Zolinza

Zolinza ist ein antineoplastisches Arzneimittel.

Hinweise Zolinza

Es wird zur Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms (progressive oder rezidivierende Form) eingesetzt. Die Behandlung mit dem Medikament erfolgt ohne Bezugnahme auf eine parallele allgemeine Chemotherapie.

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Freigabe Formular

Das Arzneimittel wird in Kapseln zu je 120 Stück in einer Polyethylenflasche hergestellt. Eine Packung enthält 1 Flasche.

Pharmakodynamik

Vorinostat ist eine Substanz, die Histon-Deacetylasen (wie HDAC1 sowie HDAC2 mit HDAC3 (Kategorie I) und HDAC6 (Kategorie II)) wirksam hemmt (PC50-Werte liegen unter 86 nmol). Diese Enzyme katalysieren die Abspaltung von Acylelementen von Lysinresten von Proteinen, einschließlich Transkriptionsfaktoren und Histonen.

Die Antitumorwirkung von Vorinostat entsteht durch die Unterdrückung der Aktivität der HDAC-Komponente und die weitere Akkumulation acetylierter Proteine, einschließlich Histonen. Der Prozess der Histonacetylierung provoziert die Aktivierung transkriptioneller Gene (dazu gehören auch Gene mit tumorhemmender Wirkung), während ihre Expression die Zelldifferenzierung bzw. Apoptose fördert und das Tumorwachstum hemmt. Gleichzeitig tragen die für die Akkumulation acetylierter Histone notwendigen Vorinostat-Indikatoren dazu bei, den Zellzyklus sowie die Apoptose bzw. Differenzierung modifizierter Zellen zu stoppen.

In Zellkulturen verursacht die Substanz die Apoptose vieler Arten modifizierter Tumorzellen. In Tumorzellkulturen zeigte das Medikament synergistische oder additive Effekte in Kombination mit anderen Antitumorbehandlungen, einschließlich Strahlentherapiesitzungen, sowie der Verwendung von Zytostatika, Medikamenten, die die Kinaseaktivität verlangsamen, und Zelldifferenzierungsinduktoren.

In vivo zeigt Vorinostat in einem relativ breiten Spektrum von Nagetierkrebsmodellen eine Antitumoraktivität. Dazu gehören Xenograft-Modelle bösartiger Neubildungen in den menschlichen Brustdrüsen und der Prostata mit Dickdarm.

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Pharmakokinetik

Absaugung.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels wurden bei 23 Patienten mit einer weit verbreiteten Krebsform untersucht, die refraktär war oder wiederkehrte.

Bei einmaliger Einnahme des Arzneimittels in einer Portion von 0,4 g (zusammen mit fetthaltigen Lebensmitteln) beträgt der Durchschnittswert (± Standard-AUC-Wert) der Serum-Cmax des Arzneimittels 5,5 ± 1,8 μmol/Stunde bzw. 1,2 ± 0,62 μmol und sein Tmax-Wert erreicht 4 (innerhalb von 2 – 10) Stunden.

Bei einer Einzeldosis von 0,4 g auf leeren Magen erreichen die durchschnittlichen AUC- und Cmax-Werte 4,2 ± 1,9 μmol/Stunde bzw. 1,2 ± 0,35 μmol, und der durchschnittliche Tmax-Wert beträgt 1,5 (innerhalb von 0,5–10) Stunden.

Dies lässt den Schluss zu, dass die Einnahme des Arzneimittels zusammen mit fetthaltigen Lebensmitteln zu einer 33%igen Verlängerung der Resorptionsdauer sowie einer leichten Verringerung der Resorptionsgeschwindigkeit (Tmax wird 2,5 Stunden später aufgezeichnet) im Vergleich zur Einnahme von Zolinza auf nüchternen Magen führt. In klinischen Tests an Patienten mit kutanen T-Zell-Lymphomen wurde Vorinostat zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen.

Die mehrfache orale Verabreichung des Arzneimittels (0,4 g Dosis) mit Nahrung führte zu durchschnittlichen Steady-State-AUC- und Cmax-Werten von 6,0 ± 2,0 μmol/Stunde bzw. 1,2 ± 0,53 μmol und darüber hinaus zu einem durchschnittlichen Tmax-Wert von 4 (Bereich 0,5–14) Stunden.

Vertriebsprozesse.

Im Spektrum der Plasmaindizes von 0,5–50 µg/ml werden etwa 71% der Substanz mit Proteinen im Blutplasma synthetisiert. Vorinostat dringt mit hoher Geschwindigkeit in die Plazenta ein (bei Ratten und Kaninchen - bei täglichen Dosen von 15 bzw. 150 mg/kg). In diesem Fall wird das transplazentare Gleichgewicht etwa eine halbe Stunde nach der Verabreichung erreicht.

Austauschprozesse.

Zu den wichtigsten Stoffwechselwegen des Arzneimittels zählen Glucuronidierungsprozesse sowie Hydrolyse mit anschließender β-Oxidation. Im menschlichen Blutserum wurden die Indizes zweier Zerfallsprodukte gemessen: O-Glucuronid von Vorinostat mit 4-Analino-4-Oxobutansäure. Beide Elemente haben keine medizinische Wirkung.

Im Vergleich zum Vorinostatin-Element ist die Gleichgewichtsexposition der beiden Produkte des Arzneimittelstoffwechsels 4-mal (Vorinostat-O-Glucuronid) bzw. 13-mal (4-Analino-4-Oxobutansäure) höher als der analoge Indikator von Vorinostat.

In-vitro-Tests an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass das Arzneimittel durch Enzyme des Hämoprotein-P450-Systems (CYP) nur unzureichend biotransformiert wird.

Ausscheidung.

Vorinostat wird hauptsächlich über den Stoffwechsel ausgeschieden, und nur weniger als 1 % der Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden. Dies lässt darauf schließen, dass die renale Ausscheidung bei der Elimination des Arzneimittels aus dem Körper nahezu keine Rolle spielt.

Gleichgewichtswerte im Urin weisen zwei therapeutisch inaktive Produkte des Arzneimittelstoffwechsels auf: Vorinostat-Proglucuronid (16 ± 5,8 % des Anteils) und 4-Analino-4-Oxobutansäure (36 ± 8,6 % des Anteils). Die Gesamtausscheidung des Wirkstoffs und seiner beiden Abbauprodukte beträgt durchschnittlich 52 ± 13,3 % der Zolinza-Dosis.

Die Halbwertszeit des Wirkstoffs des Arzneimittels und des O-Glucuronid-Metaboliten beträgt etwa 2 Stunden, die Halbwertszeit der 4-Analino-4-Oxobutansäure beträgt etwa 11 Stunden.

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Dosierung und Verabreichung

Das Medikament wird oral zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen. Die empfohlene Dosis beträgt 0,4 g (entsprechend 4 Kapseln) einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf 3 Kapseln (0,3 g) reduziert werden, die ebenfalls einmal täglich eingenommen werden. Die Einnahme kann auf 5 aufeinanderfolgende Tage pro Woche reduziert werden.

Die Therapie wird so lange durchgeführt, bis alle Symptome des Krankheitsverlaufs vollständig verschwunden sind oder Anzeichen einer Toxizität auftreten.

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Verwenden Zolinza Sie während der Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und kontrollierten Untersuchungen zur Anwendung von Zolinza während der Schwangerschaft vor. Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Therapie keine Schwangerschaft zu planen. Sollte die Einnahme des Arzneimittels während der Schwangerschaft erforderlich sein oder während der Therapie eine Schwangerschaft eintreten, sollte die Patientin darüber informiert werden, dass die Behandlung möglicherweise negative Auswirkungen auf den Fötus haben kann.

Es liegen keine Daten darüber vor, ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen beim Säugling besteht, wird empfohlen, während der Therapie nicht zu stillen.

Kontraindikationen

Hauptkontraindikationen:

• schwere Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Arzneimittels;
• eine Störung der Leberfunktion, die eine schwere Ausprägung aufweist.

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Nebenwirkungen Zolinza

Eine einmalige Einnahme von 0,4 g der Substanz pro Tag führt zum Auftreten folgender Nebenwirkungen:

• gastrointestinale Funktionsstörungen: Übelkeit, Verstopfung, Gewichtsverlust, Durchfall, Appetitlosigkeit, Erbrechen und Anorexie;
• Allgemeine Symptome: Schüttelfrost und Schwächegefühl;
• Störungen der Hämatopoese: Anämie oder Thrombozytopenie;
• Geschmacksstörungen: Trockenheit der Mundschleimhaut oder Dysgeusie.

Zusätzlich zu den oben beschriebenen Verstößen sind die folgenden negativen Symptome recht häufig (nach einmaliger Einnahme von 0,4 g des Arzneimittels pro Tag):

• epidermale Läsionen: Entwicklung von Alopezie;
• Erkrankungen des Bewegungsapparates: Muskelkrämpfe;
• Labortestergebnisse: erhöhter Kreatininspiegel im Blut.

Personen, die das Medikament in unterschiedlichen Dosen einnahmen, wiesen im Allgemeinen ähnliche Profile der Nebenwirkungen auf:

• infektiöse oder invasive Anzeichen: gelegentlich entwickelte sich eine Bakteriämie streptokokkenbedingten Ursprungs;
• Störungen der Ernährungs- und Stoffwechselprozesse: Häufig wurde Dehydration festgestellt;
• Gefäßfunktionsstörungen: Manchmal sanken die Blutdruckwerte oder es entwickelte sich eine tiefe Venenthrombose;
• Probleme mit der Atemaktivität: Häufig wurde eine Embolie in den Lungengefäßen festgestellt;
• Anzeichen, die den Magen-Darm-Trakt betreffen: Manchmal wurden Blutungen im Magen-Darm-Trakt festgestellt;
• Erkrankungen des Leber- und Gallentrakts: Gelegentlich wurde eine Ischämie im Leberbereich beobachtet;
• Probleme mit der Funktion des Nervensystems: Manchmal wurden Ohnmachtsanfälle oder ischämische Schlaganfälle festgestellt;
• Systemische Manifestationen: Manchmal kam es zu Schmerzen im Brustbein oder zu einem Temperaturanstieg, und aus unbekannter Ursache trat auch der Tod ein.

Überdosis

Es liegen keine spezifischen Daten zur Therapie einer Zolinza-Intoxikation vor.

In klinischen Studien wurden folgende Tagesdosen getestet: 0,6 g (einmal täglich), 0,8 g (zweimal täglich 0,4 g) und 0,9 g (dreimal täglich 0,3 g). Bei 4 Personen, die eine höhere als die empfohlene Dosis (aber nicht die höchste getestete Dosis) einnahmen, wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Die therapeutische Wirkung des Arzneimittels kann sich auch dann noch entwickeln, wenn das Arzneimittel nicht mehr im Blutserum nachgewiesen werden kann. Es liegen keine Daten zum Ausscheidungsgrad der Substanz während der Dialyse vor.

Im Falle einer Überdosierung müssen die üblichen unterstützenden Maßnahmen durchgeführt werden: Entfernen Sie nicht absorbierte Arzneimittel aus dem Magen-Darm-Trakt, überwachen Sie die Funktion wichtiger Organe und Systeme und verschreiben Sie (falls erforderlich) unterstützende Verfahren.

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Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Cumarinderivate zusammen mit Antikoagulanzien.

Die Kombination von Cumarin-Antikoagulanzien mit dem Arzneimittel führt zu einem Anstieg der PT-Werte sowie zu einem Anstieg des INR-Spiegels. Wenn eine Therapie mit der gleichzeitigen Anwendung von Zolinza und Cumarin-Derivaten erforderlich ist, sollten die INR- und PT-Werte während der gesamten Therapiedauer regelmäßig überwacht werden.

Andere Medikamente, die die Aktivität von Histon-Deacetylasen hemmen.

Es ist verboten, das Arzneimittel mit anderen Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkung (z. B. mit Valproinsäure) zu kombinieren, da dies die Schwere der für diese Arzneimittelkategorie charakteristischen negativen Symptome verstärken kann.

Die kombinierte Anwendung von Zolinza und Valproinsäure führte bei Patienten zur Entwicklung einer schweren Thrombozytopenie (Grad 4) sowie zu Anämie und Blutungen im Magen-Darm-Trakt.

Andere Medikamente.

Vorinostat hemmt mikrosomale Isoenzyme im CYP-Hämoproteinsystem, die an den Stoffwechselprozessen anderer Arzneimittel beteiligt sind, nur in hohen Konzentrationen (PC50-Spiegel > 75 μmol). Bei der Untersuchung der Genexpression in menschlichen Hepatozyten wurde das Potenzial von Vorinostat entdeckt, die Aktivität von CYP2C9-Isoenzymen sowie CYP3A4 zu hemmen, allerdings bei Werten ≥ 10 μmol – die therapeutisch signifikante Werte übersteigen.

Daher ist in der klinischen Praxis kein Einfluss des Arzneimittels auf die pharmakokinetischen Eigenschaften anderer Arzneimittel zu erwarten. Da die Isoenzyme des CYP-Hämoproteinsystems nicht an der Stoffwechselumwandlung von Arzneimitteln beteiligt sind, ist bei gleichzeitiger Einnahme von Zolinza mit Substanzen, die Enzyme des CYP-Hämoproteinsystems unterdrücken oder induzieren, die Entwicklung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln nicht zu erwarten.

Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass entsprechende klinische Tests zur Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen anderen Arzneimitteln und Vorinostat nicht durchgeführt wurden.

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Lagerbedingungen

Zolinza sollte außerhalb der Reichweite von Kleinkindern aufbewahrt werden. Die Temperatur sollte 30 °C nicht überschreiten.

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Haltbarkeit

Zolinza kann innerhalb von 24 Monaten ab dem Datum der Freigabe des Therapeutikums verwendet werden.

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Anwendung für Kinder

Es liegen keine Informationen über die mögliche Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei Kindern vor, weshalb es in der Pädiatrie nicht eingesetzt wird.

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Analoga

Ein Analogon des Arzneimittels ist Vorinostat.

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