Ohne Pillen und Immunsuppression: Die weltweit erste β-Zelltransplantation gegen Diabetes

In einem einzigartigen Fall erhielt ein 42-jähriger Mann mit 37-jähriger Vorgeschichte von schwerem Typ-1-Diabetes eine Transplantation genetisch veränderter Insel-β-Zellen eines Spenders, ohne einen einzigen Tropfen Immunsuppressiva einzunehmen. Forscher aus Schweden und Norwegen verwendeten CRISPR-Cas12b, um wichtige HLA-I- und -II-Marker zu entfernen und anschließend die Expression des körperfremden CD47 zu steigern, sodass die Zellen mit dem Gewebe des Empfängers „verschmelzen“ und sowohl adaptive als auch angeborene Abstoßungsreaktionen vermeiden. Die Studie wurde im NEJM veröffentlicht.

Wie war das geregelt?

1. Isolierung und Bearbeitung

• Spenderinselzellen wurden in einzelne β-Zellen „zerkleinert“.
• CRISPR-Cas12b hat die Gene B2M und CIITA (die Grundlage von HLA-I und HLA-II) „ausgeschaltet“.
• Durch lentivirale Transduktion wurde das CD47-Gen in die Zellen eingefügt und so Angriffe von Makrophagen und NK-Zellen blockiert.
• Das endgültige UP421-Produkt enthielt etwa 86 % HLA-I-negative, 100 % HLA-II-negative und fast 50 % CD47-verstärkte Zellen.

2. Transplantation

• 79,6 Millionen bearbeitete β-Zellen wurden intramuskulär in den Unterarmmuskel injiziert – 17 kleine „Perlen“-Injektionen entlang der Fasern.
• Der Patient erhielt keine Steroide, kein Anti-CD3 und kein Cyclosporin.

3. Immunitätskontrolle

• Konventionelle (nicht editierte) Inselzellen und Doppel-Knockouts lösten starke T-Zell- und angeborene Reaktionen aus: Spitzenaktivität an den Tagen 7–21, ein deutlicher Wechsel von IgM zu IgG und Zytotoxizität in einem PBMC+Serum-Cocktail.
• Hypoimmune (HIP) Zellen überlebten 12 Wochen ohne Anzeichen einer Abstoßung, Antikörper oder Zytotoxizität.

4. Wiederherstellung der Pankreasfunktion

• In der Woche 0 fehlte das C-Peptid, aber 4–12 Wochen nach der Transplantation entwickelte der Patient einen glukoseabhängigen Anstieg des C-Peptids bei Nahrungsaufnahme.
• Gleichzeitig sank der EHD um 42 % und die tägliche Dosis des exogenen Insulins wurde nach oben angepasst, um „Hyperspikes“ zu verhindern und das neue Transplantat zu schützen.
• Die PET-MRT bestätigte das Überleben und die Vaskularisierung der „Inseln“ im Muskel.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Im Verlauf von 12 Wochen wurden lediglich 4 unerwünschte Ereignisse (leichte Thrombophlebitis und Parästhesie in der Hand) registriert, von denen keines schwerwiegend war oder mit den genetisch veränderten Zellen in Zusammenhang stand.

Bedeutung der Studie

• Der weltweit erste Mensch, der eine hypoimmune allogene Inseltransplantation ohne Immunsuppression erhielt.
• Es wurde gezeigt, dass die Überexpression von CRISPR–Cas12b + CD47 vor T-Zellen, NK-Zellen, Makrophagen und Antikörpern schützt.
• Die klinische Machbarkeit wurde bestätigt: stabile und physiologische Insulinsekretion aus transplantierten Zellen.

„Dies ist ein Konzeptnachweis dafür, dass genetisch veränderte ‚unsichtbare‘ β-Zellen Patienten lebenslange Pillen und Immunsuppressiva ersparen können“, kommentiert Dr. Johan Schön.

Nächste Schritte

Durch die Erhöhung der Zelldosis auf ein Niveau, das eine vollständige Insulinunabhängigkeit ermöglicht, und die Verlängerung der Beobachtungszeit könnte eine Reihe solcher Transplantationen in Zukunft eine echte Chance auf eine „Heilung“ für Millionen von Menschen mit Typ-1-Diabetes bieten.