Medikamentenähnlicher Hemmstoff zeigt vielversprechende Wirkung bei der Grippeprävention

Derzeit verfügbare Grippemittel greifen das Virus erst an, wenn es bereits eine Infektion ausgelöst hat. Was wäre jedoch, wenn ein Medikament eine Infektion von vornherein verhindern könnte? Wissenschaftler des Scripps Institute und des Albert Einstein College of Medicine haben nun medikamentenähnliche Moleküle entwickelt, die genau das können: Sie stören bereits das erste Stadium einer Grippeinfektion.

Diese Inhibitoren verhindern, dass das Virus in die Atemwegszellen des Körpers eindringt, indem sie gezielt Hämagglutinin angreifen, ein Protein auf der Oberfläche von Influenza-A-Viren. Die in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichten Ergebnisse stellen einen wichtigen Fortschritt bei der Entwicklung eines Medikaments dar, das einer Grippeinfektion vorbeugen kann.

„Wir versuchen, das allererste Stadium einer Grippeinfektion anzugreifen, da es besser wäre, eine Infektion von vornherein zu verhindern. Diese Moleküle könnten jedoch auch dazu verwendet werden, die Ausbreitung des Virus nach einer Infektion zu hemmen“, sagt der leitende Studienautor Ian Wilson, DPhil, Professor für Strukturbiologie am Scripps Institute.

Die Inhibitoren müssen noch weiter optimiert und getestet werden, bevor sie als antivirale Wirkstoffe beim Menschen getestet werden können. Die Forscher gehen jedoch davon aus, dass die Moleküle letztendlich zur Vorbeugung und Behandlung saisonaler Grippeinfektionen beitragen könnten. Und anders als Impfstoffe müssen die Inhibitoren wahrscheinlich nicht jedes Jahr aktualisiert werden.

Die Forscher hatten zuvor ein kleines Molekül namens F0045(S) identifiziert, das nur begrenzt in der Lage ist, an H1N1-Grippeviren zu binden und diese zu hemmen.

„Wir begannen mit der Entwicklung eines Hochdurchsatz-Hämagglutinin-Bindungstests, der es uns ermöglichte, große Bibliotheken kleiner Moleküle schnell zu durchleuchten und mit diesem Verfahren die Leitverbindung F0045(S) zu finden“, sagte der leitende Studienautor Dennis Wolan, PhD, leitender Wissenschaftler bei Genentech und ehemaliger außerordentlicher Professor am Scripps Institute.

In dieser Studie versuchte das Team, die chemische Struktur von F0045(S) zu optimieren, um Moleküle mit besseren wirkstoffähnlichen Eigenschaften und einer spezifischeren Bindungsfähigkeit an das Virus zu entwickeln. Zunächst nutzte das Wolan-Labor die vom zweifachen Nobelpreisträger und Co-Autor Dr. K. Barry Sharpless entwickelte „SuFEx-Klick-Chemie“, um eine große Bibliothek von Kandidaten mit unterschiedlichen Variationen der ursprünglichen F0045(S)-Struktur zu erstellen. Durch Scannen dieser Bibliothek identifizierten die Forscher zwei Moleküle – 4(R) und 6(R) – mit höherer Bindungsaffinität als F0045(S).

Wilsons Labor erstellte dann Röntgenkristallstrukturen von 4(R) und 6(R), gebunden an das Influenza-Hämagglutinin-Protein, um die Bindungsstellen der Moleküle, die Mechanismen ihrer überlegenen Bindungsfähigkeit und Bereiche mit Verbesserungspotenzial zu identifizieren.

„Wir haben gezeigt, dass diese Inhibitoren viel stärker an das virale Hämagglutinin-Antigen binden als das ursprüngliche Leitmolekül“, sagt Wilson. „Mithilfe der Klick-Chemie haben wir die Fähigkeit der Verbindungen, mit Grippeviren zu interagieren, sogar erweitert, indem wir sie auf zusätzliche Bereiche auf der Oberfläche des Antigens zielen ließen.“

Als die Forscher 4(R) und 6(R) in Zellkulturen testeten, um ihre antiviralen Eigenschaften und Sicherheit zu bestätigen, stellten sie fest, dass 6(R) nicht toxisch war und im Vergleich zu F0045(S) eine mehr als 200-fach verbesserte antivirale Aktivität in Zellen aufwies.

Schließlich optimierten die Forscher 6(R) gezielt weiter und entwickelten die Verbindung 7, die eine noch bessere antivirale Aktivität zeigte.

„Dies ist der wirksamste niedermolekulare Hämagglutinin-Hemmer, der bisher entwickelt wurde“, sagte der leitende Studienautor Seiya Kitamura, der als Postdoc am Scripps Institute an dem Projekt arbeitete und jetzt Assistenzprofessor am Albert Einstein College of Medicine ist.

In zukünftigen Studien plant das Team, Verbindung 7 weiter zu optimieren und den Inhibitor in Grippe-Tiermodellen zu testen.

„In Bezug auf die Wirksamkeit wird es schwierig sein, das Molekül zu verbessern, aber es gibt viele andere Eigenschaften, die berücksichtigt und optimiert werden müssen, wie etwa Pharmakokinetik, Stoffwechsel und Wasserlöslichkeit“, sagt Kitamura.

Da die in dieser Studie entwickelten Inhibitoren nur auf H1N1-Grippestämme abzielen, arbeiten die Forscher auch an der Entwicklung ähnlicher Inhibitoren für andere Grippestämme wie H3N2 und H5N1.