Zoledronat

Zoledronat ist ein Bisphosphonat-Medikament, das die Knochenmineralisierung und Knochenstruktur beeinflusst.

Hinweise Zoledronata

Es wird bei Hyperkalzämie angewendet, die durch den Einfluss eines bösartigen Tumors verursacht wird.

Es wird auch verschrieben, um die Entwicklung von Symptomen zu verhindern, die durch Knochengewebeschäden bei Menschen mit bösartigen Tumoren (pathologische Frakturen, Wirbelsäulenkompression, Hyperkalzämie bei Menschen mit bösartigen Tumoren und Komplikationen nach chirurgischen Eingriffen) in späteren Stadien verursacht werden.

Es wird in Kombination mit Aromatasehemmern zur Vorbeugung von Knochenschwund und Knochenbrüchen bei Frauen mit Brustkrebs (Frühphase) während der Postmenopause angewendet.

[ 1 ]

Freigabe Formular

Das Arzneimittel wird als Infusionslösung in 5-ml-Durchstechflaschen abgegeben. Die Packung enthält 1 Durchstechflasche.

[ 2 ], [ 3 ]

Pharmakodynamik

Zoledronsäure ist ein Bisphosphonat, das vor allem auf die Knochen wirkt. Die Substanz verlangsamt den Prozess der Osteolyse.

Die selektive Wirkung der Substanz auf Knochen beruht auf einer hohen Affinität zu mineralisiertem Knochengewebe. Der molekulare Effekt, der die Verlangsamung osteoklastischer Prozesse verursacht, konnte jedoch noch nicht genau bestimmt werden. In Langzeitversuchen an Tieren wurde festgestellt, dass die Komponente die Osteolyse verlangsamt, ohne die Mineralisierungs- und Knochenbildungsprozesse oder deren mechanische Parameter negativ zu beeinflussen.

Neben der Verlangsamung der Osteolyse hat das Medikament eine direkte Antitumorwirkung auf kultivierte Brustkrebs- und Myelomzellen – es verlangsamt die Zellproliferation und induziert die Apoptose. Daraus lässt sich schließen, dass der Wirkstoff des Arzneimittels antimetastasierende Eigenschaften haben könnte.

Präklinische Tests haben das Vorhandensein der folgenden Eigenschaften gezeigt:

• in vivo: Verlangsamung der Osteolyseprozesse, wodurch sich die Mikroumgebung des Knochenmarks verändert und die Anfälligkeit für Tumorzellen verringert wird. Es entwickelt sich auch eine analgetische und antiangiogene Wirkung;
• in vitro: Hemmung der Osteoblastenproliferation sowie direkte proapoptotische und zytostatische Wirkungen auf neoplastische Zellen, synergistische zytostatische Wirkung mit anderen Antitumormitteln und invasive/antiadhäsive Wirkungen.

[ 4 ]

Pharmakokinetik

Nach der Anwendung einmaliger und mehrfacher 5- und 15-minütiger Infusionsverfahren mit der Verabreichung von 2, 4, 8 und 16 mg des Arzneimittels bei 64 Patienten mit Knochenmetastasen konnten die unten beschriebenen pharmakokinetischen Parameter (unabhängig von der Portionsgröße) ermittelt werden.

Zu Beginn des Verfahrens stieg der Arzneimittelspiegel im Blutplasma schnell an und erreichte am Ende der Infusion sein Maximum. Anschließend kam es zu einem schnellen Abfall der Werte auf <10 % Cmax (nach 4 Stunden) und <1 % (nach 24 Stunden). Danach folgte ein langer Zeitraum mit extrem niedrigen Werten, die 0,1 % Cmax nicht überstiegen und bis zur zweiten Infusion des Arzneimittels am 28. Tag anhielten.

Nach intravenöser Infusion wird die Substanz in 3 Phasen ausgeschieden: zunächst eine schnelle zweistufige Ausscheidung aus dem systemischen Kreislauf mit einer α-Halbwertszeit von 0,24 Stunden und einer β-Halbwertszeit von 1,87 Stunden; dann erfolgt eine verlängerte Eliminationsphase mit einer abschließenden γ-Halbwertszeit von 146 Stunden.

Bei mehrmaliger Anwendung im Abstand von 28 Tagen reichert sich das Arzneimittel nicht im Blutplasma an.

Zoledronsäure unterliegt keinen Stoffwechselprozessen und wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Während der ersten 24 Stunden werden etwa 39 ± 16 % der verbrauchten Menge im Urin ausgeschieden, der größte Teil der restlichen Substanz wird im Knochengewebe synthetisiert, von wo aus das Arzneimittel mit sehr geringer Geschwindigkeit wieder in den Blutkreislauf freigesetzt und über die Nieren ausgeschieden wird.

Die Gesamt-Clearance des Arzneimittels beträgt unabhängig von der Dosierung 5,04 ± 2,5 l/h. Gewicht, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter beeinflussen diesen Wert nicht. Eine Verlängerung der Infusionsdauer von 5 auf 15 Minuten reduziert den Substanzspiegel am Ende der Infusion um 30 %, ohne jedoch die AUC-Werte zu beeinflussen.

Die Variabilität der pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels bei verschiedenen Patienten war recht hoch, was mit den Eigenschaften anderer Bisphosphonate übereinstimmt.

Die Clearance-Rate in den Nieren korreliert mit den CK-Werten. In den Nieren erreicht sie 75±33% des CK-Spiegels, was bei 64 am Test teilnehmenden Karzinompatienten einen Mittelwert von 84±29 ml/min (im Bereich von 22-143 ml/min) zeigt.

Eine Populationsanalyse zeigte, dass bei Patienten mit einem CC-Spiegel von 20 ml/Minute (schwere Nierenfunktionsstörung) oder 50 ml/Minute (mittelschwere Erkrankung) die prognostizierte Arzneimittel-Clearance-Rate 37 % bzw. 72 % betrug.

Für Personen mit schwerem Nierenversagen (CrCl-Wert unter 30 ml/min) liegen nur begrenzte Informationen vor.

Zoledronsäure hat keine Affinität zu zellulären Blutbestandteilen und ihre Affinität zu Blutplasmaproteinen ist ziemlich gering (etwa 56 %) und steht in keinem Zusammenhang mit der Wirksamkeit des Arzneimittels.

[ 5 ], [ 6 ]

Dosierung und Verabreichung

Die Verabreichung des Medikaments erfolgt intravenös – als einmalige Infusion, für die ein separates intravenöses Infusionssystem verwendet wird.

Therapie einer durch bösartige Tumoren verursachten Hyperkalzämie.

Erwachsene und ältere Menschen sollten 4 mg des Arzneimittels erhalten. Die Behandlung kann auf ärztliche Empfehlung wiederholt werden, jedoch nur, wenn der Serumkalziumspiegel unverändert bleibt oder sich nach der Ersttherapie nicht normalisiert hat. Vor Beginn der Infusion ist der Wasserhaushalt des Patienten zu überprüfen und sicherzustellen, dass keine Dehydrationssymptome vorliegen.

Vorbeugung des Auftretens von Symptomen, die durch Knochengewebeschäden bei Menschen mit bösartigen Tumoren verursacht werden.

Die verschriebene Dosis beträgt 4 mg des Arzneimittels, einmal alle 3–4 Wochen.

Darüber hinaus ist die tägliche orale Einnahme von Kalziumpräparaten in einer 0,5-g-Portion und zusätzlich von Multivitaminpräparaten mit Calciferol (400 IE) erforderlich.

Vorbeugung von Knochenschwund und Frakturen bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium (postmenopausal) durch Aromatasehemmer.

Älteren und erwachsenen Patienten werden alle 0,5 Jahre 4 mg des Arzneimittels verabreicht.

Darüber hinaus müssen Sie täglich Kalziumpräparate (0,5 g) und Multivitaminpräparate mit Calciferol (400 IE) oral einnehmen.

Art der Anwendung.

Das Substanzkonzentrat muss in einer sterilen 0,9%igen NaCl-Lösung oder 5%igen Glucose-Lösung (0,1 l) gelöst werden. Anschließend erfolgt die Verabreichung als einmalige Infusion über mindestens 15 Minuten.

Menschen mit Niereninsuffizienz.

Bei Menschen mit dieser Erkrankung besteht ein hohes Risiko, toxische Symptome zu entwickeln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen.

Patienten mit einem Serumkreatininspiegel von <4,5 mg/dl dürfen das Arzneimittel nur dann gegen krebsbedingte Hyperkalzämie anwenden, wenn der Nutzen der Therapie das Risiko einer Nierenschädigung wahrscheinlich überwiegt; eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Die Anwendung von Zoledronsäure ist bei Patienten mit multiplem Myelom oder metastasierten soliden Tumoren im Knochen (mit Serumkreatininwerten in diesen Tumoren > 3 mg/dl oder CrCl < 30 ml/min) kontraindiziert.

Bei der Anwendung von Zoledronat zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen bei Patienten mit mittelschwerer oder leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance-Wert liegt zwischen 30 und 60 ml/Minute) sollten die folgenden Dosisanpassungen vorgenommen werden:

• anfänglicher CC-Wert >60 ml/Minute – 4 mg Substanz (5 ml). In diesem Fall ist keine Dosisanpassung erforderlich, der Patient muss lediglich optimal mit Flüssigkeit versorgt werden;
• CC-Spiegel im Bereich von 50–60 ml/Minute – 3,5 mg (4,4 ml);
• CC-Werte im Bereich von 40–49 ml/Minute – 3,3 mg (4,1 ml);
• CC-Spiegel im Bereich von 30–39 ml/Minute – 3 mg (3,8 ml);
• CC-Index <30 ml/Minute – das Medikament wird nicht verwendet.

Die benötigte Menge des Arzneimittels wird in einer sterilen 0,9%igen NaCl-Lösung oder 5%igen Glucoselösung (0,1 l) gelöst und dann als einmalige Infusion über einen Zeitraum von mindestens 15 Minuten verabreicht.

Die im Kühlschrank aufbewahrte Arzneimittellösung sollte vor der Infusion auf Raumtemperatur erwärmt werden.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Verwenden Zoledronata Sie während der Schwangerschaft

Die Wirkung des Arzneimittels auf den Körper schwangerer Frauen wurde bisher nicht untersucht, weshalb es während dieser Zeit nicht angewendet werden kann.

Es liegen keine Informationen darüber vor, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Daher sollte eine Patientin, die Zoledronat während der Stillzeit anwendet, für die Dauer der Therapie mit dem Stillen aufhören.

Kontraindikationen

Hauptkontraindikationen:

• das Vorliegen einer Unverträglichkeit gegenüber Zoledronsäure oder anderen Bisphosphonaten oder gegenüber zusätzlichen Bestandteilen des Arzneimittels;
• schweres Nierenversagen;
• Asthma oder Aspirinunverträglichkeit;
• Herzerkrankungen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Nebenwirkungen Zoledronata

Die Anwendung von Infusionen kann die Entwicklung einiger Nebenwirkungen hervorrufen:

• Probleme mit der Durchblutung: Häufig entwickelt sich eine Anämie. Manchmal treten Leukopenie oder Thrombozytopenie auf. Selten – Panzytopenie;
• Störungen des Nervensystems: Häufig treten Kopfschmerzen auf. Manchmal entwickeln sich Geschmacksstörungen, Tremor, Hyperästhesie oder Hypästhesie sowie Parästhesien, Tremor und Schwindel;
• Psychische Störungen: Manchmal treten Schlaflosigkeit oder ein Gefühl der Erregung auf. Gelegentlich treten Krämpfe auf;
• Funktionsstörungen der Sehorgane: Häufig tritt eine Bindehautentzündung auf. Manchmal kommt es zu einer Sehtrübung. Sporadisch entwickelt sich eine Episkleritis oder Uveitis;
• Probleme mit der Verdauung: Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Erbrechen treten häufig auf. Manchmal treten Verstopfung, Stomatitis, Bauchschmerzen, Durchfall, Mundtrockenheit und dyspeptische Symptome auf.
• Anzeichen der Atemwege: manchmal treten Husten oder Atemnot auf;
• Läsionen der Epidermis: manchmal treten Juckreiz, Hautausschläge und Hyperhidrose auf;
• Funktionsstörungen des Bindegewebes und des Bewegungsapparates: Schmerzen im Bereich der Muskeln, Knochen und Gelenke, Osteonekrose und allgemeine Schmerzen werden häufig beobachtet. Manchmal treten Krämpfe im Muskelbereich auf;
• Funktionsstörungen des Herz-Kreislauf-Systems: Manchmal wird ein Anstieg oder Abfall des Blutdrucks beobachtet. In seltenen Fällen entwickelt sich eine Bradykardie;
• Probleme mit der Harn- und Nierenfunktion: Häufig treten Nierenfunktionsstörungen auf. Manchmal entwickeln sich Hämaturie, akutes Nierenversagen und Proteinurie;
• Immunstörungen: manchmal treten Symptome einer Unverträglichkeit auf; selten – Quincke-Ödem;
• Systemische Anzeichen und Symptome an der Infusionsstelle: Häufig entwickelt sich ein grippeähnlicher (einschließlich Atemnot, Schüttelfrost, Unwohlsein und Müdigkeit) oder fiebriger Zustand. Gelegentlich treten periphere Ödeme, Asthenie und Symptome an der Injektionsstelle (einschließlich Reizung, Schmerzen und Schwellungen) sowie Gewichtszunahme und Brustschmerzen auf.
• Laborwerte: Hypophosphatämie wird sehr häufig berichtet. Hypokalzämie sowie erhöhte Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut sind ebenfalls häufig. Manchmal treten Hypokaliämie oder -magnesämie auf. Selten entwickelt sich eine Hypernatriämie oder -kaliämie.
• Weitere Symptome: Fortschreiten der Krebserkrankung, Alopezie und Vergrößerung bösartiger Neubildungen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Überdosis

Bisher wurden keine Fälle einer Arzneimittelvergiftung registriert.

Personen, die eine höhere als die Standarddosis erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden und bei schweren Symptomen einer Hypokalzämie Calciumgluconat per Infusion erhalten.

[ 18 ], [ 19 ]

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Zoledronat wurde in Kombination mit antineoplastischen und diuretischen Arzneimitteln sowie mit Analgetika und Antibiotika angewendet. Es wurden keine therapeutischen Wechselwirkungen oder Reaktionen berichtet.

Da Zoledronsäure keine ausgeprägte Plasmaproteinsynthesekapazität besitzt und das Hämoproteinsystem P450 nicht unterdrückt, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Aminoglykosiden äußerste Vorsicht geboten. Dies liegt daran, dass ein additiver Effekt auf den Serumcalciumspiegel auftreten kann, der dazu führen kann, dass dieser länger als nötig niedrig bleibt.

Darüber hinaus ist Vorsicht geboten, wenn das Arzneimittel mit Substanzen kombiniert wird, die möglicherweise eine nephrotoxische Wirkung hervorrufen können.

Bei Menschen mit Myelom kann das Risiko von Nierenproblemen durch die kombinierte Anwendung von intravenösen Bisphosphonaten und Thalidomid erhöht sein.

[ 20 ]

Lagerbedingungen

Zoledronat muss an einem für Kinder unzugänglichen Ort aufbewahrt werden. Die Temperatur darf 30 °C nicht überschreiten.

[ 21 ]

Haltbarkeit

Zoledronat kann innerhalb von 24 Monaten ab Herstellungsdatum des Arzneimittels verwendet werden. Die verdünnte Infusion kann bei einer Temperatur von 2–8 °C (im Kühlschrank) maximal 24 Stunden aufbewahrt werden. Nach der aseptischen Verdünnung sollte das fertige Produkt sofort verabreicht werden.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Anwendung für Kinder

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und medizinischen Wirksamkeit des Arzneimittels bei Kindern vor, daher wird es in der Pädiatrie nicht verwendet.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analoga

Analoga des Medikaments sind die Medikamente Aclasta, Resorba und Rezoklastin mit Zometa.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]