Was löst das Icenko-Cushing-Syndrom aus?

Die Ursachen des Itsenko-Cushing-Syndroms sind nicht geklärt. Bei Frauen tritt das Itsenko-Cushing-Syndrom am häufigsten nach der Geburt auf. In der Anamnese von Patienten beiderlei Geschlechts finden sich Kopfverletzungen, Gehirnerschütterungen, Schädelverletzungen, Enzephalitis, Arachnoiditis und andere ZNS-Läsionen.

Die pathogenetische Grundlage der Itsenko-Cushing-Krankheit ist eine Veränderung des Kontrollmechanismus der ACTH-Sekretion. Aufgrund einer Abnahme der Dopaminaktivität, die für die hemmende Wirkung auf die Sekretion von CRH und ACTH verantwortlich ist, und einer Erhöhung des Tonus des serotonergen Systems werden der Regulationsmechanismus des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems und der Tagesrhythmus der CRH-ACTH-Cortisol-Sekretion gestört; das Prinzip der "Rückkopplung" bei gleichzeitigem Anstieg des ACTH- und Cortisolspiegels funktioniert nicht mehr; die Stressreaktion verschwindet - ein Anstieg des Cortisols unter dem Einfluss einer Insulinhypoglykämie.

In den meisten Fällen werden Hypophysenadenome nachgewiesen. Makroadenome finden sich bei 10 % der Patienten, während der Rest Mikroadenome aufweist, die in der konventionellen Röntgenaufnahme der Sella turcica nicht erkannt werden und nur durch die Computertomographie während einer chirurgischen diagnostischen Adenomektomie diagnostiziert werden können (bei einer kleinen Anzahl von Patienten werden keine Tumoren gefunden, aber bei der histologischen Untersuchung wird eine Hyperplasie basophiler Zellen der Hypophyse festgestellt).

Tumorzellen aus entfernten Hypophysenadenomen bei der Itsenko-Cushing-Krankheit reagieren immunzytochemisch positiv auf ACTH, Beta-Lipotropin, Beta-Endorphin, Alpha-MSH und Met-Enkephalin.

Derzeit ist nicht abschließend bewiesen, ob Hypophysentumoren bei Morbus Itsenko-Cushing eine primäre Hypophysenläsion darstellen oder ihre Entwicklung mit einer Störung der darüber liegenden Teile des Zentralnervensystems verbunden ist. Die Wahrscheinlichkeit eines zentralen Ursprungs von Adenomen wird durch eine Störung des Sekretionsrhythmus nicht nur von ACTH und Cortisol, sondern auch von somatotropem Hormon und Prolaktin, eine Resistenz gegen exogene Kortikosteroide und das Fehlen der Stadien III und IV in der langsamen Schlafphase angezeigt; dagegen - Wiederherstellung der täglichen Sekretion von ACTH und Cortisol nach Entfernung eines Hypophysentumors bei einer signifikanten Anzahl von Patienten. Die meisten ACTH-sezernierenden Adenome sind im Vorderlappen der Hypophyse lokalisiert (60%), der Rest - in ihren hinteren und mittleren Teilen.

Die Pathogenese des Itsenko-Cushing-Syndroms beruht sowohl auf einer erhöhten ACTH-Sekretion durch die Hypophyse als auch auf der Freisetzung von Cortisol, Corticosteron, Aldosteron und Androgenen durch die Nebennierenrinde. Chronische Langzeitcortisolämie führt zur Entwicklung eines Symptomkomplexes des Hyperkortizismus – des Itsenko-Cushing-Syndroms.

Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Beziehung während der Erkrankung gehen mit Veränderungen der Sekretion anderer hypophysärer Tropenhormone einher. Die Sekretion des somatotropen Hormons ist deutlich reduziert, der Gonadotropin- und TSH-Spiegel sinkt und der Prolaktinspiegel steigt an.

Muskelatrophie und das Auftreten roter Streifen auf der Haut von Bauch und Oberschenkeln sind mit einer Verletzung des Proteinstoffwechsels verbunden. Atrophische Prozesse betreffen die quergestreifte Muskulatur und machen sich insbesondere in den Muskeln der oberen und unteren Extremitäten bemerkbar. Bei der Untersuchung des Muskelgewebes werden schwere Schäden an den Mitochondrien festgestellt.

Die für Morbus Cushing charakteristische Rötung, Marmorierung, Ausdünnung und Trockenheit der Haut stehen sowohl mit Polyzythämie als auch mit Hautatrophie in Zusammenhang, die durch erhöhten Katabolismus und verminderte Kollagensynthese verursacht wird und zu einer Transluzenz der Kapillaren führt. Ausdünnung der Haut und schnelle Fettablagerung führen zur Entstehung von Dehnungsstreifen (Striae). Sie treten bei 77 % der Patienten auf, treten meist früher oder gleichzeitig mit anderen Symptomen auf und sind sehr charakteristisch für diese Erkrankung. Ihr Fehlen schließt Morbus Cushing nicht aus.

Ein Überschuss des wichtigsten Kortikosteroids Cortisol im Körper führt dazu, dass durch die Störung der Enzymsysteme die Prozesse der Dissimilation und Desaminierung von Aminosäuren beschleunigt werden. Dies führt zu einer Erhöhung der Proteinabbaurate und einer Verlangsamung ihrer Synthese. Die Störung des Proteinstoffwechsels führt zu einer erhöhten Stickstoffausscheidung im Urin und einer Abnahme des Albuminspiegels.

Ein charakteristisches Symptom der Erkrankung ist Muskelschwäche, die durch dystrophische Muskelveränderungen und Hypokaliämie erklärt wird. Hypokaliämische Alkalose ist mit der Wirkung von Glukokortikoiden auf den Elektrolytstoffwechsel verbunden. Hormone fördern die Natriumretention im Körper, was zur Ausscheidung von Kaliumsalzen führt. Der Kaliumgehalt in Plasma, Erythrozyten, Muskelgewebe und Herzmuskel ist signifikant reduziert.

Die Pathogenese der arteriellen Hypertonie beim Itsenko-Cushing-Syndrom ist komplex und wenig erforscht. Störungen der zentralen Mechanismen der Gefäßtonusregulation spielen zweifellos eine Rolle. Eine Hypersekretion von Glukokortikoiden mit ausgeprägter Mineralokortikoidaktivität, insbesondere von Corticosteron und Aldosteron, ist ebenfalls wichtig. Eine Funktionsstörung des Renin-Angiotensin-Systems führt zur Entwicklung einer persistierenden Hypertonie. Eine langfristige Überproduktion von Cortisol führt zu einem Anstieg des Renins, das an der Bildung von Angiotensin I beteiligt ist und einen Anstieg des arteriellen Blutdrucks verursacht. Der Kaliumverlust der Muskelzellen führt zu Veränderungen der Gefäßreaktivität und einem Anstieg des Gefäßtonus. Auch die Verstärkung der Wirkung von Katecholaminen und biogenen Aminen, insbesondere Serotonin, durch Glukokortikoide spielt eine gewisse Rolle in der Pathogenese der Hypertonie.

In der Pathogenese der Osteoporose beim Itsenko-Cushing-Syndrom ist die katabole Wirkung von Glukokortikoiden auf das Knochengewebe von großer Bedeutung. Die Masse des Knochengewebes selbst sowie der Gehalt an organischer Substanz und ihren Bestandteilen (Kollagen und Mukopolysaccharide) nehmen ab, die Aktivität der alkalischen Phosphatase sinkt. Durch den Masseerhalt und die Zerstörung der Struktur der Proteinmatrix nimmt die Fähigkeit des Knochengewebes, Kalzium zu fixieren, ab. Eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Osteoporose spielt eine verminderte Kalziumaufnahme im Magen-Darm-Trakt, die mit der Hemmung von Calciferolhydroxylierungsprozessen einhergeht. Die Zerstörung von Proteinbestandteilen des Knochens und die sekundäre Demineralisierung führen zu Osteoporose. Die Ausscheidung großer Kalziummengen über die Nieren verursacht Nephrokalzinose, die Bildung von Nierensteinen, sekundäre Pyelonephritis und Nierenversagen. Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels bei der Itsenko-Cushing-Krankheit gehen mit einer Funktionssteigerung der Alpha-, Beta- und 6-Zellen der Bauchspeicheldrüse einher. In der Pathogenese des Steroiddiabetes sind relativer Insulinmangel, Insulinresistenz und ein Anstieg des Spiegels gegeninsulärer Hormone von großer Bedeutung.

Pathologische Anatomie der Itsenko-Cushing-Krankheit

Bei der Itsenko-Cushing-Krankheit ist der Schaden oft in den paraventrikulären und supraoptischen Kernen des Hypothalamus lokalisiert und führt zu einer diffusen oder fokalen Hyperplasie der Kortikotrophe und/oder ihrer Überfunktion, was sich in der Hypertrophie der Zellen und ihrer Organellen zeigt. In über 50 % der Fälle führt dies zur Bildung von Mikroadenomen aus ACTH-produzierenden Zellen mit halbautonomer Funktionsweise. Einige von ihnen sind primäre Hypophysenadenome. Bei 5-15 % der Patienten sind die Adenome basophil-zellulär und stellen kleine solitäre Tumoren des Vorderlappens mit spezifischen neurosekretorischen Granula von 250-700 nm Durchmesser dar, die sich entlang der Zellmembran befinden, sowie Bündeln von Mikrofilamenten um den Zellkern. Die Mehrzahl der Adenome ist gemischtzellig (aus Basophilen und Chromophoben), seltener chromophob-zellulär. Tumorchromophobe sind offensichtlich eine Variante der Basophilen des Hypophysenzwischenlappens, die auf die Bildung von ACTH spezialisiert sind. Einige Kortikotropinome sind Tumoren des Zwischenlappens. Sie sind oft multipel und enthalten Nervengewebe. Im Gewebe des den Tumor umgebenden Vorderlappens wird eine Hyalinisierung der Basophilen beobachtet, die für einen Überschuss an Kortikosteroiden jeglicher Herkunft charakteristisch ist. Einige Zellen des paraadenomatösen Gewebes weisen degenerative Veränderungen auf, und das Stroma ist oft fibrotisch. Maligne Varianten von Kortikotropinomen mit aggressivem Wachstum sind möglich.

Eine Überproduktion von ACTH führt zu einer Zunahme der Masse des Nebennierengewebes und einer Steigerung der funktionellen Aktivität der Zellen aufgrund einer Zunahme ihrer Anzahl (Hyperplasie) und Hypertrophie. Diese Phänomene sind beim ektopischen ACTH-Syndrom am ausgeprägtesten. Bei Kindern überwiegen Anzeichen einer erhöhten funktionellen Aktivität der Nebennierenzellen, bei Menschen über 30 Jahren Hyperplasie und Hypertrophie des Organs. Die im Stadium II der chirurgischen Behandlung entfernten Nebennieren sind immer größer als die im Stadium I entfernten. Die Masse der Nebenniere hängt nicht vom Alter des Patienten oder der Masse der zuvor entfernten Nebenniere ab. Mikroskopisch sind sie durch eine Verdickung der Faszikelzone und in geringerem Maße der Retikulumzone gekennzeichnet. Veränderungen in der glomerulären Zone sind vielfältig: von atrophisch bis fokal hyperplastisch. Bei 30 % der Patienten ist die Hyperplasie diffus-nodulärer Natur. Knötchen bilden sich hauptsächlich in der Faszikelzone, wachsen oft durch die Kapsel der Nebenniere und bilden pilzförmige Auswüchse an der Oberfläche. Ihre funktionelle Aktivität ist vergleichbar mit der Aktivität der gesamten Rinde. Bei Menschen über 40 Jahren bilden sich Knötchen pseudotubulärer Strukturen mit geringer funktioneller Aktivität, deren Zellen mit Lipiden überfüllt sind. Eine diffus-noduläre Hyperplasie entwickelt sich bei 1/3 der Patienten auch im akzessorischen Nebennierengewebe.

Bei der pubertär-juvenilen, oft familiären Form des Itsenko-Cushing-Syndroms mit pigmentierter multinodulärer Dysplasie der Nebennierenrinde sind diese von normaler Größe und Masse. Sie lassen sich leicht durch das Vorhandensein zahlreicher knotiger Einschlüsse von dunkelbrauner Farbe auf der Schnittfläche nachweisen; mikroskopisch sind sie durch das Vorhandensein zahlreicher knotiger Formationen gekennzeichnet, die von einer atrophierten Rinde umgeben sind und aus großen Zellen mit hypertrophierten, oft polymorphen Kernen bestehen. Das Zytoplasma ist oxyphil und enthält braunes Pigment. Letztere weisen eine ungewöhnlich hohe funktionelle Aktivität auf. Das Stroma der Knoten ist von lymphatischen Elementen und Fettzellen infiltriert.

Menstruations- und Reproduktionsstörungen beim Itsenko-Cushing-Syndrom werden durch früh einsetzende, aber reversible atrophische Veränderungen des Endometriums mit Ausdünnung der Funktionsschicht, Abnahme der Drüsenzahl und zystischer Degeneration der verbleibenden Drüsen verursacht. Veränderungen an den Eierstöcken treten später auf. Sie reduzieren sich auf atrophische Veränderungen aufgrund des Absterbens des Follikelapparates, Reifungsstörungen der verbleibenden Follikel, Atrophie des interstitiellen Gewebes, Verschwinden von Hiluszellen und Reduktion der Elemente des Eierstocknetzwerks.

Atrophische Veränderungen mit einer Abnahme der funktionellen Aktivität entwickeln sich auch in anderen endokrinen Drüsen: Hoden, Nebenschilddrüsen usw.