Tuberöse Sklerose

Die tuberöse Sklerose (Synonyme: Pripgl-Burnewelli-Krankheit, Burnewelli-van-der-Heve-Phakomatose usw.) ist eine Erbkrankheit, die durch Hyperplasie von Ekto- und Mesodermderivaten gekennzeichnet ist. Der Vererbungstyp ist autosomal-dominant. Mutierte Gene befinden sich an den Loci 16p13 und 9q34 und kodieren Tuberine – Proteine, die die GT-Phasenaktivität anderer extrazellulärer Proteine regulieren.

Ursachen tuberöse Sklerose

Die tuberöse Sklerose ist eine Multisystemerkrankung, die die Ektodermderivate (Haut, Nervensystem, Netzhaut) und das Mesoderm (Nieren, Herz, Lunge) betrifft. Der Erbgang ist autosomal-dominant mit variabler Expressivität und unvollständiger Penetranz. Eine Kopplung an den llql4-1 lq23-Locus wurde nachgewiesen. Das Vorhandensein weiterer defekter Gene ist wahrscheinlich, insbesondere auf den Chromosomen 12 und 16. Bis zu 86 % der Erkrankungsfälle sind auf Neumutationen zurückzuführen. Bei einer umfassenden Untersuchung der Angehörigen der Patienten, einschließlich Schädeltomographie, Augen- und Nierenuntersuchung, steigt jedoch die Zahl der erblichen Formen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Pathogenese

Bei Angiofibromen kommt es zu einer Fibroblastenproliferation, Kollagenfaserwachstum, Gefäßneubildung, Kapillarerweiterung und dem Fehlen elastischer Fasern. Bei hypopigmentierten Flecken kommt es zu einer Verkleinerung der Melanozyten und Melanosomen sowie zu einem verminderten Melaningehalt in Melanozyten und Keratinozyten.

Pathomorphologie

Angiofibrome bestehen aus einer großen Zahl kleiner Gefäße, oft mit erweiterten Lumen, die in dichtem Bindegewebe mit vielen Zellelementen liegen. Mit der Zeit verkümmern die Talgdrüsen oder verschwinden sogar ganz. Die Zahl der Haarfollikel ist jedoch oft erhöht, manchmal sind sie unreif. Weiche Fibrome haben histologisch ein typisches Fibrombild, jedoch ohne Gefäßkomponente. Im Bereich der Chagrinherde, im unteren Teil der retikulären Schicht der Dermis, sind massive Proliferationen homogener Kollagenfasern sichtbar, die an Sklerodermie erinnern. Die elastischen Fasern sind an diesen Stellen fragmentiert, Gefäße und Hautanhangsgebilde fehlen. Die ultrastrukturelle Untersuchung zeigt dichte, kompakte Bündel von Kollagenfibrillen, darunter einzelne gekrümmte oder verdrehte Fibrillen, die sich inmitten einer feinfaserigen Substanz befinden, möglicherweise einer Vorstufe von Kollagen. In den Herden hypopigmentierter Flecken wird zwar eine normale Anzahl von Melanozyten festgestellt, diese enthalten jedoch ebenso wie die Epithelzellen kein Pigment. In den Melanozyten weißer Flecken zeigte eine elektronenmikroskopische Untersuchung eine Verringerung der Melanosomengröße und eine Verringerung des Gehalts an reifem Melanin. In milchig-weißen Flecken finden sich Melanosomen nur in den Anfangsstadien der Entwicklung, wie beim kutan-okulären Albinismus.

Die Histogenese ist noch unklar, jedoch wurde eine erhöhte Empfindlichkeit von Lymphozyten und Fibroblasten von Patienten mit tuberöser Sklerose gegenüber ionisierender Strahlung festgestellt, was auf eine Störung der DNA-Reparaturprozesse hinweisen und die Häufigkeit neuer Mutationen erklären könnte.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Symptome tuberöse Sklerose

Die Krankheit beginnt im Kindes- oder Jugendalter. In 96 % der Fälle ist die Haut betroffen. Charakteristisch sind stecknadelkopf- bis erbsengroße Knötchen, die symmetrisch in den Nasolabialfalten, am Kinn und in der Ohrspeicheldrüsenregion lokalisiert sind. Die Knötchen sind rund, oval, abgeflacht, bräunlich-rot gefärbt, liegen meist dicht beieinander, verschmelzen manchmal und ragen über die umgebende Haut hinaus. Ihre Oberfläche ist glatt, oft mit Teleangiektasien. Am Körper finden sich „chagreen“-Plaques, ein Bindegewebsnävus. Sie sind leicht erhaben, weich und haben eine holprige Oberfläche, die an eine Orangenschale erinnert. Es gibt periunguale Fibrome (Koenen-Tumor) – Tumoren oder Knoten am Nagelfalz. 80 % der Patienten haben hypopigmentierte weiße Flecken mit gelblicher oder gräulicher Tönung an Rumpf, Beinen, Armen und Hals.

Klinisch ist die klassische Trias der Symptome charakteristisch: Angiofibrome, geistige Behinderung und Epilepsie. Eine symmetrische Verteilung von Angiofibromen im Gesicht ist zu beobachten, hauptsächlich in den Nasolabialfalten, auf den Wangen, am Kinn, seltener auf der Stirn und der Kopfhaut. Es handelt sich um kleine rötliche Knötchen mit glatter Oberfläche, die normalerweise in der Kindheit auftreten und bei 90 % der Patienten über 4 Jahren gefunden werden. Neben Angiofibromen finden sich auf der Haut Fibrome, Chagrin-artige Läsionen, Café-au-lait-Flecken, hypopigmentierte Flecken, subunguale und periunguale Fibrome sowie Knötchen auf der Mundschleimhaut.

Weiche, blassrosa oder braune, tumor- oder plaqueartige Fibrome unterschiedlicher Größe befinden sich meist auf Stirn, Kopfhaut und oberen Wangen. Chagreen-artige Läsionen sind neben Angiofibromen die häufigsten Hautmanifestationen der tuberösen Sklerose. Sie zeigen sich bei fast allen Patienten über 5 Jahren als flache, erhabene Läsionen unterschiedlicher Größe, mit der Farbe normaler Haut und einer „Zitronenschalen“-Oberfläche. Sie befinden sich meist im lumbosakralen Bereich. „Kaffee-mit-Milch“-Flecken, wie die Studien von SD Bell und DM MacDonald (1985) zeigen, treten bei Patienten mit tuberöser Sklerose ebenso häufig auf wie bei Gesunden und haben daher keinen diagnostischen Wert. Im Gegensatz dazu sind hypopigmentierte Flecken für die Diagnose wichtig. Sie ähneln meist dem Umriss eines Blattes, sind auf der einen Seite spitz und auf der anderen abgerundet und haben eine blassgraue oder milchig-weiße Farbe. Bei Menschen mit heller Haut sind die Flecken nur mit einer Wood-Lampe sichtbar. Sie bestehen von Geburt an und nehmen erst mit zunehmendem Alter an Größe zu. Die Kombination von Flecken mit epileptiformen Anfällen bei Kindern hat diagnostischen Wert. Subunguale und periunguale tumorartige Gebilde sind Fibrome oder Angiofibrome. Netzhauttumoren – Phakome oder astrozytische Hamartome – gehören ebenfalls zu den häufigsten Manifestationen der tuberösen Sklerose. Obwohl sie unspezifisch sind, sind sie charakteristisch für die tuberösen Sklerose, sodass bei Verdacht auf tuberösen Sklerose in jedem Fall eine Augenuntersuchung erforderlich ist. Ein weiteres charakteristisches Merkmal sind intrakranielle Verkalkungen, die durch Röntgenuntersuchungen sichtbar werden und der Krankheit den Namen „tuberöse Sklerose“ einbrachten. Krämpfe sind oft die frühesten Symptome der Erkrankung und gelten als Epilepsie, bis Hautsymptome auftreten. Seltenere Manifestationen der tuberösen Sklerose sind Skelettanomalien, Rhabdomyome, Tumoren des Nervensystems, der viszeralen Organe und Dysembryoplasie.

Zum klinischen Vollbild der Erkrankung zählen außerdem intrazerebrale Verkalkungen, Netzhauttumore, Hämarthrome und Zysten der Nieren, Hämarthrome der Leber sowie kardiale Rhabdomyome.

Differenzialdiagnose

Hypopigmentierte Flecken müssen von fokaler Vitiligo, anämischem Nävus und Flechtenflechte unterschieden werden. Angiofibrome werden von Trichoepitheliomen und Syringiomen unterschieden.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Behandlung tuberöse Sklerose

Die Entfernung der Knoten erfolgt mittels Laser oder Elektrokoagulation.

Prognose

Die Prognose hängt von Veränderungen im Gehirn und den inneren Organen ab.

[ 16 ]