Vero-Fludarabin

Vero-Fludarabin ist ein antineoplastisches Arzneimittel, das ein strukturelles Purinanalogon darstellt. Das Arzneimittel enthält Fludarabinphosphat. Dies ist ein fluoriertes Nukleotidanalogon der antiviralen Substanz Vidarabin (Element 9-β-D-ara-A), das relativ resistent gegen die Desaminierung der ADA-Komponente ist.

Im menschlichen Körper wird der Wirkstoff des Arzneimittels mit hoher Geschwindigkeit dephosphoryliert, wobei 2-Fluor-ara-A entsteht, das von den Zellen aufgenommen wird. Anschließend wird es intrazellulär durch Desoxycytidinkinase relativ zum aktiven 3-Phosphat (Element 2-Fluor-ara-ATP) phosphoryliert.

Hinweise Vero-Fludarabin

Es wird bei chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie sowie bei niedriggradigem NHL eingesetzt.

Freigabe Formular

Die Komponente wird in Form eines Injektionspulvers für intravenöse Injektionen freigesetzt. Das Lyophilisat enthält 50 mg des Wirkstoffs und wird in Glasfläschchen verkauft.

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Pharmakodynamik

Diese Stoffwechselkomponente verlangsamt die DNA-Polymerase mit Ribonukleotidreduktase und zusätzlich α-, δ- mit ε-DNA-Primase sowie DNA-Ligase, was zu einer Verlangsamung der DNA-Bindung führt. Gleichzeitig kommt es zu einer teilweisen Verlangsamung der RNA-Polymerase 2 und infolgedessen zu einer Abnahme der Proteinbindung.

Es liegen keine gesicherten Erkenntnisse über einen eindeutigen Zusammenhang zwischen den pharmakokinetischen Parametern von 2-Fluor-ara-A und der Wirksamkeit einer onkologischen Therapie vor. Veränderungen der Hämatokritwerte und das Auftreten einer Neutropenie bestätigen jedoch eine dosisabhängige Unterdrückung der Hämatopoese aufgrund der zytotoxischen Eigenschaften von Fludarabinphosphat.

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Pharmakokinetik

Fludarabin ist ein wasserlösliches Prodrug (2-Fluor-ara-A), das im menschlichen Körper schnell zu einem Nukleosid (2-Fluor-ara-A) dephosphoryliert wird. Die intraplasmatische Proteinbindung ist schwach.

Nach einmaliger halbstündiger Infusion des Elements 2-Fluor-Ara-AMP in einer Dosis von 25 mg/m2 ^an Patienten mit CLL liegen die Plasma-Cmax-Werte von 2F-Ara-A am Ende der Infusion bei 3,5–3,7 µm. Die entsprechenden Werte von 2-Fluor-Ara-A akkumulieren nach der fünften Dosis moderat; die durchschnittlichen Cmax-Werte am Ende der Infusion liegen bei 4,4–4,8 µm. Bei einer 5-tägigen Therapie verdoppeln sich die niedrigen Plasmawerte von 2-Fluor-Ara-A etwa. Auch nach mehreren Behandlungszyklen kommt es nicht mehr zu einer Akkumulation von 2F-Ara-A.

Die postmaximalen Werte nehmen über einen Zeitraum von 3 pharmakokinetischen Phasen ab. Die initiale Halbwertszeit beträgt etwa 5 Minuten. Die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 1-2 Stunden; die finale Halbwertszeit liegt bei etwa 20 Stunden.

Die Ausscheidung von 2-Fluor-ara-A erfolgt hauptsächlich über die Nieren. 40-60 % der intravenös verabreichten Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden.

Bei Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die systemische Clearance-Rate reduziert, weshalb die Medikamentendosis reduziert werden muss.

Die 2-Fluor-ara-A-Komponente gelangt aktiv in Leukämiezellen und wird dort zu Monophosphat und anschließend zu 2- und 3-Phosphat rephosphoryliert. Letzteres ist das wichtigste intrazelluläre Stoffwechselelement (es ist das einzige mit zytotoxischer Wirkung).

Die Cmax-Werte von 2-Fluor-ara-ATP in den veränderten Lymphozyten von Menschen mit CLL werden im Durchschnitt nach 4 Stunden festgestellt und weisen eine erhebliche persönliche Variabilität auf. Die 2-Fluor-ara-ATP-Werte in Leukämiezellen überschreiten den Plasma-Cmax-Spiegel der 2-Fluor-ara-A-Komponente konstant deutlich, woraus sich Rückschlüsse auf die Spezifität der auftretenden Akkumulation ziehen lassen.

Die Ausscheidung von 2-Fluor-ara-ATP aus Zielzellen erfolgt mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 15 bis 23 Stunden.

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Dosierung und Verabreichung

Das Medikament wird eine halbe Stunde lang intravenös über eine Infusion verabreicht. Die Therapie erfolgt unter Aufsicht eines erfahrenen und qualifizierten Arztes, der bereits Erfahrung mit der Antitumorbehandlung hat.

^{Es ist notwendig, 25 mg/m2 des} Arzneimittels täglich über 5 Tage anzuwenden; solche Behandlungen sollten im Abstand von 28 Tagen durchgeführt werden. Das Lyophilisat aus den Fläschchen wird mit Injektionswasser (2 ml) verdünnt. Jeder ml der resultierenden Flüssigkeit enthält 25 mg Fludarabinphosphat.

Die benötigte Dosis (berechnet anhand der Größe der menschlichen Körperoberfläche) wird in eine Spritze aufgezogen. Für Bolusinjektionen wird diese Arzneimitteldosis in 0,9%iger NaCl-Lösung (10 ml) gelöst. Für eine Infusion wird die in die Spritze aufgezogene Dosis mit 0,1 l der oben genannten Lösung verdünnt.

Die Dauer des Therapiezyklus wird durch die Wirksamkeit der Behandlung und die Entwicklung einer Toleranz gegenüber Vero-Fludarabin bestimmt.

Menschen mit CLL müssen das Medikament so lange einnehmen, bis die maximale Wirkung erreicht ist (eine teilweise oder vollständige Remission wird nach 6 Behandlungszyklen beobachtet). Danach wird die Einnahme des Medikaments abgebrochen.

Patienten mit niedriggradigem NHL benötigen eine kontinuierliche Therapie, bis die maximale Wirkung (teilweise oder vollständige Remission) erreicht ist. Sobald der gewünschte Effekt erreicht ist, können zwei weitere Behandlungszyklen durchgeführt werden. In klinischen Studien mit Patienten mit der oben genannten Erkrankung wurden meist maximal acht Behandlungszyklen durchgeführt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung müssen die Dosierung des Arzneimittels anpassen. Bei einem CC-Wert im Bereich von 30–70 ml pro Minute wird die Portion auf 50 % reduziert. Zur Beurteilung der Toxizitätsindikatoren sollte eine sorgfältige hämatologische Überwachung durchgeführt werden.

Bei Kreatinin-Clearance-Werten unter 30 ml pro Minute sollte Vero-Fludarabin nicht verschrieben werden.

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Verwenden Vero-Fludarabin Sie während der Schwangerschaft

Das Medikament wird während der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht verschrieben.

Kontraindikationen

Hauptkontraindikationen:

• starke persönliche Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament und seinen Bestandteilen;
• Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance-Werte unter 30 ml pro Minute);
• hämolytische Anämie in der dekompensierten Phase.

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Nebenwirkungen Vero-Fludarabin

Zu den wichtigsten Nebenwirkungen gehören:

• Schäden an den hämatopoetischen Organen: Thrombozyto- oder Neutropenie sowie Anämie. Die Anzahl der Neutrophilen nimmt im Durchschnitt am 13. Tag (innerhalb von 3–25 Tagen) nach Therapiebeginn maximal ab, die der Thrombozyten am 16. Tag (innerhalb von 2–32 Tagen). In diesem Fall kann die Myelosuppression hochintensiv und kumulativ sein. Eine Abnahme der Anzahl der T-Lymphozyten, die bei längerer Anwendung von Fludarabin festgestellt wird, kann die Wahrscheinlichkeit opportunistischer Infektionen erhöhen, einschließlich latenter Virusläsionen, die sich aufgrund einer Reaktivierung entwickeln (z. B. eine multifokale Form der Leukenzephalopathie, die einen progressiven Charakter hat);
• Stoffwechselstörungen: Aufgrund der Neoplasmalyse können Hyperphosphatämie, -kaliämie oder -urikämie sowie Hypokalzämie, metabolische Azidose, Uratkristallurie, Hämaturie und Nierenfunktionsstörungen auftreten. Das erste Symptom der Neoplasmalyse ist Hämaturie und das Auftreten akuter Schmerzen;
• Funktionsstörungen des PNS und ZNS: Polyneuropathie. In seltenen Fällen werden Unruhe oder Koma sowie Verwirrtheit und epileptiforme Anfälle beobachtet;
• Probleme mit der Funktion der Sinnesorgane: Entwicklung einer Neuritis des Sehnervs, Sehbehinderung oder Neuropathie sowie Blindheit;
• Infektionen der Atemwege: Es entwickelt sich eine Lungenentzündung. In seltenen Fällen kommt es zu einer Pneumonitis, Lungeninfiltration oder Lungenfibrose, die Husten und Atemnot verursacht;
• Verdauungsstörungen: Anorexie, Stomatitis, Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen. Gelegentlich kann eine Thrombozytopenie zu Blutungen im Magen-Darm-Trakt führen und die Aktivität von Pankreas- und Leberenzymen nimmt zu;
• Störungen der Funktion des Herz-Kreislauf-Systems: gelegentlich werden Arrhythmien oder Herz-Kreislaufversagen beobachtet;
• Probleme mit der Funktion des Urogenitaltrakts: gelegentlich tritt eine hämorrhagische Blasenentzündung auf;
• Läsionen des Unterhautgewebes mit Epidermis: Hautausschläge. Gelegentlich treten TEN oder SSD auf;
• Autoimmunmanifestationen: Unabhängig davon, ob in der Vorgeschichte Autoimmunprozesse aufgetreten sind oder nicht, und zusätzlich zu den Daten des Coombs-Tests liegen Berichte über das Auftreten einer Lebensgefahr und in einigen Fällen über die Entwicklung lebensbedrohlicher Autoimmunmanifestationen (Autoimmuntypen der Thrombozytopenie oder Anämie hämolytischer Natur, Pemphigus, thrombozytopenische Purpura und Evans-Syndrom) während der Therapie mit Fludarabin oder nach deren Abschluss vor.
• Weitere Symptome: Schüttelfrost, Unwohlsein, Fieber und starke Müdigkeit, Infektionen, Schwäche sowie periphere Ödeme (sind typische Anzeichen).

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Überdosis

Bei zu hoher Dosierung von Vero-Fludarabin kommt es zu unheilbaren Schäden am Zentralnervensystem, die zu Erblindung und Koma führen. Auch schwere Thrombozyto- und Neutropenien werden beobachtet.

Es gibt kein Gegenmittel. Es ist notwendig, das Medikament abzusetzen und symptomatische Maßnahmen durchzuführen.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Die Anwendung von Fludarabin in Kombination mit der Substanz Pentostatin zur Behandlung der refraktären CLL führt häufig zum Tod (da diese Kombination eine hohe Lungentoxizität aufweist). Aus diesem Grund ist die gemeinsame Verschreibung dieser Medikamente verboten.

Die medizinische Wirksamkeit von Fludarabin kann durch die Gabe von Dipyridamol oder anderen Adenosin-Wiederaufnahmehemmern verringert werden.

Die intravenöse Vero-Fludarabin-Lösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

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Lagerbedingungen

Vero-Fludarabin sollte an einem dunklen Ort, außerhalb der Reichweite von Kindern und vor Feuchtigkeit geschützt gelagert werden. Die Temperatur sollte innerhalb der Grenzen von 25 °C liegen.

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Haltbarkeit

Die Anwendung von Vero-Fludarabin ist ab dem Herstellungsdatum des Medikaments für einen Zeitraum von zwei Jahren zugelassen.

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Anwendung für Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludarabin bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.

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Analoga

Die Analoga des Arzneimittels sind Darbines, Flutothera, Flidarin mit Fludarabel, Flugarda und Fludarabin mit Fludara.

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