Entzündliche Darmerkrankungen bei Erwachsenen

Entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind schubförmig verlaufende Erkrankungen mit Remissionsphasen und sind durch eine chronische Entzündung verschiedener Teile des Magen-Darm-Trakts gekennzeichnet, die zu Durchfall und Bauchschmerzen führt.

Entzündungen sind die Folge einer zellvermittelten Immunreaktion der Magen-Darm-Schleimhaut. Die genaue Ätiologie ist unbekannt; einige Studien deuten darauf hin, dass eine normale Darmflora bei Patienten mit multifaktorieller genetischer Prädisposition (möglicherweise Beeinträchtigung der Epithelbarriere und der Schleimhautimmunabwehr) eine Immunreaktion auslöst. Spezifische Umwelt-, Ernährungs- oder Infektionsursachen wurden bisher nicht identifiziert. Die Immunreaktion beinhaltet die Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie Zytokinen, Interleukinen und Tumornekrosefaktor (TNF).

Obwohl die Symptome von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ähnlich sind, lassen sie sich in den meisten Fällen unterscheiden. Etwa 10 % der Colitis-Fälle gelten als unspezifisch. Der Begriff „Colitis“ bezieht sich nur auf entzündliche Erkrankungen des Dickdarms (z. B. ulcerative, granulomatöse, ischämische, strahlenbedingte und infektiöse Erkrankungen). Der Begriff „spastische (schleimige) Colitis“ wird manchmal fälschlicherweise verwendet, da er sich nicht auf entzündliche, sondern auf funktionelle Darmerkrankungen bezieht.

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Epidemiologie entzündlicher Darmerkrankungen

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen betreffen Menschen jeden Alters, manifestieren sich jedoch typischerweise vor dem 30. Lebensjahr und erreichen ihren Höhepunkt zwischen dem 14. und 24. Lebensjahr. Bei Colitis ulcerosa kann es zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr einen zweiten, aber geringeren Inzidenzgipfel geben. Dieser spätere Inzidenzgipfel kann jedoch einige Fälle von ischämischer Colitis umfassen.

Entzündliche Darmerkrankungen treten bei Erwachsenen am häufigsten bei Menschen nordeuropäischer und angelsächsischer Abstammung auf und sind bei Juden um ein Vielfaches häufiger. Die Inzidenz entzündlicher Darmerkrankungen ist in Mittel- und Südeuropa sowie in Südamerika, Asien und Afrika geringer. Allerdings ist die Inzidenz bei Schwarzen und Hispanics in Nordamerika erhöht. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen. Bei Angehörigen der ersten Generation von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen ist das Erkrankungsrisiko um das 4- bis 20-Fache erhöht; das absolute Erkrankungsrisiko kann über 7 % liegen. Die Familienanamnese ist bei Morbus Crohn deutlich höher als bei Colitis ulcerosa.

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Was verursacht entzündliche Darmerkrankungen bei Erwachsenen?

Es wurde eine bestimmte Genmutation identifiziert, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Morbus Crohn (aber nicht von Colitis ulcerosa) bedingt.

Rauchen kann zur Entstehung oder Verschlimmerung von Morbus Crohn beitragen, verringert jedoch das Risiko einer Colitis ulcerosa. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) können entzündliche Darmerkrankungen verschlimmern.

Symptome einer entzündlichen Darmerkrankung

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa betreffen neben dem Darm auch andere Organe. Die meisten extraintestinalen Manifestationen treten bei Colitis ulcerosa und Colitis Crohn häufiger auf als bei Morbus Crohn, der auf den Dünndarm beschränkt ist. Extraintestinale Symptome entzündlicher Darmerkrankungen lassen sich in drei Kategorien einteilen:

1. Erkrankungen, die typischerweise zusammen mit Schüben entzündlicher Darmerkrankungen auftreten (d. h. in Schüben auftreten). Dazu gehören periphere Arthritis, Episkleritis, Stomatitis aphthosa, Erythema nodosum und Pyoderma gangraenosum. Die Arthritis ist meist wandernd, vorübergehend und betrifft die großen Gelenke. Bei mehr als einem Drittel der Patienten, die mit entzündlichen Darmerkrankungen hospitalisiert werden, treten eine oder mehrere dieser Begleiterkrankungen auf.
2. Erkrankungen, die wahrscheinlich sekundär zu einer entzündlichen Darmerkrankung sind, aber unabhängig von deren Schüben auftreten. Dazu gehören ankylosierende Spondylitis, Sakroiliitis, Uveitis und primär sklerosierende Cholangitis. Ankylosierende Spondylitis tritt häufiger bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und dem HLA-B27-Antigen auf. Die meisten Patienten mit Erkrankungen der Wirbelsäule oder des Iliosakralgelenks weisen Merkmale einer Uveitis auf und umgekehrt. Primär sklerosierende Cholangitis ist ein Risikofaktor für Gallenwegskrebs, der sogar noch 20 Jahre nach einer Kolektomie auftreten kann. Lebererkrankungen (z. B. Fettleber, Autoimmunhepatitis, Pericholangitis, Zirrhose) treten bei 3–5 % der Patienten auf, obwohl leichte Veränderungen der Leberwerte häufiger sind. Einige dieser Erkrankungen (z. B. primäre sklerosierende Cholangitis) können einer entzündlichen Darmerkrankung vorausgehen und sollten bei der Diagnose auf die Möglichkeit einer Progression der entzündlichen Darmerkrankung untersucht werden.
3. Erkrankungen, die durch destruktive Veränderungen im Darm entstehen. Sie treten vor allem bei schwerem Morbus Crohn des Dünndarms auf. Eine Malabsorption kann durch eine ausgedehnte Resektion des Ileums entstehen und zu Vitamin-B12- _und Mineralstoffmangel führen. Dies kann zu Anämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Blutgerinnungsstörungen, Knochendemineralisierung und bei Kindern zu Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen führen. Weitere Erkrankungen sind Nierensteine durch übermäßige Oxalataufnahme, Hydroureter und Hydronephrose durch Kompression des Harnleiters, entzündliche Darmerkrankungen, Cholelithiasis durch gestörte Reabsorption von Gallensalzen im Ileum und Amyloidose durch einen langfristigen eitrig-entzündlichen Prozess.

Bei allen drei Gruppen kann es aufgrund verschiedener Faktoren zu einer thromboembolischen Erkrankung kommen.

Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen

Bei der Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen sind verschiedene Medikamentenklassen wirksam. Details zu Auswahl und Anwendung werden für jede Erkrankung erläutert.

5-Aminosalicylsäure

(5-ASA, Mesalamin). 5-ASA blockiert die Produktion von Prostaglandinen und Leukotrienen und hat weitere günstige Auswirkungen auf die Entzündungskaskade. Da 5-ASA nur intraluminal aktiv ist und im proximalen Dünndarm rasch resorbiert wird, muss dies bei der Schaffung von Bedingungen für eine verzögerte Resorption bei oraler Verabreichung berücksichtigt werden. Sulfasalazin, das ursprüngliche Arzneimittel dieser Klasse, verzögert die Resorption des Komplexes aus 5-ASA und der Sulfagruppe von Sulfapyridin. Der Komplex wird durch die Bakterienflora im terminalen Ileum und Kolon gespalten, wobei 5-ASA freigesetzt wird. Die Sulfagruppe verursacht jedoch zahlreiche unerwünschte Wirkungen (z. B. Übelkeit, Dyspepsie, Kopfschmerzen), beeinträchtigt die Folatresorption und verursacht gelegentlich schwere Nebenwirkungen (z. B. hämolytische Anämie und Agranulozytose sowie selten Hepatitis oder Pneumonitis).

Bei 80 % der Männer kommt es zu einer reversiblen Abnahme der Spermienzahl und -motilität. Bei Anwendung von Sulfasalazin sollte es zunächst in niedriger Dosierung (z. B. 0,5 g oral zweimal täglich) zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen und über mehrere Tage schrittweise auf 1–2 g 2–3-mal täglich gesteigert werden. Zusätzlich sollte täglich 1 mg Folsäure oral eingenommen und alle 6–12 Monate ein Blutbild und Leberwerte überprüft werden.

Neuere Präparate, die 5-ASA mit anderen Transportern kombinieren, sind ebenfalls wirksam, haben aber weniger Nebenwirkungen. Olsalazin (ein 5-ASA-Dimer) und Balsalazin (5-ASA konjugiert an eine inaktive Komponente) werden (ebenso wie Sulfasalazin) durch bakterielle Azoreduktase abgebaut. Diese Präparate werden primär im Dickdarm aktiviert und sind bei proximalen Dünndarmläsionen weniger wirksam. Die Dosierung von Olsalazin beträgt 500–1500 mg zweimal täglich, von Balsalazin 2,25 g dreimal täglich. Olsalazin verursacht gelegentlich Durchfall, insbesondere bei Patienten mit Pankolitis. Dieses Problem lässt sich durch eine schrittweise Dosissteigerung und die Einnahme des Präparats mit Nahrung minimieren.

Andere Formulierungen von 5-ASA enthalten Überzüge, um die Freisetzung des Wirkstoffs zu verzögern. Asacol (übliche Dosis 800–1200 mg 3-mal täglich) ist 5-ASA, beschichtet mit einem Acrylpolymer, dessen pH-Löslichkeit die Freisetzung des Wirkstoffs in das distale Ileum und Kolon verzögert. Pentasa (1 g 4-mal täglich) ist 5-ASA, eingekapselt in Ethylcellulose-Mikrogranulat. Nur 35 % des Wirkstoffs werden im Dünndarm freigesetzt. Eine sekundäre akute interstitielle Nephritis durch Mesalamin ist selten; regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion sind ratsam, da die meisten Fälle reversibel sind, wenn Komplikationen frühzeitig erkannt werden.

Bei Proktitis und Läsionen der linken Dickdarmhälfte kann 5-ASA in Form von Zäpfchen (500 mg 2-3 mal täglich) oder in Form von Einläufen (4 g vor dem Schlafengehen oder 2 mal täglich) angewendet werden. Die rektale Anwendung des Arzneimittels ist im akuten Krankheitsverlauf und bei Langzeitanwendung wirksam und kann in Kombination mit der oralen Verabreichung von 5-ASA ratsam sein.

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Glukokortikoide

Glukokortikoide sind in akuten Fällen der meisten Formen von entzündlichen Darmerkrankungen angezeigt, wenn 5-ASA-Präparate nicht ausreichen, sie sind jedoch nicht zur Erhaltungstherapie vorgesehen. In schweren Fällen werden 300 mg Hydrocortison/Tag intravenös oder 60–80 mg Methylprednisolon/Tag kontinuierlich per Tropf oder in geteilten Dosen verabreicht; in mittelschweren Fällen kann Prednisolon oral oder 40–60 mg Prednisolon einmal täglich verabreicht werden. Die Behandlung der entzündlichen Darmerkrankung wird fortgesetzt, bis die Symptome verschwinden (normalerweise 7–28 Tage), und die Dosis wird schrittweise von 5–10 mg wöchentlich auf 20 mg einmal täglich reduziert, gefolgt von einer Verringerung von 2,5 auf 5 mg wöchentlich mit der Ernennung einer Erhaltungstherapie mit 5-ASA oder Immunmodulatoren. Zu den Nebenwirkungen einer kurzfristigen Glukokortikoidtherapie in hohen Dosen zählen Hyperglykämie, Bluthochdruck, Schlaflosigkeit, erhöhte Aktivität und akute Episoden psychotischer Störungen.

Hydrocortison-Einläufe oder -Spülungen können bei Proktitis und Läsionen der linken Dickdarmseite eingesetzt werden; 100 mg des Präparats in 60 ml isotonischer Lösung werden 1-2-mal täglich als Einlauf verabreicht. Diese Zusammensetzung sollte so lange wie möglich im Darm verbleiben; Instillationen vor dem Schlafengehen, wobei der Patient auf der linken Seite liegt und die Oberschenkel zum Bauch hochgezogen sind, verlängern die Verweilzeit der Lösung und vergrößern den Wirkungsbereich. Bei Wirksamkeit sollte die Behandlung etwa 2-4 Wochen lang täglich, dann 1-2 Wochen lang jeden zweiten Tag und anschließend über mehr als 1-2 Wochen schrittweise abgesetzt werden.

Budesonid ist ein Glukokortikoid mit hohem (> 90 %) Leberstoffwechsel während des ersten Zyklus. Daher kann die orale Gabe signifikante Auswirkungen auf gastrointestinale Erkrankungen haben, die Nebennierensuppression ist jedoch minimal. Orales Budesonid hat weniger Nebenwirkungen als Prednison, ist aber nicht so wirksam und wird im Allgemeinen in weniger schweren Fällen eingesetzt. Die Dosierung beträgt 9 mg einmal täglich. Außerhalb der USA ist es auch als Klistier erhältlich. Wie andere Glukokortikoide wird Budesonid nicht zur Langzeitanwendung empfohlen.

Immunmodulatorische Medikamente

Azathioprin und sein Metabolit 6-Mercaptopurin hemmen die T-Zell-Funktion. Sie sind langfristig wirksam und können den Bedarf an Glukokortikoiden reduzieren und die Remission über viele Jahre aufrechterhalten. Um einen klinischen Effekt zu erzielen, ist oft eine ein- bis dreimonatige Behandlung mit diesen Medikamenten erforderlich, sodass Glukokortikoide mindestens zwei Monate lang nicht abgesetzt werden können. Die übliche Dosierung von Azathioprin beträgt 2,5–3,0 mg/kg oral einmal täglich und von 6-Mercaptopurin 1,5–2,5 mg/kg oral einmal täglich. Die individuelle Dosierung kann jedoch je nach Stoffwechsel variieren. Hinweise auf eine Knochenmarksuppression sollten regelmäßig durch Leukozytenzählungen überprüft werden (alle zwei Wochen im ersten Monat, danach alle 1–2 Monate). Pankreatitis oder hohes Fieber treten bei etwa 3–5 % der Patienten auf; beides stellt eine absolute Kontraindikation für eine wiederholte Anwendung dar. Lebertoxizität tritt seltener auf und kann alle 6–12 Monate durch biochemische Blutuntersuchungen kontrolliert werden.

Bei manchen Patienten, die nicht auf Glukokortikoide ansprechen, kann Methotrexat 15–25 mg oral, intramuskulär oder subkutan erfolgreich verabreicht werden, selbst bei Patienten, die nicht auf Azathioprin oder 6-Mercaptopurin ansprechen. Übelkeit, Erbrechen und asymptomatische Veränderungen der Leberwerte sind häufig. Die orale Gabe von 1 mg Folsäure einmal täglich kann einige der Nebenwirkungen reduzieren. Alkoholkonsum, Übergewicht und Diabetes sind Risikofaktoren für Lebertoxizität. Patienten mit diesen Risikofaktoren sollten nach der vollen 1,5-g-Dosis eine Leberbiopsie erhalten.

Cyclosporin, das die Lymphozytenaktivierung blockiert, kann bei Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa wirksam sein, die auf Glukokortikoide nicht anspricht und eine Kolektomie erfordert. Seine Anwendung ist bei Patienten mit Morbus Crohn und hartnäckigen Fisteln oder Pyodermie unbedingt indiziert.

Die Initialdosis beträgt 4 mg/kg i.v. einmal täglich; bei Wirksamkeit wird auf 6–8 mg/kg p.o. einmal täglich und anschließend rasch auf Azathioprin oder 6-Mercaptopurin umgestellt. Zahlreiche Nebenwirkungen (z. B. Nierenschädigung, Krampfanfälle, opportunistische Infektionen) kontraindizieren eine Langzeitanwendung (> 6 Monate). Im Allgemeinen wird Patienten Ciclosporin nicht angeboten, es sei denn, es gibt einen Grund, eine sicherere Behandlung als eine Kolektomie zu vermeiden. Bei der Anwendung des Medikaments sollten die Blutspiegel zwischen 200–400 ng/ml gehalten werden, und es sollte zur Prophylaxe gegen Pneumocystis jiroveci (früher P. carinii) in Betracht gezogen werden. Tacrolimus, ein Immunsuppressivum bei Transplantationen, ist genauso wirksam wie Ciclosporin.

Anti-Zytokin-Medikamente

Infliximab, CDP571, CDP870 und Adalimumab sind Anti-TNF-Antikörper. Natalizumab ist ein Antikörper gegen Leukozytenadhäsionsmoleküle. Diese Wirkstoffe könnten bei Morbus Crohn wirksam sein, ihre Wirksamkeit bei Colitis ulcerosa ist jedoch unbekannt.

Infliximab wird als separate intravenöse Infusion in einer Dosis von 5 mg/kg über 2 Stunden verabreicht. Manche Ärzte beginnen die Therapie mit einer Begleittherapie mit 6-Mercaptopurin und verwenden Infliximab als Erhaltungsmedikament, bis das erste Medikament seine maximale Wirksamkeit erreicht hat. Nach 2 Wochen kann mit einer schrittweisen Reduzierung der Glukokortikoiddosis begonnen werden. Bei Bedarf kann die Infliximab-Behandlung alle 8 Wochen wiederholt werden. Zu den Nebenwirkungen zählen verzögert auftretende Überempfindlichkeitsreaktionen, Kopfschmerzen und Übelkeit. Mehrere Patienten sind nach der Anwendung von Infliximab an einer Sepsis gestorben, sodass eine generalisierte bakterielle Infektion eine Kontraindikation für das Medikament darstellt. Darüber hinaus wurde über eine Reaktivierung einer Tuberkulose bei der Anwendung dieses Medikaments berichtet; daher sollten vor Beginn der Behandlung ein Tuberkulin-Hauttest mit PPD und eine Röntgenaufnahme des Thorax durchgeführt werden.

Thalidomid reduziert die Produktion von aTNF und Interleukin 12 und unterdrückt in gewissem Maße die Angiogenese. Das Medikament könnte bei Morbus Crohn wirksam sein, doch Teratogenität und andere Nebenwirkungen (z. B. Hautausschlag, Bluthochdruck, Neurotoxizität) beschränken seinen Einsatz auf Forschungsstudien. Die Wirksamkeit anderer Antizytokine, Antiintegrin-Antikörper und Wachstumsfaktoren wird untersucht.

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Antibiotika und Probiotika

Antibiotika sind bei Morbus Crohn wirksam, ihr Einsatz bei Colitis ulcerosa ist jedoch begrenzt. Metronidazol 500–750 mg oral dreimal täglich über 4–8 Wochen lindert mittelschwere Formen der Erkrankung und ist bei der Bildung von Fisteln sehr wirksam. Nebenwirkungen (insbesondere Neurotoxizität) können jedoch eine vollständige Behandlung verhindern. Ciprofloxacin 500–750 mg oral zweimal täglich scheint weniger toxisch zu sein. Einige Experten empfehlen die kombinierte Anwendung von Metronidazol und Ciprofloxacin.

Verschiedene nicht-pathogene Mikroorganismen (z. B. kommensale Escherichia coli, Lactobacillus-Arten, Saccharomyces) werden täglich als Probiotika verwendet und können bei der Vorbeugung des Pouchitis-Syndroms wirksam sein, ihre weiteren Rollen bei der Behandlung müssen jedoch klar definiert werden.

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Ersatztherapie

Die meisten Patienten und ihre Angehörigen sind besorgt über die Ernährung und die Auswirkungen von Stress. Obwohl es vereinzelte Berichte über den klinischen Nutzen bestimmter Diäten gibt, darunter eine mit starker Kohlenhydratbeschränkung, haben kontrollierte Studien keine Wirksamkeit gezeigt. Die Vermeidung von Stressüberlastung kann wirksam sein.