Zoliza

Zolinza ist eine antineoplastische Droge.

Hinweise Zoliza

Es wird zur Therapie mit kutanem T-Zell-Lymphom (progressive oder rezidivierende Form) eingesetzt. Die Behandlung mit dem Präparat wird ohne Bezug auf die parallele Chemotherapie durchgeführt.

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Freigabe Formular

Das Medikament wird in Kapseln, 120 Stück in einer Polyethylenflasche hergestellt. In einer Packung - 1 solch eine Flasche.

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Pharmakodynamik

Vorinostat - eine Substanz, die eine Histon-Deacetylase (wie HDAC1, HDAC2 und mit HDAC3 (Kategorie I) und HDAC6 (Kategorie II)) (IC50-Werte von <86 nM) wirksam hemmen. Diese Enzyme katalysieren die Spaltung von Acyl-Elementen aus Lysin-Protein-Resten, darunter Transkriptionsfaktoren und Histone.

Die Antitumorwirkung von Vorinostat entwickelt sich durch Unterdrückung der Aktivität der HDAC-Komponente und weiterer kumulativer acetylierter Proteine, unter denen sich Histone befinden. Der Prozess der Acetylierung von Histonen provoziert die Transkriptionsgenaktivierung (dies schließt Gene ein, die eine suppressive Wirkung auf Tumore ausüben), während ihre Expression zelluläre Differenzierung, entweder Apoptose oder Unterdrückung des Tumorwachstums, fördert. Die für die Akkumulation von acetylierten Histonen notwendigen Parameter von Vorinostat helfen dabei, den Zellzyklus zu stoppen und zusätzlich die Apoptose oder Differenzierung der veränderten Zellen.

Innerhalb der Zellkulturen verursacht die Substanz eine Apoptose vieler Arten von mutierten Tumorzellen. Im Innern der Medikament Kulturen neoplastische Zelle einen synergistischen oder zusätzliche Effekte zeigten, wenn sie mit anderen Arten der Krebsbehandlung kombiniert, auch unter Einbeziehung der Strahlentherapie sowie die Verwendung von Zytostatika, Medikamente, die die Aktivität von Kinasen und Induktoren der Zelldifferenzierung verlangsamen.

In-vivo zeigt Vorinostat die Antitumorwirkung einer relativ breiten Palette von Krebsmodellen bei Nagetieren. Unter solchen Modellen sind Xenotransplantate von malignen Neoplasmen im Bereich der menschlichen Brustdrüsen und der Prostata mit Dickdarm.

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Pharmakokinetik

Absaugung.

Pharmakokinetische Eigenschaften des Arzneimittels wurden bei 23 Patienten mit einer häufigen Krebsform untersucht, die einen refraktären oder wiederkehrenden Charakter hat.

Bei einmaliger Verwendung von Arzneimitteln in einer Portion von 0,4 g (zusammen mit fetthaltigen Schalen) beträgt der Mittelwert (± Standard-AUC) der Serum-Cmax des Medikaments 5,5 ± 1,8 μmol / h bzw. 1,2 ± 0,6 μmol , und die Höhe seiner Tmax erreicht 4 (innerhalb von 2-10) Stunden.

Bei einer einmaligen Anwendung von 0,4 g Dosis auf nüchternen Magen beträgt der durchschnittliche AUC- und Cmax-Wert 4,2 ± 1,9 μmol / h und 1,2 ± 0,35 μmol und der mittlere Tmax-Wert 1,5 (innerhalb der 0, 5-10) Stunden.

Dies führt zu dem Schluss, dass die Verwendung von Medikamenten in Verbindung mit fettreichen Mahlzeit um 33% führt zu einer Erhöhung der Dauer ihrer Absorption und eine geringe Abnahme der Geschwindigkeit (Rate Tmax für 2,5 Stunden später aufgezeichnet) im Vergleich zu Zolinzy Fasten verwendet. Während klinischer Tests wurde das Vorinostat bei Menschen mit T-Zell-Lymphom der Haut mit Nahrung eingenommen.

Die wiederholte Einnahme des Medikaments (0,4 g Portion) zusammen mit der Nahrung führte zu durchschnittlichen AUC- und Cmax-Werten im Gleichgewicht von 6,0 ± 2,0 μmol / h bzw. 1,2 ± 0,53 μmol. Und zusätzlich dazu der durchschnittliche Tmax-Pegel gleich dem 4. (innerhalb des Bereichs von 0,5-14) Stunden.

Vertriebsprozesse.

Im Spektrum der Plasmaindices von 0,5-50 μg / ml werden etwa 71% der Substanz mit Proteinen im Blutplasma synthetisiert. Vorinostat mit hoher Geschwindigkeit durchdringt die Plazenta (bei Ratten mit Kaninchen - bei Verwendung von täglichen Dosen, jeweils 15 und 150 mg / kg). In diesem Fall wird das transplazentare Gleichgewicht etwa eine halbe Stunde nach der Aufnahme erreicht.

Exchange-Prozesse.

Zu den wichtigsten Wegen der metabolischen Transformation Drogen - die Prozesse der Glucuronisierung, sowie die Hydrolyse mit weiteren β-Oxidation. Innerhalb des menschlichen Blutserums wurden die Parameter von zwei Zerfallsprodukten gemessen: o-Glucuronidvorinostat mit 4-Analano-4-oxobutansäure. Beide Elemente haben keine Drogenaktivität.

Im Vergleich mit einem Elemente vorinostatin Gleichgewicht Exposition von 2 Arzneimittelmetabolismus Produkten höher als die von vorinostat bzw. 4 (O-glucuronid vorinostat) und 13 (4-anilin-4-oxobutansäure) mal.

In-vitro-Tests, die an menschlichen Lebermikrosomen durchgeführt wurden, zeigen, dass das Arzneimittel unter dem Einfluss von P450 (CYP) Hämoproteinsystem-Enzymen schlecht biotransformiert wird.

Ausscheidung.

Das Vorinostat wird hauptsächlich während des Metabolismus ausgeschieden und nur weniger als 1% der Dosis wird unverändert zusammen mit dem Urin ausgeschieden. Dies erlaubt uns festzustellen, dass die Ausscheidung über die Nieren bei den Ausscheidungsprozessen von Medikamenten aus dem Körper fast keine Rolle spielt.

Gleichgewichtswert im Urin sind therapeutisch inaktive Produkt 2 Arzneimittelstoffwechsel - proglyukuronid vorinostat (16 ± 5,8% Charge) und 4-anilin-4-oxobuttersäure (36 ± 8,6% Portionen). Die Gesamtausscheidung der aktiven Komponente und ihrer 2 Zerfallsprodukte betrug durchschnittlich 52 ± 13,3% der Zolinz-Dosierung.

Die Halbwertszeit des aktiven Elements des Arzneimittels und des O-Glucuronid-Metaboliten beträgt etwa 2 Stunden, und die Halbwertszeit von 4-Analano-4-oxobutansäure beträgt etwa 11 Stunden.

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Dosierung und Verabreichung

Medikamente werden zusammen mit Nahrung oral eingenommen. Die empfohlene Portionsgröße beträgt 0,4 g (entspricht 4 Kapseln), mit 1-facher Verzehrmenge pro Tag. Bei Bedarf kann die Dosierung auf 3 Kapseln (0,3 g Substanz) reduziert werden, die ebenfalls 1 Tag für einen Tag einnehmen. Das Dosierungsschema kann auf 5 aufeinanderfolgende Tage pro Woche verkürzt werden.

Die Therapie wird bis zu dem Zeitpunkt durchgeführt, wenn alle Symptome des Fortschreitens der Pathologie vollständig verschwinden oder Anzeichen von Toxizität vorliegen.

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Verwenden Zoliza Sie während der Schwangerschaft

Adäquate und ordnungsgemäß kontrollierte Tests zur Anwendung von Zolinz während der Schwangerschaft wurden nicht durchgeführt. Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, die Konzeptionsplanung für die Dauer der Therapie abzubrechen. Wenn Sie während der Schwangerschaft oder während der Therapie Medikamente einnehmen müssen, muss der Patient darüber informiert werden, dass die Behandlung möglicherweise negative Auswirkungen auf den Fötus haben kann.

Es gibt keine Hinweise darauf, ob das Medikament in die Muttermilch übergehen kann. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und das Risiko schwerer Nebenwirkungen beim Baby besteht, wird empfohlen, das Stillen während der Therapie zu beenden.

Kontraindikationen

Die wichtigsten Kontraindikationen:

• starke Empfindlichkeit gegenüber irgendeinem Element der Droge;
• eine Störung in der Arbeit der Leber, die eine schwere Form des Ausdrucks hat.

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Nebenwirkungen Zoliza

Eine einmalige Anwendung von 0,4 g Substanz pro Tag führt zum Auftreten solcher Nebenwirkungen:

• Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts: Übelkeit, Verstopfung, Gewichtsverlust, Durchfall, Appetitlosigkeit, Erbrechen und Anorexie;
• häufige Manifestationen: Schüttelfrost und ein Gefühl der Schwäche;
• Störungen der hämatopoetischen Aktivität: Anämie oder Thrombozytopenie;
• Geschmacksstörungen: trockene Mundschleimhaut oder Dysgeusie.

Neben den oben beschriebenen Störungen treten oft auch genügend negative Zeichen auf (nach einmaliger Einnahme von 0,4 g Droge pro Tag):

• Epidermis-Epilepsie: Entwicklung von Alopezie;
• Erkrankungen des Bewegungsapparates: Muskelkrämpfe;
• Labortestdaten: eine Erhöhung der Blutwerte von Kreatinin.

Bei Personen, die das Arzneimittel in anderen Portionen einnehmen, war das Profil der negativen Symptome im Allgemeinen ähnlich:

• infektiöse oder invasive Zeichen: gelegentlich entwickelte sich die Bakteriämie streptokokken Ursprungs;
• Störungen der Ernährungs- und Stoffwechselprozesse: oft ausgeprägte Austrocknung;
• Dysfunktion des vaskulären Systems: manchmal niedrigerer Blutdruck oder entwickelte Thrombose in den tiefen Venen;
• Probleme mit der Atmungsaktivität: oft Embolie in den Lungengefäßen;
• Zeichen, die die Arbeit des Verdauungstraktes beeinflussen: manchmal gab es Blutungen im Magen-Darm-Trakt;
• Störungen in der Funktion des hepatobiliären Traktes: Gelegentlich kam es im Leberbereich zu Ischämie;
• Probleme mit der Arbeit der Nationalversammlung: manchmal Ohnmacht oder ein ischämischer Schlaganfall aufgetreten ist;
• systemische Manifestationen: manchmal gab es schmerzhafte Empfindungen im Brustbein oder eine Erhöhung der Temperatur, und aus einem unbekannten Grund kam der Tod.

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Überdosis

Es liegen keine spezifischen Daten zur Intoxikationstherapie mit Zolinzoy vor.

Während der klinischen Tests wurden tägliche Dosen getestet: 0,6 g (einmal pro Tag), 0,8 g (2 mal am Tag für 0,4 g) und 0,9 g (3 mal am Tag für 0,3 g). Bei 4 Personen, die eine höhere als die empfohlene Dosis (jedoch nicht die höchste) einnahmen, wurden keine negativen Reaktionen festgestellt.

Die therapeutische Wirkung von Arzneimitteln kann sich auch dann entwickeln, wenn das Arzneimittelelement nicht mehr im Blutserum nachgewiesen wird. Über den Grad der Ausscheidung des Stoffes in der Dialyse liegen keine Daten vor.

Im Falle einer Überdosierung müssen die üblichen unterstützenden Maßnahmen durchgeführt werden: Entfernen Sie nicht absorbierte Arzneimittel aus dem Verdauungstrakt und überwachen Sie dann die Arbeit wichtiger Organe und Systeme und weisen Sie (falls erforderlich) unterstützende Maßnahmen zu.

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Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Cumarinderivate zusammen mit Antikoagulanzien.

Die Kombination der Cumarinformen von Antikoagulanzien mit dem Arzneimittel führt zu einem Anstieg der PTV-Werte sowie zu einer Erhöhung des INR-Spiegels. Wenn eine Therapie bei gleichzeitiger Anwendung von Zolinz und Cumarinderivaten erforderlich ist, müssen die Indizes von MNO und PTV während der gesamten Therapiedauer regelmäßig überwacht werden.

Andere Medikamente, die die Aktivität von Histon-Deacetylase verlangsamen.

Es ist verboten, das Medikament mit anderen Mitteln mit ähnlicher Wirkung (zum Beispiel mit Valproinsäure) zu kombinieren, da dies die Schwere der negativen Symptome verstärken kann, die für diese Kategorie von Arzneimitteln charakteristisch sind.

Kombinierte Anwendung von Zolinase und Valproinsäure führte zum Auftreten von Patienten mit Thrombozytopenie, die ausgeprägt ist (Grad 4), sowie Anämie und Blutungen im Magen-Darm-Trakt.

Restliche Medikamente.

Vorinostat hemmt mikrosomalen Isoenzyme innerhalb hemoprotein System CYP, die in den Metabolismus anderer Medikamente beteiligt sind, nur, wenn sie in höheren Konzentrationen (IC50 Niveau> 75-mol) verwendet. Während der Untersuchung der Genexpression in humanen Hepatozyten wurde vorinostat Isoenzyme CYP2C9 mögliche Hemmung Aktivität nachgewiesen, und CYP3A4, aber bei Werten von ≥10-five Mikromol - mehr als therapeutisch wertvoll.

Daher wird in der klinischen Praxis die Wirkung von Arzneimitteln auf die pharmakokinetischen Eigenschaften anderer Arzneimittel nicht erwartet. Da Isoenzyme Systemteilnehmer metabolische Transformationen CYP nicht hemoprotein Uhr ist nicht zu erwarten und die Entwicklung der Interaktion mit anderen Medikamenten in der kombinierten Aufnahme Zolinzy mit Substanzen zu unterdrücken oder System hemoprotein induzieren Enzyme CYP.

Es ist nötig zu berücksichtigen, dass die entsprechenden klinischen Forschungen mit der Studie der Interaktionen anderer Präparate und vorinostatow nicht durchgeführt wurden.

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Lagerbedingungen

Zolens sollte an einem Ort aufbewahrt werden, der vor dem Zugang für Kleinkinder gesperrt ist. Temperaturwerte sind nicht höher als 30 ° C

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Haltbarkeit

Zolinza kann innerhalb von 24 Monaten nach der Freisetzung des Medikaments verwendet werden.

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Anwendung für Kinder

Es gibt keine Informationen über die mögliche Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments bei Kindern, weshalb es in der Pädiatrie nicht verwendet wird.

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Analoga

Ein Analogon des Medikaments ist das Medikament Vorinostat.

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