittel bei Stufe 4 der allgemeinen Toxizitätskriterien abzusetzen.

Bei Bedarf sollte eine Dosisreduktion individuell am 1. und 2. Tag der Behandlung erfolgen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Basierend auf pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubinspiegel < 1,2 mg/dl) keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Serumbilirubinspiegel 1,2–3 mg/dl) wird eine Dosisreduktion um 30 % empfohlen. Für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Serumbilirubinspiegel > 3 mg/dl) liegen keine Daten vor (siehe „Kontraindikationen“).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Basierend auf pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich. Begrenzte Erfahrung mit der Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Empfehlungen zur Herstellung einer Infusionslösung.

Bei der Zubereitung der Lösung sind Atmungsorgane, Haut und Schleimhäute des medizinischen Personals zu schützen (Handschuhe und Schutzkleidung tragen). Bei Kontakt mit Haut und Schleimhäuten ist eine gründliche Reinigung mit Wasser und Seife erforderlich. Bei Augenkontakt ist mit physiologischer Kochsalzlösung zu spülen. Es wird empfohlen, nach Möglichkeit spezielle Einweg-Schutzausrüstung mit wasserdichter, saugfähiger Oberfläche zu verwenden. Schwangere sollten Zytostatika nicht verdünnen.

Zur Herstellung der Lösung wird der Inhalt einer Durchstechflasche Ribomustin wie unten angegeben in Wasser für Injektionszwecke gelöst:

• Geben Sie in eine Durchstechflasche mit 25 mg Bendamustinhydrochlorid 10 ml Wasser für Injektionszwecke und schütteln Sie die Durchstechflasche anschließend.
• Zu einer Durchstechflasche mit 100 mg Bendamustinhydrochlorid werden 40 ml Wasser für Injektionszwecke gegeben und anschließend die Durchstechflasche geschüttelt.

Unmittelbar nach Erhalt einer klaren Lösung (normalerweise nach 5–10 Minuten) wird die Gesamtdosis Ribomustin mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung verdünnt und das Endvolumen der Lösung sollte etwa 500 ml betragen.

Ribomustin kann nur mit 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt werden; andere Injektionslösungen sollten nicht verwendet werden.

Die Regeln der Asepsis müssen eingehalten werden.

Kinder

Ribomustin wird bei Kindern nicht angewendet, da keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels vorliegen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Bendamustinhydrochlorid und/oder Mannitol; Stillzeit; schwere Leberinsuffizienz (Bilirubinspiegel > 3,0 mg/dl); Gelbsucht; schwere Knochenmarksuppression und deutliche Veränderungen der Anzahl von Formelementen im Blut (Abnahme der Leukozytenzahl auf <3×109 /l und/oder der Thrombozytenzahl auf <75×109 /l); chirurgischer Eingriff weniger als 30 Tage vor der Behandlung; Infektionen, insbesondere solche, die mit Leukopenie einhergehen; Zeitraum der Gelbfieberimpfung

Nebenwirkungen Ribomustin

Die häufigsten Nebenwirkungen von Bendamustinhydrochlorid sind hämatologische Nebenwirkungen (Leukopenie, Thrombozytopenie), Hauttoxizität (allergische Reaktionen), Allgemeinsymptome (Fieber) und gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen).

Klasse/System/Organisation von MedDRA	Sehr oft. ≥ 1/10	Oft ≥ 1/100 bis < 1/10	Selten ≥ 1/1000 Bis < 1/100	Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten < 1/10000	Häufigkeit unbekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)
Infektionen und Befall	NOS-Infektion. Einschließlich opportunistischer Infektionen (z. B. Herpes Zoster, Zytomegalievirus, Hepatitis B)	Pneumozystische Lungenentzündung	Sepsis	Primäre atypische Pneumonie
Eine neue Formation von Dobro- Qualitativ, bösartig	Tumorlyse-Syndrom	Myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie
Blut- und Lymphsystem	Leukopenie NOS*, Thrombozytopenie, Lymphopenie	Blutungen, Anämie, Neutropenie	Panzytopenie	Verlust Knochenmark	Hämolyse
Immunsystem	NOS-Überempfindlichkeitsreaktionen *	Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion	Anaphylaktischer Schock
Nervensystem	Kopfschmerzen	Schlaflosigkeit, Schwindel	Schläfrigkeit, Aphonie	Geschmacksstörungen, Parästhesien, periphere sensorische Neuropathie, anticholinerges Syndrom, neurologische Störungen, Ataxie, Enzephalitis
Auf der Herzensseite	Herzfunktionsstörungen wie Herzklopfen, Angina Pectoris, Herzrhythmusstörungen	Perikarderguss, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz	Tachykardie	Vorhofflimmern
Gefäß	Hypotonie, Hypertonie.	Akute Kreislauf- Gefäßinsuffizienz	Phlebitis
Atmungssystem, Brust- und Mediastinumorgane.	Lungenfunktionsstörung	Lungenfibrose
Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts	Übelkeit, Blau- Wellen	Durchfall, Verstopfung, Stomatitis	Hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutungen.
Haut und Unterhautgewebe	Alopezie, Hauterkrankungen NAS.	Erythem, Dermatitis, Pruritus, makulopapu-läsionaler Ausschlag, Hyperhidrose	Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)*
Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brustdrüsen	Amenorrhoe	Unfruchtbarkeit
Leber- und Gallenerkrankungen	Leberversagen
Allgemeine Störungen, Störungen an der Verabreichungsstelle	Entzündungen der Schleimhäute, Schwäche, Fieber.	Schmerzen, Fieber, Dehydration, Appetitlosigkeit.	Polyorganversagen
Labortests	Abnahme des Hämoglobins, Anstieg von Kreatinin und Harnstoff	Erhöhung der Alanin-Aminotransferase/ Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Bilirubinspiegel, Hypokaliämie
Nieren- und Urogenitalerkrankungen	Nierenversagen

NOS – nicht anderweitig spezifiziert.

* Kombinationstherapie mit Rituximab.

Es liegen vereinzelte Berichte über Urtikaria, lokale Reizung und Thrombophlebitis, Weichteilnekrose nach versehentlicher Verabreichung außerhalb des Gefäßes, Panzytopenie, Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, Tumorlysesyndrom und Anaphylaxie vor.

Das Risiko eines myelodysplastischen Syndroms und einer akuten myeloischen Leukämie ist bei Patienten, die Alkylanzien (einschließlich Bendamustin) erhalten, erhöht. Das Auftreten von Sekundärtumoren kann sich mehrere Jahre nach Absetzen der Chemotherapie entwickeln.

Überdosis

Die maximal verträgliche Dosis betrug 280 mg/m2, eine 30-minütige Infusion von Ribomustin einmal alle 3 Wochen.

Kardiale Ereignisse, die den allgemeinen Kriterien für eine Toxizität des Grades 2 entsprachen, manifestierten sich durch ischämische EKG-Veränderungen und wurden als grenzwertig dosisabhängig eingestuft.

In einer weiteren Studie mit einer 30-minütigen Ribomustin-Infusion an den Tagen 1 und 2 der dreiwöchigen Behandlung betrug die maximal verträgliche Dosis 180 mg/m². Die dosislimitierende Toxizität war eine Thrombozytopenie Grad 4. Kardiale Toxizität war bei diesem Behandlungsschema keine dosislimitierende Toxizität.

Im Falle einer Überdosierung ist eine Zunahme der Nebenwirkungen möglich.

Therapeutische Maßnahmen

Es gibt kein spezifisches Antidot. Zur Korrektur hämatologischer Nebenwirkungen können eine Knochenmarktransplantation und eine Transfusionstherapie (Thrombozyten, Erythrozytenmasse) oder die Gabe hämatologischer Wachstumsfaktoren erforderlich sein. Bendamustinhydrochlorid und seine Metaboliten werden durch Dialyse nur unwesentlich entfernt.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Es wurden keine In-vivo-Studien durchgeführt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ribomustin mit myelosuppressiven Substanzen kann die Wirkung von Ribomustin und/oder knochenmarksbeeinflussenden Arzneimitteln verstärkt werden. Die Verabreichung von Arzneimitteln, die den Allgemeinzustand des Patienten schwächen oder die Knochenmarksfunktion hemmen, kann die toxischen Wirkungen von Ribomustin verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Ribomustin mit Cyclosporin oder Tacrolimus kann zu einer signifikanten Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation führen.

Zytostatika können die Antikörperproduktion nach Impfungen mit Lebendimpfstoffen verringern und das Infektionsrisiko erhöhen, das tödlich verlaufen kann. Das Risiko ist bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem aufgrund einer Grunderkrankung erhöht.

Bendamustin wird durch das CYP1A2-Isoenzym des Cytochroms P450 metabolisiert (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“). Daher besteht eine potenzielle Wechselwirkung mit CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir und Cimetidin.

Lagerbedingungen

Lichtgeschützt bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 °C lagern. Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Spezielle Anweisungen

Myelosuppression

Bei Patienten, die Bendamustin anwenden, kann es zu einer Myelosuppression kommen. Daher ist es notwendig, den Leukozyten-, Thrombozyten-, Hämoglobin- und Neutrophilenspiegel mindestens einmal wöchentlich zu überwachen. Die Behandlung mit Ribomustin kann fortgesetzt werden, wenn die folgenden Indikatoren vorliegen: Leukozyten >4×109/l und Thrombozyten >100×109/l.

Infektionen

Im Zusammenhang mit Bendamustin wurden Infektionen mit schwerwiegendem oder tödlichem Ausgang berichtet, darunter bakterielle Infektionen (Pneumonie und Sepsis) und Infektionen durch opportunistische Mikroorganismen (opportunistische Infektionen), wie Pneumocystis-Pneumonie, Varizella Zoster und Cytomegalovirus. Nach der Anwendung von Bendamustin, hauptsächlich in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab, wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), darunter auch tödliche Fälle, berichtet.

Die Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid kann zu einer anhaltenden Lymphozytopenie (< 600/µl) und einer verminderten Anzahl CD4-positiver T-Zellen (T-Helferzellen) (< 200/µl) für mindestens 7–9 Monate nach Abschluss der Behandlung führen. Lymphozytopenie und eine Abnahme der Anzahl CD4-positiver T-Zellen scheinen bei der Kombination von Bendamustin mit Rituximab stärker ausgeprägt zu sein. Patienten mit Leukopenie und niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen infolge der Bendamustin-Anwendung sind anfälliger für die Entwicklung (opportunistischer) Infektionen. Daher sollten Patienten während der Behandlung auf Symptome von Atemnot überwacht werden. Patienten sollten angewiesen werden, alle neuen Anzeichen von Infektionen, einschließlich Fieber oder Atemwegssymptomen, unverzüglich zu melden. Bei Anzeichen (opportunistischer) Infektionen sollte ein Absetzen der Bendamustinhydrochlorid-Therapie erwogen werden.

Bei der Differentialdiagnose von Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen sollte das Vorliegen einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf PML sollten entsprechende diagnostische Untersuchungen durchgeführt und die Bendamustin-Behandlung abgesetzt werden, bis das Vorliegen einer PML ausgeschlossen ist.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten mit chronischem Krankheitsverlauf kommt es nach der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid zu einer Reaktivierung der Hepatitis B. In einigen Fällen wurde akutes Leberversagen, auch mit tödlichem Ausgang, beobachtet. Vor Beginn der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sollten Patienten auf eine HBV-Infektion getestet werden. Patienten mit positivem Testergebnis auf Hepatitis B (einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) und Patienten mit positivem Ergebnis auf eine HBV-Infektion während der Behandlung sollten vor Behandlungsbeginn einen Arzt (Hepatologen) konsultieren. HBV-Träger, die eine Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid benötigen, sollten während der gesamten Therapie und mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Hautreaktionen

Es wurde über Hautreaktionen wie Hautausschlag, toxische Hautreaktionen und bullöses Exanthem berichtet. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Bendamustinhydrochlorid wurde über Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und systemische Symptome (DRESS-Syndrom) berichtet, in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang.

Bei der Kombination von Bendamustinhydrochlorid mit anderen Antikrebsmitteln traten einige Reaktionen auf, sodass der kausale Zusammenhang nicht eindeutig geklärt werden kann. Auftretende Hautreaktionen können sich bei fortgesetzter Behandlung verschlimmern und ihre Erscheinungsformen können sich verschlechtern. Bei fortschreitenden Hautreaktionen sollte die Behandlung mit Ribomostin unterbrochen werden. Bei schweren Hautreaktionen und Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit Bendamustin sollte die Anwendung des Arzneimittels abgebrochen werden.

Herzerkrankungen

Während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sollte bei Patienten mit Herzerkrankungen der Kaliumspiegel im Blut überwacht werden. Bei einem Kaliumspiegel unter 3,5 mmol/l sollten Kaliumpräparate eingenommen werden. Außerdem sollte ein EKG-Monitoring durchgeführt werden.

Während der Behandlung mit Bendamustin wurden Fälle tödlichen Herzinfarkts und Herzversagens berichtet. Patienten mit Herzerkrankungen oder einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden.

Übelkeit, Erbrechen

Zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen sollten Antiemetika eingesetzt werden.

Tumorlyse-Syndrom

In klinischen Studien wurde über das Tumorlysesyndrom (TLS) berichtet. Es tritt in der Regel innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Medikamentengabe auf und kann unbehandelt zu OPN und zum Tod führen. Vor der Therapie werden prophylaktische Maßnahmen wie ausreichende Flüssigkeitszufuhr, sorgfältige Überwachung der Blutchemie (insbesondere Kalium- und Harnsäurespiegel) und die Gabe hypourikämischer Substanzen (Allopurinol und Razburicase) ergriffen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Bendamustin und Allopurinol wurden mehrere Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.

Anaphylaxie

Infusionsreaktionen auf Bendamustin traten in klinischen Studien häufig auf. Die Symptome waren in der Regel mild und umfassten Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz und Hautausschlag. Selten traten schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen auf. Nach dem ersten Therapiezyklus sollten die Patienten zu den für Infusionsreaktionen typischen Symptomen in ihrer Vorgeschichte befragt werden. Bei Patienten mit Infusionsreaktionen in der Vorgeschichte sollten Maßnahmen zur Vorbeugung solcher Reaktionen erwogen werden, einschließlich der Gabe von Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden.

Patienten, bei denen allergische Reaktionen vom Grad III oder höher aufgetreten sind, sollte das Arzneimittel nicht erneut verschrieben werden.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In klinischen Studien wurde bei Patienten, die eine Bendamustin-haltige Therapie erhielten, ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) festgestellt. Regelmäßige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, insbesondere für Patienten mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Empfängnisverhütung

Bendamustinhydrochlorid hat teratogene und mutagene Wirkungen. Frauen sollten während der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern. Männlichen Patienten wird empfohlen, während der Therapie und bis zu 6 Monate nach der Anwendung des Arzneimittels wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit wird vor der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid eine Spermienkonservierung in Betracht gezogen.

Extravasation

Bei Auftreten einer Extravasation muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Nach kurzer Aspiration wird die Nadel zurückgezogen. Die Extravasationsstelle muss gekühlt werden. Der Arm, aus dem die Extravasation aufgetreten ist, muss angehoben werden. Die Gabe von Kortikosteroiden sowie eine adjuvante Behandlung führen nicht zu einer signifikanten Besserung.

Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ribomustin während der Schwangerschaft vor. Präklinische Studien zeigten embryo-/fetotoxische, teratogene und genotoxische Wirkungen. Schwangeren sollte das Arzneimittel nur bei lebenswichtigen Indikationen verschrieben werden. Die Frau sollte über das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind informiert werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, ist eine genetische Beratung erforderlich.

Empfängnisverhütung

Es wird empfohlen, vor und während der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Männlichen Patienten wird empfohlen, während der Therapie und bis zu 6 Monate nach der Anwendung des Arzneimittels eine Vaterschaft zu vermeiden. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit wird vor der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid eine Spermienkonservierung empfohlen.

Stillen

Es ist nicht bekannt, ob Bendamustin in die Muttermilch übergeht. Daher ist die Anwendung von Bendamustinhydrochlorid während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt „Gegenanzeigen“). Sollte die Anwendung von Bendamustinhydrochlorid während der Stillzeit erforderlich sein, sollte das Stillen unterbrochen werden.

Fähigkeit, die Reaktionsgeschwindigkeit beim Fahren von Kraftfahrzeugen oder anderen Mechanismen zu beeinflussen

Ribomustin hat einen erheblichen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und andere Mechanismen.

Während der Behandlung mit Rybomustin wurden Ataxie, periphere Neuropathie und Somnolenz berichtet (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Auftreten solcher Reaktionen das Führen von Kraftfahrzeugen und das Bedienen anderer Maschinen vermieden werden sollten.

Haltbarkeit

3 Jahre.