Virale hämorrhagische Fieber

Virale hämorrhagische Fieber sind eine Gruppe spezieller natürlicher Herdinfektionskrankheiten, die auf allen Kontinenten der Welt außer Australien registriert sind.

Die Erkrankungen sind durch spezifische Schäden am Hämostasesystem (Gefäß-, Thrombozyten- und Plasmaverbindungen) einer Person, multiple Organpathologien mit der Entwicklung schwerer Hämorrhagien und Intoxikationssyndrome sowie eine hohe Sterblichkeit gekennzeichnet.

Epidemiologie viraler hämorrhagischer Fieber

Die meisten viralen hämorrhagischen Fieber werden durch Arthropoden (Mücken, Stechmücken, Zecken) übertragen und sind Arbovirus-Infektionen. Allerdings ist auch eine direkte Übertragung von Mensch zu Mensch möglich (Lassa-, Sabii-, Krim-Kongo-, Marburg-, Ebola-Viren). Auch tierische (Nagetier-)Sekrete sind für die Verbreitung viraler hämorrhagischer Fieber (Lassa-, Hantaviren) wichtig. Asymptomatische Nagetiere (Ratten, Mäuse) spielen in der Natur oft eine besondere Rolle bei der Aufrechterhaltung der Infektion. In freier Wildbahn kann die Zirkulation des Virus bei Affen und Primaten aufrechterhalten werden (Gelbfieber, Dengue-Fieber). Das natürliche Reservoir der Krankheit ist nicht immer bekannt ( Ebola-, Marburg-, Sabii -Viren).

Risiko der Übertragung von viralem hämorrhagischem Fieber durch direkten Kontakt von Mensch zu Mensch

Arenaviren: Junin-, Machupo-, Guanarito- und Sabia-Viren

Virus	Krankheit	Übertragung von Mensch zu Mensch
1	2	3
ARENAVIRIDAE
Arenavirus Lassa	Lassa-hämorrhagisches Fieber	Ja
		Nosokomiale Fälle sind selten.
Südamerikanische hämorrhagische Fieber (argentinische, bolivianische, venezolanische, brasilianische)	Ja, selten
	Nosokomiale Fälle sind selten.
BUNYAVIRIDAE
Phlebovirus Rifttalfieber	Rift-Valley-Hämorrhagisches Fieber	NEIN
Krim-Kongo-Nairovirus	Krim-Kongo-hämorrhagisches Fieber	In der Regel nosokomiale Fälle
Hantaviren: Hantaan, Puumala, Dobrava, Seoul und andere	Hämorrhagisches Fieber mit Nierensyndrom	NEIN
Hantavirus Sin Nombre und andere	Hantavirus-Lungensyndrom	NEIN
FILOVIRIDAE
Filoviren: Marburg, Ebola	Marburg und Ebola GL	Ja, in 5-25 % der Fälle
FLAVIVIRIDAE
Flavivirus Gelbfieber	Gelbfieber	NEIN
Flavivirus Dengue	Dengue und Dengue GL	NEIN
Flavivirus Omsk hämorrhagisches Fieber	Omsk hämorrhagisches Fieber	NEIN
Flaviviren: Kyasanur-Wald-Krankheit, Alkhurma-hämorrhagisches Fieber	Kyasanur-Waldkrankheit und Alkhurma-hämorrhagisches Fieber	NEIN

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Was verursacht virales hämorrhagisches Fieber?

Virale hämorrhagische Fieber werden durch RNA-haltige Viren verursacht, die zu vier verschiedenen Familien gehören: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae und Flaviviridae. Derzeit umfasst diese Gruppe etwa 20 Viren. Aufgrund der Schwere viraler hämorrhagischer Fieber und ihrer Fähigkeit zur schnellen Ausbreitung werden sie gemäß den Internationalen Hygienevorschriften (WHO, 2005) als gefährliche und besonders gefährliche Infektionskrankheiten des Menschen eingestuft. Bei vielen viralen hämorrhagischen Fiebern besteht ein erhebliches Risiko der Infektionsübertragung durch direkten Kontakt mit dem Patienten, was insbesondere bei der Verbreitung von Krankheiten in Krankenhäusern möglich ist. Die Erreger viraler hämorrhagischer Fieber gelten als potenzielle Erreger des Bioterrorismus.

Pathogenese viraler hämorrhagischer Fieber

Die Pathogenese viraler hämorrhagischer Fieber ist bis heute wenig erforscht. Gleichzeitig wurden Ähnlichkeiten in den wichtigsten pathogenetischen und klinischen Aspekten dieser Erkrankungen festgestellt, was eine Zusammenfassung zu einer Gruppe ermöglichte, obwohl die Erreger zu verschiedenen RNA-haltigen Virusfamilien gehören. Zur Untersuchung pathologischer Prozesse im Zusammenhang mit Erregern viraler hämorrhagischer Fieber werden experimentelle Modelle (Affen, Ratten) verwendet; klinische Patientenbeobachtungen liegen nur wenige vor.

Alle Viren, die hämorrhagisches Fieber verursachen, sind durch eine Schädigung verschiedener Zellen und Gewebe im Körper des Patienten gekennzeichnet. Von besonderer Bedeutung ist die Fähigkeit von Viren, immunkompetente Zellen zu schädigen, die eine wichtige Rolle bei der antiinfektiösen Immunität spielen, wodurch Patienten eine schwere Immunsuppression und eine hohe Virämie entwickeln. Die schwerste Immunsuppression und Virämie werden bei Patienten mit tödlichem Krankheitsverlauf beobachtet, mit der Entwicklung eines fulminanten toxischen Schocks, bei dessen Pathogenese proinflammatorische Zytokine die Hauptrolle spielen. Niedrige Titer spezifischer Antikörper sind auch mit einer Immunsuppression bei viralem hämorrhagischem Fieber verbunden, insbesondere in den frühen Stadien schwerer Erkrankungen.

Wie viele RNA-haltige Viren verfügen auch die Erreger hämorrhagischer Fieber über zahlreiche Pathogenitätsfaktoren, die Adhäsion, Invasion und Replikation in verschiedenen Zellen ermöglichen. Ein wichtiger pathogenetischer Aspekt der Einschleppung von Viren in verschiedene Zellen des menschlichen Körpers ist das Vorhandensein verschiedener Moleküle auf der Oberfläche dieser Zellen (Integrine, Lektine, Glykoproteine usw.), die als spezifische Oberflächenrezeptoren fungieren. Viren replizieren sich in Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen, Endothelzellen, Hepatozyten und in den Zellen der Nebennierenrinde. Experimentelle Studien an mit dem Ebola-Virus infizierten Affen haben gezeigt, dass der Erreger im Frühstadium vor allem Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen befällt; gleichzeitig werden Endothelzellen später befallen. Eine frühe Schädigung des Endothels ist charakteristisch für Hantavirus-hämorrhagisches Fieber, obwohl angenommen wird, dass diese auf eine indirekte Schädigung durch Viren zurückzuführen ist. Die immunologischen Aspekte der Replikation viraler hämorrhagischer Fieber im menschlichen Körper werden derzeit nur untersucht.

Die Mechanismen der Endothelschädigung bei viralen hämorrhagischen Fiebern sind noch wenig verstanden und umstritten. Zwei Mechanismen wurden etabliert: eine immunvermittelte (Wirkung von Immunkomplexen, Komponenten des Komplementsystems, Zytokine) und eine direkte (zytotoxische) Schädigung des Endothels infolge der Virusreplikation. Der reduzierte Funktionszustand des Endothels bei viralen hämorrhagischen Fiebern trägt zur Entwicklung eines breiten Spektrums von Läsionen bei – von erhöhter Gefäßpermeabilität bis hin zu massiven Blutungen. Beim Ebolafieber wurde experimentell gezeigt, dass Endothelschäden hauptsächlich mit immunpathologischen Reaktionen einhergehen und die Virusreplikation im Endothel erst in späten Stadien des Infektionsprozesses registriert wird. Gleichzeitig wurde beim Lassafieber festgestellt, dass die Virusreplikation im Endothel bereits in den frühesten Stadien der Erkrankung erfolgt, jedoch ohne ausgeprägte strukturelle Zellschäden.

Neben dem lymphatischen Gewebe des menschlichen Körpers, das eine große Anzahl von Makrophagen enthält, sind die Zellen der Leber, der Nieren und der Nebennieren wichtige Angriffspunkte für Schäden durch hämorrhagische Fieberviren. Bei der Entwicklung viraler hämorrhagischer Fieber bei Affen unter experimentellen Bedingungen wurden Leberschäden unterschiedlichen Schweregrades festgestellt, die jedoch selten tödlich verlaufen. Eine Ausnahme bildet das Gelbfieber, bei dem Leberschäden einen wichtigen pathogenetischen Aspekt der Erkrankung darstellen. Gelbfieber ist durch eine direkte Korrelation zwischen den Serum-ALT- und AST-Spiegeln und dem Grad der Leberschädigung gekennzeichnet, was bei dieser Erkrankung prognostische Bedeutung hat. Alle viralen hämorrhagischen Fieber sind durch eine verminderte Proteinsynthesefunktion der Leber gekennzeichnet, die sich in einer Abnahme der Plasmagerinnungsfaktoren äußert und zur Entwicklung des hämorrhagischen Syndroms beiträgt. Darüber hinaus führt eine verminderte Albuminsynthese zu einem Abfall des osmotischen Plasmadrucks, was zur Entwicklung peripherer Ödeme führt, die besonders charakteristisch für das Lassa-Fieber sind.

Nierenschäden sind hauptsächlich mit der Entwicklung eines serös-hämorrhagischen Ödems der interstitiellen Substanz der Pyramiden, einer tubulären Nekrose und infolgedessen der Entwicklung eines akuten Nierenversagens verbunden.

Eine Schädigung der Nebennierenrindenzellen geht mit der Entwicklung von Hypotonie, Hyponatriämie und Hypovolämie einher. Eine verminderte Nebennierenrindenfunktion spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung eines toxischen Schocks bei Patienten mit viralem hämorrhagischem Fieber.

Experimentelle Studien haben gezeigt, dass virale hämorrhagische Fieber durch die Entwicklung nekrotischer Prozesse in Milz und Lymphknoten mit minimal ausgeprägten Phänomenen der entzündlichen Reaktion von Geweben gekennzeichnet sind. Infolgedessen sind die meisten viralen hämorrhagischen Fieber durch eine schnell fortschreitende Lymphopenie gekennzeichnet (bei Hantavirus-hämorrhagischen Fiebern häufiger Lymphozytose). Trotz der Entwicklung einer signifikanten Lymphopenie wurde eine minimale Virusreplikation in Lymphozyten festgestellt. In einem Experiment mit Ebola-, Marburg- und argentinischem hämorrhagischem Fieber wurde gezeigt, dass Lymphopenie hauptsächlich mit einer ausgeprägten Apoptose von Lymphozyten aufgrund einer signifikanten Synthese von TNF, Stickstoffmonoxid und proinflammatorischen Zytokinen verbunden ist. Es gibt nur wenige Daten zur Entwicklung einer Neutrophilie mit einer Bandenverschiebung in der Anfangsphase des viralen hämorrhagischen Fiebers.

Hämorrhagische Fieberviren induzieren bei Menschen und Primaten die Expression mehrerer entzündungsfördernder und entzündungshemmender Mediatoren, darunter Interferone, Interleukine (Ib, 6, 10, 12), TNF-α sowie Stickstoffmonoxid und reaktive Sauerstoffspezies. In-vitro-Studien an verschiedenen menschlichen Zellen haben gezeigt, dass hämorrhagische Fieberviren die Freisetzung zahlreicher regulatorischer Mediatoren stimulieren. Eine hohe Expression biologisch aktiver Mediatoren im Blut führt zu einem immunologischen Ungleichgewicht und Krankheitsprogression. Es wurde ein direkter Zusammenhang zwischen dem Zytokinspiegel (IL-Ib, 6, TNF-α) und der Schwere viraler hämorrhagischer Fieber festgestellt.

In den letzten Jahren wurde die wichtige Rolle von Stickstoffmonoxid bei der Entstehung pathologischer Prozesse bei viralen hämorrhagischen Fiebern nachgewiesen. Eine erhöhte Stickstoffmonoxidsynthese führt einerseits zur Aktivierung der Apoptose des lymphatischen Gewebes und andererseits zur Entwicklung einer ausgeprägten Dilatation des Mikrozirkulationsbetts mit arterieller Hypotonie, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung pathogenetischer Mechanismen des toxischen Schocks spielt.

Die Rolle verschiedener Interferontypen bei der Pathogenese viraler hämorrhagischer Fieber ist noch nicht vollständig erforscht. Bei vielen viralen hämorrhagischen Fiebern werden im Blut der Patienten hohe Konzentrationen der Interferone Typ 1 und 2 beobachtet.

Störungen des Hämostasesystems sind durch die Entwicklung eines hämorrhagischen Syndroms gekennzeichnet: Blutungen, das Auftreten von Petechien auf Haut und Schleimhäuten. Gleichzeitig ist massiver Blutverlust bei viralem hämorrhagischem Fieber selten, aber selbst in diesen Fällen ist eine Abnahme des Blutvolumens nicht die häufigste Todesursache. Hämorrhagische Hautausschläge als Manifestation einer Schädigung des Mikrokreislaufs sind meist in den Achselhöhlen, der Leistengegend, der Brust und im Gesicht lokalisiert und werden häufiger bei Ebola- und Marburg-Fieber beobachtet. Alle VHFs sind durch die Entwicklung von Mikroblutungen in vielen inneren Organen gekennzeichnet.

Thrombozytopenie ist ein häufiges Symptom vieler viraler hämorrhagischer Fieber (weniger ausgeprägt beim Lassa-Fieber); gleichzeitig wird bei absolut allen Fiebern eine starke Abnahme der funktionellen Aktivität der Thrombozyten beobachtet. Dies ist mit einer ausgeprägten Hemmung der Synthese von Megakaryozyten – Thrombozytenvorläufern – verbunden. Durch eine Abnahme der Thrombozytenzahl und ihrer funktionellen Aktivität wird der Funktionszustand des Endothels erheblich beeinträchtigt, was die Entwicklung eines hämorrhagischen Syndroms verschlimmert.

Die Frage nach der Entstehung des DIC-Syndroms bei viralem hämorrhagischem Fieber ist bislang ungeklärt. Die meisten Forscher betrachten Störungen des Hämostasesystems bei viralem hämorrhagischem Fieber als ein Ungleichgewicht in der Aktivierung der Gerinnungs- und Antikoagulationssysteme. Viele Marker des DIC-Syndroms werden im Blutserum bestimmt: erhöhte Fibrinogenspiegel, Fibrin und Fibrinogenabbauprodukte (FDP), D-Dimere, Plasmafibrinolyseaktivatoren, vermindertes Protein C, Veränderungen der aktivierten partiellen Thrombinzeit (APTT). Die Entwicklung des DIC-Syndroms bei Patienten mit viralem hämorrhagischem Fieber, das besonders häufig bei Ebola-, Marburg-, Krim-Kongo-, Rift-Valley-, Argentinien-Fieber und Hantavirus-Lungensyndrom beobachtet wird, ist ein äußerst ungünstiges Zeichen.

Symptome von viralem hämorrhagischem Fieber

Die Inkubationszeit des viralen hämorrhagischen Fiebers variiert zwischen 4 und 21 Tagen, meist zwischen 4 und 7 Tagen. Die Symptome des viralen hämorrhagischen Fiebers sind gekennzeichnet durch:

1. akuter Krankheitsbeginn, fieberhaftes Fieber, starke Vergiftungserscheinungen (Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen), oft Bauchschmerzen, eventuell Durchfall;
2. Anzeichen einer Schädigung des Gefäßendothels (postkapilläres Netzwerk) mit Auftreten eines hämorrhagischen Ausschlags auf der Haut und den Schleimhäuten, Entwicklung von Blutungen (gastrointestinal, pulmonal, uterin usw.), DIC-Syndrom;
3. häufige Entwicklung von Leber- und Nierenversagen mit fokaler und massiver Nekrose im Leber- und Nierengewebe (tubuläre Nekrose), multiple Organpathologie – charakteristische Schädigung der Lunge und anderer Organe (Myokarditis, Enzephalitis usw.);
4. Thrombozytopenie, Leukopenie (seltener Leukozytose), Hämokonzentration, Hypoalbuminämie, erhöhte AST-, ALT- und Albuminurie;
5. die Möglichkeit der Entwicklung latenter Formen und eines subklinischen Krankheitsverlaufs mit ausgeprägter Serokonversion bei allen viralen hämorrhagischen Fiebern.

Diagnose von viralen hämorrhagischen Fiebern

Die Labordiagnostik des viralen hämorrhagischen Fiebers basiert auf der Bestimmung spezifischer Antikörper (gegen IgM und IgG) im ELISA und der Bestimmung spezifischer viraler RNA in der PCR; virologische Studien werden seltener durchgeführt. In komplexen diagnostischen Fällen mit tödlichem Ausgang, die durch serologische Untersuchungen nicht bestätigt werden, kann das Virus aus Autopsiematerial isoliert werden. Gleichzeitig ist zu beachten, dass die Arbeit mit infiziertem Material bei Nichtbeachtung der Sicherheitsmaßnahmen zu nachfolgenden Labor- und nosokomialen Fällen von viralem hämorrhagischem Fieber führen kann.

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Behandlung von viralem hämorrhagischem Fieber

Die pathogenetische Behandlung des viralen hämorrhagischen Fiebers, die auf Entgiftung, Rehydratation und Korrektur des hämorrhagischen Syndroms abzielt, ist in den meisten Fällen von viralem hämorrhagischem Fieber die Hauptbehandlung. Die antivirale Behandlung des viralen hämorrhagischen Fiebers mit Ribavirin ist bei viralem hämorrhagischem Fieber wirksam, das nur durch einige Viren der Familien Arenaviridae und Bunyaviridae verursacht wird.

Wie kann virales hämorrhagisches Fieber verhindert werden?

Folgendes ist erforderlich: dringende Krankenhauseinweisung des Patienten in eine spezielle Box mit reduziertem Luftdruck, Isolierung von Proben infizierten biologischen Materials, rechtzeitige Benachrichtigung der Gesundheitsbehörden über den Krankheitsfall. Die Patientenversorgung und die Arbeit mit infiziertem Material erfolgen unter strikter Einhaltung individueller allgemeiner Vorsichtsmaßnahmen für das Personal. Das gesamte Personal unterliegt ebenfalls der Isolation. Einige virale hämorrhagische Fieber (Gelbfieber, Krim-Kongo-Fieber usw.) können mithilfe einer möglichen spezifischen prophylaktischen Impfung des medizinischen Personals verhindert werden.

Bei Kontakt mit einem Patienten in einer Entfernung von weniger als einem Meter arbeitet das medizinische Personal in Spezialkleidung mit Brille und Handschuhen und verwendet Atemschutzgeräte, wenn der Patient Erbrechen, Durchfall, Husten oder Blutungen hat. Die Ausscheidungen des Patienten werden aufbereitet und erst nach sechs Wochen der Rekonvaleszenz oder bis zum Vorliegen negativer Laborergebnisse bei Verdacht auf virales hämorrhagisches Fieber in die allgemeine Kanalisation eingeleitet. Gebrauchte Wäsche wird verbrannt oder in einem Autoklaven (ohne Anschluss an die allgemeine Kanalisation) aufbereitet.