Bakterielle Ursachen für Fehlgeburten

Neben einer Virusinfektion spielen auch bakterielle Infektionen und bakteriell-virale Assoziationen eine bedeutende Rolle bei Schwangerschaftsabbrüchen.

In den letzten Jahren wurden Studien veröffentlicht, die die Rolle von Störungen der normalen Mikroflora des Genitaltrakts bei vorzeitigen Schwangerschaftsabbrüchen belegen. Bei sporadischen Abbrüchen ist eine Infektion die häufigste Fehlursache, insbesondere im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester. Eine Chorioamnionitis ist meist die Folge einer aufsteigenden Infektion, die eher im zweiten Schwangerschaftstrimester auftritt. Eine Infektion kann den Fötus direkt beeinträchtigen und möglicherweise durch die Aktivierung proinflammatorischer Zytokine mit zytotoxischer Wirkung entstehen. Ein Schwangerschaftsverlust kann mit Hyperthermie, erhöhten Prostaglandinspiegeln und einem vorzeitigen Blasensprung durch mikrobielle Proteasen einhergehen.

Bei habituellen Fehlgeburten wirft die Rolle von Infektionen viele kontroverse Fragen auf. Viele glauben, dass Infektionen bei habituellen Fehlgeburten keine so große Rolle spielen wie bei sporadischen Fehlgeburten. In den letzten Jahren haben jedoch viele Studien die wichtige Rolle von Infektionen bei habituellen Fehlgeburten gezeigt.

Bei fast der Hälfte aller Frauen mit einer gewohnheitsmäßigen Fehlgeburt aufgrund einer Infektion tritt eine bakterielle Vaginose auf.

Chlamydieninfektionen treten nach Ansicht vieler Forscher bei 57,1 % bzw. 51,6 % der Frauen mit Fehlgeburten auf. Es wird empfohlen, Frauen mit Schwangerschaftswunsch auf Chlamydien zu untersuchen. Einigen Autoren zufolge erfolgt die Wirkung von Chlamydien über entzündliche Zytokine. Die meisten Forscher gehen jedoch davon aus, dass Chlamydieninfektionen bei Patientinnen mit Unfruchtbarkeit häufiger auftreten als bei Fehlgeburten.

Laut vielen Autoren werden Streptokokken der Gruppe B häufig mit fetaler Wachstumsverzögerung in Verbindung gebracht und werden regelmäßig bei 15–40 % der Schwangeren in Zervixkulturen nachgewiesen. Eine Infektion kann zu vorzeitigem Blasensprung, Frühgeburt, Chorioamnionitis und bakterieller postpartaler Endometritis führen. Neugeborenenerkrankungen treten bei 1–2 % der infizierten Mütter auf. Neugeborene, insbesondere Frühgeborene, entwickeln durch Streptokokken der Gruppe B verursachte Krankheiten – Lungenentzündung, Meningitis, Sepsis, die sehr schwerwiegend sind.

Den meisten Forschern zufolge ist eine Fehlgeburt nicht durch eine Monoinfektion, sondern durch eine kombinierte urogenitale Infektion gekennzeichnet, die oft in subklinischer Form auftritt und daher schwer zu erkennen ist.

Um die Rolle opportunistischer Mikroorganismen bei der Entstehung von Fehlgeburten zu klären, haben wir zusammen mit dem mikrobiologischen Labor eine breite Artenidentifizierung von Mikroorganismen (Vertreter opportunistischer Arten von Saprophyten, Krankheitserreger) der vaginalen Mikrozönose, des Gebärmutterhalses und des Endometriums außerhalb der Schwangerschaft bei drei Gruppen von Frauen durchgeführt: mit habitueller Fehlgeburt eindeutig infektiöser Genese (Chorioamnionitis, Endometritis, infizierter Fötus), mit sich nicht entwickelnder Schwangerschaft ohne offensichtliche Anzeichen einer Infektion und bei gesunden fruchtbaren Frauen.

Mikrobiologische Untersuchungen von Endometriumbandabstrichen bei Frauen aus drei Gruppen zeigten, dass eine asymptomatische Persistenz von Mikroorganismen im Endometrium bei 67,7 % der Frauen mit infektiöser Genese einer Fehlgeburt, bei 20 % der Frauen mit einer Vorgeschichte einer nicht verlaufenden Schwangerschaft festgestellt wurde und in der Kontrolle nicht nachgewiesen wurde. Im Endometrium wurden mehr als 20 Arten opportunistischer Mikroorganismen nachgewiesen. Insgesamt wurden 129 Stämme isoliert, darunter obligate Anaerobier, die 61,4 % ausmachten (Bacteroides, Eubakterien, Peptostreptokokken usw.), Mikroaerophile - 31,8 % (genitale Mykoplasmen und Diphtheroide überwogen) und fakultative Anaerobier - 6,8 % (Streptokokken der Gruppe D, B, epidermale Staphylokokken). Nur 7 Frauen wiesen Monokulturen auf, während die übrigen Assoziationen von 2–6 Arten von Mikroorganismen aufwiesen. Die quantitative Bewertung des Mikroorganismenwachstums zeigte, dass eine massive Aussaat (10 ³ -10 ⁵ KBE/ml) des Endometriums nur bei 6 von 50 Frauen mit positiven Endometriumkulturergebnissen auftrat. Alle diese Frauen wiesen aerob-anaerobe Assoziationen und Mykoplasmen auf, wobei coliforme Bakterien oder Streptokokken der Gruppe D vorherrschten. Diese Patientinnen hatten die belastendste Anamnese hinsichtlich der Anzahl spontaner Fehlgeburten. Bei den übrigen Frauen lag die Mikrofloramenge im Endometrium im Bereich von 10 ² -5x10 ⁵ KBE/ml Endometriumhomogenat.

Es wurde ein klarer Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Mikroorganismen im Endometrium und morphologischen Veränderungen in der Struktur des Endometriums festgestellt. Die histologische Überprüfung der Diagnose „chronische Endometritis“ erfolgte, als im Endometriumstroma, das in Phase I des Menstruationszyklus gewonnen wurde, Infiltrate, die hauptsächlich aus Lymphozyten, Plasmazellen sowie Histozyten und Neutrophilen bestanden, nachgewiesen wurden, was mit den Literaturdaten übereinstimmt. Histologische Anzeichen eines chronischen Entzündungsprozesses fanden sich bei 73,1 % der untersuchten Frauen der Hauptgruppe und bei 30,8 % der Frauen der Vergleichsgruppe und wurden bei Frauen der Kontrollgruppe nicht festgestellt.

Beim Vergleich der Ergebnisse paralleler histologischer und mikrobiologischer Untersuchungen des Endometriums aus der ersten Phase des Menstruationszyklus wurde festgestellt, dass bei Isolierung von Mikroorganismen aus dem Endometrium in 86,7 % der Fälle histologische Entzündungszeichen festgestellt wurden. Gleichzeitig wurden bei einer histologischen Diagnose einer chronischen Endometritis bei 31,6 % der Frauen sterile Endometriumkulturen gefunden. Diese Ergebnisse weisen einerseits auf die führende Rolle opportunistischer Mikroorganismen bei der Persistenz des Entzündungsprozesses im Endometrium hin und andererseits auf unseren unvollständigen Nachweis der Erreger der chronischen Endometritis, der offenbar hauptsächlich auf eine virale und Chlamydien-Ätiologie zurückzuführen ist, da etwa 1/3 der verifizierten histologischen Diagnosen einer chronischen Endometritis nicht durch die Isolierung des Erregers bestätigt wurden.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass bei Persistenz von Mikroorganismen im Endometrium bei 70 % der Frauen Manifestationen einer Dysbiose in der vaginalen Mikrozönose auftraten. Gleichzeitig entsprach in der Gruppe der Frauen mit sterilen Endometriumkulturen die Zusammensetzung der vaginalen Mikrozönose bei der überwiegenden Mehrheit der Patientinnen (73,3 %) den Normkriterien.

Dysbiotische Erscheinungen in der vaginalen Mikrozönose bestehen aus einer starken Abnahme der Milchsäurefloramenge und dem Vorherrschen von Mikroorganismen wie Gardnerella, Bacteroides, Fusobakterien und Vibrionen, d. h. in dieser Gruppe von Frauen überwog die obligat anaerobe Komponente in der vaginalen Mikroflora, während in der Gruppe der Frauen mit sterilen Endometriumkulturen die führende Komponente in der vaginalen Mikrozönose Laktobazillen waren.

Was die Mikroflora des Zervikalkanals betrifft, waren sterile Ausflusskulturen in beiden Gruppen relativ selten (bei 8 % und 37,8 % der Frauen in der Haupt- und Vergleichsgruppe, aber statistisch signifikant seltener in der Hauptgruppe der Frauen). In Fällen, in denen bei Frauen der Hauptgruppe Wachstum von Mikroorganismen im Zervixschleim festgestellt wird, sind Assoziationen mehrerer Bakterienspezies deutlich häufiger. Führende Erreger eitrig-entzündlicher Prozesse wie Escherichia, Enterokokken, Genitalmykoplasmen und obligate Anaerobier (Bakteroide, Peptostreptokokken) kommen im Zervikalkanal von Frauen mit persistenten Mikroorganismen im Endometrium 4-mal häufiger vor. Gardnerella, Mobiluncus und Clostridien wurden im Zervikalkanal nur bei Patientinnen mit persistenten Mikroorganismen im Endometrium gefunden.

Die Entwicklung dysbiotischer Prozesse in der Mikrozönose des unteren Genitaltrakts ist das führende pathogenetische Glied im Mechanismus der aufsteigenden Infektion des Endometriums, insbesondere bei Patientinnen mit isthmisch-zervikaler Insuffizienz. Da die Zusammensetzung der vaginalen Mikrozönose hormonell abhängig ist, kann eine Abnahme der vaginalen Kolonisationsresistenz mit einer hormonellen Insuffizienz verbunden sein, die bei den meisten unserer Patientinnen auftrat.

Neuere Studien haben gezeigt, dass sich die lokale Immunität vor dem Hintergrund einer chronischen Endometritis verändert. Wenn im Endometrium gesunder Frauen außerhalb der Schwangerschaft B-, T-, NK-Zellen und Makrophagen in unbedeutenden Mengen vorhanden sind, kommt es bei chronischer Endometritis zu einer starken Aktivierung zellulärer und humoraler Entzündungsreaktionen auf lokaler Ebene. Dies äußert sich in einer Zunahme der Leukozyteninfiltration des Endometriums, der Anzahl der T-Lymphozyten, NK-Zellen und Makrophagen sowie in einem starken Anstieg der IgM-, IgA- und IgG-Titer. Die Aktivierung lokaler Immunreaktionen kann zu einer Störung der Plazentation, Invasion und Entwicklung des Chorions und letztendlich zum Schwangerschaftsabbruch führen, wenn sie vor dem Hintergrund einer chronischen Endometritis auftritt.

Eine lang anhaltende viral-bakterielle Infektion kann zu einer Veränderung der Antigenstruktur infizierter Zellen aufgrund der in die Struktur der Oberflächenmembranen eingebundenen infizierten Antigene und zur Bildung neuer, vom Zellgenom bestimmter zellulärer Antigene führen. In diesem Fall entwickelt sich eine Immunantwort auf heterogenisierte Autoantigene, die zur Bildung von Autoantikörpern führt, die einerseits destruktiv auf die Körperzellen wirken, andererseits aber eine Schutzreaktion zur Aufrechterhaltung der Homöostase darstellen. Autoimmunreaktionen und die viral-bakterielle Besiedlung des Endometriums gehören zu den häufigsten ätiologischen Faktoren, die die Entwicklung der chronischen Form des DIC-Syndroms verursachen.

Im Falle einer Schwangerschaft können Autoimmunreaktionen und eine Aktivierung der Infektion zur Entwicklung einer disseminierten intravaskulären Gerinnung, zum Auftreten lokaler Mikrothrombosen im Plazentationsbereich mit der Bildung von Infarkten und anschließender Plazentalösung führen.

So führt eine chronische gemischte viral-bakterielle Infektion bei Patientinnen mit habitueller Fehlgeburt, die lange Zeit im Körper persistiert und asymptomatisch bleibt, auf lokaler Ebene zu einer Aktivierung der Hämostase und des Immunsystems, die direkt an den Prozessen des Absterbens und der Abstoßung der Eizelle beteiligt sind.

Bei chronischer Endometritis während der Schwangerschaft kann es dazu kommen, dass das Immunsystem, das evolutionär darauf ausgerichtet ist, fremde Antigene zu erkennen und zu eliminieren, eine unzureichende Reaktion des Körpers der Mutter auf die Entwicklung einer Schwangerschaft verursacht.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass bei mehr als 60 % der Frauen mit habitueller Fehlgeburt Blutzellen (Lymphokine und Monozyten) nach Inkubation mit Trophoblastenzellen in vitro lösliche Faktoren produzieren, die toxisch auf die Prozesse der Embryo- und Trophoblastenentwicklung wirken. Bei Frauen mit intakter Fortpflanzungsfunktion und genetisch oder anatomisch bedingten Fehlgeburten tritt dieses Phänomen nicht auf. Biochemische Untersuchungen haben ergeben, dass die embryotoxischen Eigenschaften auf Zytokine zurückzuführen sind, die von CD4+-Zellen des Typs 1 und insbesondere auf Interferon produziert werden.

Das Interferonsystem entstand in der Phylogenese gleichzeitig mit dem Immunsystem, unterscheidet sich jedoch von diesem. Während das Immunsystem darauf abzielt, die Konstanz der Proteinumgebung des Körpers aufrechtzuerhalten, besteht seine Funktion darin, in den Körper eingedrungene Fremdsubstrate, einschließlich Viren und Bakterien, zu erkennen und zu zerstören. Interferon schützt den Körper vor der Verbreitung fremder genetischer Informationen und sein eigenes genetisches Material vor zerstörerischen Einflüssen. Im Gegensatz zum Immunsystem verfügt das Interferonsystem nicht über spezialisierte Organe und Zellen. Es existiert in jeder Zelle, da jede Zelle infiziert werden kann und über ein System zur Erkennung und Eliminierung fremder genetischer Informationen, einschließlich viraler Nukleinsäuren, verfügen muss.

Je nach Produktionsquelle werden Interferone unterteilt in

• Typ I – nicht-immun (dazu gehören a-IFN und beta-IFN). Dieser Interferontyp wird von allen Kernzellen produziert, auch von nicht-immunkompetenten;
• Typ II – Immun – γ-IFN – seine Produktion ist eine Funktion immunkompetenter Zellen und wird im Prozess der Immunantwort realisiert.

Jeder Interferontyp hat sein eigenes Gen. Interferongene sind auf den Chromosomen 21 und 5 lokalisiert. Normalerweise befinden sie sich in einem unterdrückten Zustand und sind für ihre Aktivierung nur durch Induktion nachweisbar. Das infolge der Induktion ausgeschüttete IFN wird von den Zellen ins Blut oder die umgebende Interzellularflüssigkeit abgegeben. Ursprünglich glaubte man, die wichtigste biologische Rolle von Interferon sei seine Fähigkeit, einen Zustand der Immunität gegen eine Virusinfektion zu erzeugen. Inzwischen ist bekannt, dass die Wirkung von Interferonen viel breiter gefächert ist. Sie aktivieren die zelluläre Immunität, indem sie die Zytotoxizität von natürlichen Killerzellen, die Phagozytose, die Antigenpräsentation und Expression von Histokompatibilitätsantigenen, die Aktivierung von Monozyten und Makrophagen usw. verstärken. Die antivirale Wirkung von Interferon beruht auf der Induktion der Synthese zweier Enzyme in der Zelle – der Proteinkinase und der 2-5'-Oligoadenylat-Synthetase. Diese beiden Enzyme sind für die Induktion und Aufrechterhaltung eines Zustands der Immunität gegen eine Virusinfektion verantwortlich.

Obwohl das Interferonsystem das Eindringen eines Viruspartikels in den Körper nicht verhindert, begrenzt es dessen Ausbreitung deutlich. Gleichzeitig können die antiproliferativen und immunmodulatorischen Effekte von Interferon wesentlich zur Entfaltung der antiviralen Wirkung beitragen. Das Interferonsystem kann die Proliferation virusinfizierter Zellen blockieren und gleichzeitig nahezu alle Schaltkreise des Immunsystems so konfigurieren, dass der Erreger eliminiert wird. So funktioniert die Interaktion zwischen Immunsystem und Interferonsystem. Interferon ist in diesem Fall die erste Verteidigungslinie gegen das Virus, das Immunsystem kommt etwas später ins Spiel. Abhängig von der Interferondosis beeinflusst es die Antikörperproduktion der B-Zellen. Der Prozess der Antikörperbildung wird durch T-Helferzellen reguliert. T-Helferzellen werden, abhängig von den auf ihnen exprimierten Antigenen des Haupthistokompatibilitätskomplexes, in zwei Subtypen unterteilt: Th1 und Th2. Zytokine, zu denen auch γ-IFN gehört, unterdrücken die Antikörperbildung. Alle Arten von Interferonen stimulieren praktisch alle Funktionen von Makrophagen und fördern die funktionelle Aktivität von NK-Zellen, die eine unspezifische und antigenabhängige Lyse virusinfizierter Zellen durchführen.

Während der physiologischen Schwangerschaft kommt es je nach Gestationsalter zu einer komplexen Umstrukturierung des Interferonsystems. Im 1. Trimester stellen einige Autoren eine Aktivierung der Interferongenese mit anschließender Abnahme im 2. und 3. Trimester fest. Während der Schwangerschaft wird Interferon nicht nur von den Blutzellen der Mutter, sondern auch von Zellen und Geweben fetalen Ursprungs produziert. Trophoblastisches Interferon gehört aufgrund seiner physikalischen und biologischen Eigenschaften zu IFN-α und wird im Blut von Mutter und Fötus bestimmt. Im 1. Trimester produziert der Trophoblast 5-6 mal mehr Interferon als im 3. Trimester. Unter dem Einfluss von Viren sezerniert der Trophoblast eine Mischung von Interferonen.

Eine der Funktionen von Interferon während der Schwangerschaft besteht darin, die transplazentare Ausbreitung einer Virusinfektion zu verhindern. Während einer Virusinfektion steigt der Interferonspiegel sowohl im Blut der Mutter als auch im Blut des Fötus an.

Ein weiterer pathogenetischer Mechanismus der antiviralen Aktivität von Trophoblasten-Interferon hängt mit seiner Fähigkeit zusammen, die Expression von Klasse-I-Antigenen des Haupthistokompatibilitätskomplexes auf dem Trophoblasten zu induzieren. Dies führt zu einer erhöhten Aktivität von Zellen, die an der Interaktion mit Viren beteiligt sind: zytotoxische T-Zellen, Makrophagen, NK und somit zur Aktivierung lokaler entzündlicher Veränderungen, wodurch die Ausbreitung einer Virusinfektion von der Mutter auf den Fötus verhindert wird. Eine übermäßige Aktivierung entzündlicher Zytokine, einschließlich Interferone, durch eine hohe Infektionsdosis kann jedoch zur Entwicklung von Immunreaktionen führen, die auf die Eliminierung des Erregers abzielen, bei gleichzeitiger Störung der normalen Entwicklung und Funktion von Trophoblast und Plazenta.

In jüngster Zeit wird Interferon-γ als zytotoxischer Faktor bei Frauen mit habituellen Fehlgeburten betrachtet. Es ist bekannt, dass der normale Interferonstatus durch einen niedrigen Serumspiegel (> 4 U/ml) und eine ausgeprägte Fähigkeit von Leukozyten und Lymphozyten gekennzeichnet ist, diese Proteine als Reaktion auf Induktoren zu produzieren. Unter normalen Bedingungen werden alle Interferontypen in einem bestimmten proportionalen Verhältnis synthetisiert. Ein Missverhältnis in der Produktion verschiedener Interferontypen kann zur Entwicklung eines pathologischen Prozesses führen. Akute Virusinfektionen führen zu einem starken Anstieg des Serum-Interferonspiegels, während gleichzeitig interferonabhängige intrazelluläre antivirale Mechanismen aktiviert werden. Bei der primären Episode von Genitalherpes ist die Aktivierungsrate des Interferonsystems zur antiviralen Abwehr nicht hoch genug, um die Ausbreitung des Virus zu verlangsamen. Dies kann offenbar einer der Gründe für die Chronizität dieser Erkrankung sein.

Bei wiederkehrenden Virusinfektionen wird eine Unterdrückung der Interferonogenese beobachtet, die sich in Hintergrundindikatoren für Seruminterferon in Kombination mit einer stark unterdrückten Fähigkeit von Lymphozyten und Leukozyten zur Produktion von a-, beta- und y-Interferon äußert. Dieser Zustand des Interferonsystems wird als Interferonmangel bezeichnet.

Bei einer gemischten chronischen Virusinfektion ist der IFN-Status durch ein nahezu vollständiges Fehlen der Fähigkeit der Leukozyten zur Produktion von γ-IFN gekennzeichnet.

Bei Autoimmunerkrankungen ist der Zustand des Immunsystems und des Interferons am häufigsten durch das Vorhandensein inverser Korrelationen gekennzeichnet: Bei normaler oder sogar erhöhter Funktion des Immunsystems wird eine Hemmung der Interferon-Genese festgestellt.

Sowohl Autoimmunerkrankungen als auch chronische Viruserkrankungen sind durch eine starke Unterdrückung der Interferon-Genese – einen Interferon-Mangelzustand – gekennzeichnet. Der Unterschied besteht lediglich in der entgegengesetzten Dynamik des Serum-Interferons: Bei Autoimmunerkrankungen ist es erhöht, bei chronischen gemischten Virusinfektionen bleibt es im Hintergrundbereich.

Der Grad der Unterdrückung der Interferonproduktion weist auf die Schwere des chronischen Prozesses und die Notwendigkeit einer angemessenen Therapie unter Berücksichtigung der festgestellten Änderungen der Parameter des IFN-Status hin.

Wie oben erwähnt, werden T-Helferzellen in zwei Typen unterteilt, abhängig von den exprimierten Antigenen des Haupthistokompatibilitätskomplexes und der Art der sezernierten Zytokine: Th1 und Th2. TM-Zellen sezernieren IL-2, TNF-beta und IFN-y, die die Prozesse der zellulären Immunität stimulieren. Th2-Zellen sezernieren IL-4, IL-5 und IL-10, die die Reaktionen der zellulären Immunität hemmen und die Induktion der Antikörpersynthese fördern. Während einer normal verlaufenden Schwangerschaft, beginnend in den frühen Stadien, überwiegen Th2-Zytokine - regulatorische - im Blut. Sie werden vom fetoplazentaren Komplex während aller drei Trimester sezerniert und gleichzeitig sowohl im Dezidualgewebe als auch in den Plazentazellen bestimmt. Th1-Zytokine (IFN-y und IL-2) werden im Vergleich zu den Zytokinmengen im ersten Trimester in unbedeutenden Mengen synthetisiert und sind im zweiten und dritten Trimester kaum vorhanden. Th1- und Th2-Zytokine stehen in antagonistischer Beziehung. Dies erklärt das Vorhandensein hoher Th2-Spiegel während einer normalen Schwangerschaft. Es wird angenommen, dass Th2-Zytokine zelluläre Immunantworten blockieren, die Entwicklung und Invasion von Trophoblasten fördern und die Steroidogenese (Progesteron, hCG) stimulieren. Die gleichzeitige Anwesenheit geringer Mengen von γ-IFN ist notwendig, um die Trophoblasteninvasion zu begrenzen.

Bei klinischer Gefahr einer Fehlgeburt verändert sich das Zytokinprofil hin zu einer Dominanz von γ-IFN und IL-2 mit einem Mindestgehalt an H-4 und IL-10. Die meisten T-Helferzellen im Endometrium von Frauen mit habitueller Fehlgeburt gehören zum Typ Th1. Diese Variante der Zytokinreaktion geht mit der Produktion von IL-2 und γ-IFN einher und ist unabhängig vom Alter oder der Anzahl vorangegangener Schwangerschaften.

Proinflammatorische Zytokine aktivieren die zytotoxischen Eigenschaften von NK-Zellen und die phagozytäre Aktivität von Makrophagen, die in erhöhten Mengen im Endometrium und Dezidualgewebe von Patientinnen mit chronischer Endometritis vorkommen und den Trophoblasten direkt schädigen können. Th1-Zytokine hemmen bekanntermaßen die Synthese von humanem Choriongonadotropin. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Prozesse, die proinflammatorische Zytokine induzieren, die Entwicklung einer Schwangerschaft im Frühstadium hemmen und letztendlich stoppen können und somit zur Pathogenese habitueller Fehlgeburten beitragen.

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