Antidepressiva

Antidepressiva - eine Gruppe von Psychopharmaka, einschließlich synthetischer Drogen unterschiedlicher chemischer Struktur und Drogen, die natürlichen Ursprungs sind (z. B. Johanniskraut).

Für fast ein halbes Jahrhundert klinischer Anwendung von Antidepressiva für ihre Systematisierung wurden verschiedene methodische Ansätze verwendet.

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Pharmakodynamische Klassifizierung

Es basiert auf Ideen über die Effekte, die die Wirkung von Antidepressiva auf verschiedene Neurotransmitter-Systeme widerspiegeln. Gemäß dem Hauptmechanismus der Handlung werden Drogen in die folgenden Gruppen unterteilt:

1. Inhibitoren der präsynaptischen Erfassung von Neurotransmittern.
2. Blocker der Wege der metabolischen Zerstörung von Neuroaminen.
3. Aktivatoren von Serotonin wieder aufnehmen.
4. Antidepressiva mit einem Rezeptormechanismus.

Diese Aufteilung ist relativ willkürlich, da sie nur die primäre pharmakologische Wirkung des Antidepressivums widerspiegelt. Für die praktische Arbeit ist eine Gesamtbewertung des pharmakologischen Profils der Zubereitung wichtig, einschließlich des Hauptpunkts ihrer Anwendung und der Art der Wirkung auf andere Rezeptoren.

Das Folgende ist eine Beschreibung von Gruppen von Antidepressiva, die nicht nur in der Russischen Föderation registriert sind, sondern auch solche, die in ausländischen Kliniken verwendet werden. Die Beschreibung des letzteren wird gemacht, um praktizierende Ärzte über die Vorzüge und Nachteile einer bestimmten Droge aus dem modernen Arsenal von Antidepressiva zu informieren.

Gemischte Klassifikation von Antidepressiva

Die Klassifizierung wurde in der Mitte des letzten Jahrhunderts erstellt und für die Trennung von Drogen in zwei Hauptgruppen vorgesehen: irreversible MAO und TA-Inhibitoren. Sie hatte eine gewisse klinische Bedeutung, da in diesem Stadium der Entwicklung der Psychiatrie hat gezeigt, dass schwere endogene Depression reagiert besser auf der Therapie, Thiazid-Diuretika und in neurotischer Depression effektiver die Ernennung von MAO-Hemmern. Somit wurden gleichzeitig zwei Prinzipien der Arzneimitteltrennung verwendet, nämlich ihre chemische Struktur und die Art der therapeutischen Wirkung. Gegenwärtig hat es eine größere historische Bedeutung, obwohl es bereits eingangs die Grundprinzipien für die spätere Differenzierung von Antidepressiva identifiziert hat.

Klassifizierung von Antidepressiva nach chemischer Struktur

Im klinischen Aspekt ist es wenig informativ, da es keine Vorstellung von der Wirksamkeit oder den Nebenwirkungen der antidepressiven Therapie gibt. Es ist jedoch von großer Bedeutung für die Synthese neuer Mittel unter Berücksichtigung ihrer stereochemischen Eigenschaften. Ein Beispiel ist die Isolierung von Escitalopram, das zusammen mit dem R-Enantiomer in das Citalopram-Molekül eintritt. Nach der Elimination von R-Citalopram wurde eine stärkere Wirkung des neuen Antidepressivums auf die Serotonin-Wiederaufnahme erzielt, was zu einer größeren klinischen Wirksamkeit und besseren Verträglichkeit als der Vorgänger führte. Die Schaffung dieses Medikaments erlaubte den Forschern, über "allosterische Modulation", die die antidepressive Wirkung stärkt, mit der Zuteilung einer speziellen Klasse von Antidepressiva - allosterische Inhibitoren der Serotonin-Wiederaufnahme - zu sprechen.

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Inhibitoren des präsynaptischen Engagements von Neuromediatoren

Gegenwärtig werden diese Antidepressiva in der Praxis am häufigsten verwendet. Die erste Hypothese, die den Mechanismus der antidepressiven Aktivität von Imipramin als Vorfahr dieser Gruppe erklärt, unterscheidet seinen Einfluss auf adrenerge Systeme. Es wurde in J. Glowinski, J. Axelrod (1964) weiterentwickelt, die zeigten, dass imnpramin die Wiederaufnahme von Noradrenalin in präsynaptischen Nervenenden der Fasern hemmt, die die Menge an Neurotransmitter im synaptischen Spalt erhöht. Später wurde festgestellt, dass Imipramin nicht nur die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmt, sondern auch Serotonin.

In den gleichen Jahren wurden erste Versuche unternommen, den Zusammenhang zwischen den klinischen Wirkungen und dem pharmakologischen Profil der ersten Antidepressiva aufzudecken. Es wurde vorgeschlagen, dass die Blockade von Serotonin-Wiederaufnahme, durch die Ansammlung des Gases begleitet führt zu einer Verbesserung der Stimmung und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Blockade korreliert mit einer erhöhten Aktivität. Jedoch auf der Grundlage der Ausgangshypothesen ist es schwierig gewesen, die Tatsache zu erklären, dass die pharmakologischen Wirkung (erhöhte Konzentrationen von Neurotransmittern) Antidepressiva fast sofort auf, und der therapeutische Effekt ist nur 2-3 Wochen manifestiert. Später wurde festgestellt, dass die therapeutische Wirkung von Antidepressiva ist nicht so sehr mit der Wiederaufnahme von Neurotransmittern Bremsphänomene, aber mit der Änderung der Empfindlichkeit ihm synaptischen Rezeptoren. Dies war der Beginn der Entwicklung adaptiver Hypothesen zur therapeutischen Wirkung von Antidepressiva. Studien haben gezeigt, dass die chronische Verwendung der meisten Antidepressiva eine Reihe von Änderungen in der postsynaptischen Membran verursacht, wie eine Abnahme der Dichte von Serotonin 5-NT2- und a2-adrenergen Rezeptoren, die Zahl der GABA-erge-Rezeptoren und andere erhöhen. Eine der neuen Konzepte geht davon aus, dass die Depression Ergebnisse Unterbrechung der Arbeit von neuronalen Netzen, und die Arbeit von Antidepressiva soll Informationsprozesse in beschädigten Netzwerken verbessern. Im Zentrum des Schadens an diesen Netzwerken steht die Verletzung der Prozesse der Neuroplastizität. So scheint es, dass langer Empfang von Antidepressiva, die Entwicklung neuer Neuronen im Hippocampus erhöht und in anderen Teilen des limbischen Systems des Gehirns. Diese Beobachtungen sind besonders wichtig für das Verständnis der Ursachen einer eigentümlichen Wirkung von Antidepressiva an ihrem Bestimmungsort, und zwar unabhängig von der Art der Zubereitung: Zell-Antwort wird mit Bezug auf die Zeit verzögert, die der Grund der verzögerten Reaktion auf die Behandlung mit Antidepressiva, erklärt.

Nach der Entdeckung von Imipramin war die Synthese neuer Medikamente auf dem Weg, Medikamente mit einer engen chemischen Struktur zu entwickeln, die traditionell noch als trizyklische Antidepressiva bezeichnet werden.

In der englischen und russischen Literatur gibt es Unterschiede in der Terminologie. Somit wird nur in der sowjetischen Literatur unter dem Begriff „trizyklischen Antidepressiva“ (TA) impliziert Antidepressivum trizyklischen Struktur, während in der englischen Literatur in der TA-Gruppe Medikamente wie trizyklische oder tetrazyklische Struktur umfasst. Dieser Ansatz ist bis zu einem gewissen Grad künstlich, da sich die Zubereitungen mit tri- und tetracyclischer Struktur nicht nur in der chemischen Struktur, sondern auch im Wirkungsmechanismus unterscheiden. Zum Beispiel hat die tetracyclic Antidepressivum mianserin einen einzigartigen Wirkmechanismus, durch die sie die Freisetzung von Noradrenalin erhöht wegen Blockade von präsynaptischen a2-adrenergen Rezeptoren.

In der Zukunft, mit der Akkumulation von Erfahrung in klinischer Verwendung, berücksichtigte die Entwicklung von Arzneimitteln ihre Selektivität, d.h. Fähigkeit, bestimmte Rezeptoren selektiv zu beeinflussen. Nicht-selektive Inhibitoren der Neurotransmitter-Wiederaufnahme.

Klassische trizyklische Antidepressiva, abhängig von der Anzahl der Methylgruppen auf der Stickstoffseite - der Seitenkette, sind in sekundäre und tertiäre Amine unterteilt. Tertiäre Amine umfassen Amitriptylin, Imipramin und Clomipramin; zur sekundären - Nortriptylin, Desipramin. Es wird angenommen, dass tertiäre Amine eine größere Affinität für Serotoninrezeptoren aufweisen, während sekundäre Amine mit noradrenergen Rezeptoren assoziiert sind. Den größten Effekt auf die Wiederaufnahme von Serotonin aus der Gruppe der klassischen TA hat Clomipramin. Alle Präparate, die mit tertiären Aminen verwandt sind, haben ungefähr die gleiche Wirkung auf die Wiederaufnahme von Noradrenalin. Einige Autoren betrachten geeignete Auswahl TA überwiegend serotonerge (C-TA), Noradrenalin (H-TA) Wirkung. Laut S.N. Mosolov (1995), die klinische Bedeutung dieser Trennung ist fraglich, und es bezieht sich nicht nur auf die Tatsache, dass die noradrenergen und serotonergen Systeme eng miteinander verbunden sind, sondern auch mit der Tatsache, dass die meisten der TA Selektivität fehlt und blockiert fast ebenso präsynaptischen Erfassung von Noradrenalin und Serotonin. Bestätigung dafür und die Tatsache, dass tertiäre Amine im Körper zu sekundären Aminen metabolisiert werden. Aktive Metaboliten dieser Medikamente - Desipramin, Nortriptylin und dezmetilklomipramin beeinflusst Noradrenalin-Übertragung, - an der ganzheitlichen Wirkung von Antidepressiva nehmen. Daher sind die meisten traditionellen TA Arzneimittel, die sowohl die Wiederaufnahme von Serotonin als auch Noradrenalin beeinflussen. Alle Vertreter dieser Gruppe von Antidepressiva haben eine sehr geringe Wirkung auf die Wiederaufnahme von Dopamin. Gleichzeitig sind sie Verbindungen mit einem breiten neurochemischen Profil und können eine Vielzahl von sekundären pharmakodynamischen Wirkungen hervorrufen. Sie können nicht nur die Erfassung von Monoaminen beeinflussen, sondern auch in den zentralen und peripheren cholinergen Muscarin-Typ a2-adrenergen Rezeptoren und Histaminrezeptoren, was die meisten der Nebenwirkungen der Therapie verursacht hat.

Die Nebenwirkungen klassischer trizyklischer Antidepressiva sind vielfältig.

Mit peripheren holinoblokiruyuschim TA-Aktion mit trockener Mund, Mydriasis, erhöhter Augeninnendruck, Störung der Anpassung, Tachykardie, Verstopfung (bis zum paralytischen Ileus) und verzögerte Wasserlassen verbunden.

In dieser Hinsicht sind Medikamente bei Glaukom, Prostata-Hyperplasie kontraindiziert. Periphere anticholinerge Wirkungen sind dosisabhängig und verschwinden nach einer Abnahme der Dosis des Arzneimittels.

Bei der zentralen anticholinergen Wirkung dieser Antidepressiva ist die mögliche Entwicklung von Delir und Krampfanfällen mit ihrer Aufnahme verbunden. Diese Nebenwirkungen haben auch eine dosisabhängige Wirkung. Insbesondere steigt das Risiko, Delir zu entwickeln, mit einer Amitriptylin-Konzentration im Blut, die 300 ng / ml übersteigt, und tritt wahrscheinlicher auf, wenn die Konzentration mit Amitriptylin 450 ng / ml erreicht. Anticholinerge Effekte können auch zur Entwicklung von Tachykardie beitragen.

Der sedative Effekt ist mit der Blockade dieser antidepressiven Histamin-H1-Rezeptoren verbunden. Es kann verwendet werden, um Schlafstörungen im Zusammenhang mit Depressionen zu behandeln, aber tagsüber Schläfrigkeit macht oft die Therapie schwierig und bewirkt, dass Patienten negativ über die Einnahme von Medikamenten sind. Präparate mit sedativer Wirkung sind ratsam, um Patienten mit schwerer Angst schon beim ersten Mal zu ernennen Phasen der Therapie, aber bei späterer Sedierung, ist es schwierig, den Zustand des Patienten angemessen zu beurteilen.

Klassische TA haben Kardiotoxizität ausgeprägt, die Leitungsstörungen in den AV-Knoten und Ventrikel des Herzens (hininopodobnoe action), Arrhythmien erscheint, verminderte Kontraktilität des Myokards.

Bei der Langzeiteinnahme der klassischen TA kann eine Steigerung des Appetits möglich sein, gefolgt von einer Zunahme des Körpergewichts, was das bereits hohe Risiko für die Entstehung eines metabolischen Syndroms bei Depressionen erhöht.

Ein ernsthafter Grund, warum man bei der Zuordnung von klassischer TA sehr vorsichtig sein sollte, ist die Häufigkeit von abgeschlossenen Selbstmorden, die mit einer Überdosis des Medikaments verbunden sind. In der Literatur gibt es eine direkte Korrelation zwischen der Verabreichung dieser Mittel und dem tödlichen Ausgang von Suizidversuchen.

Die Nebenwirkungen der Therapie führen zur Vorsicht bei der Ernennung der klassischen TA. Nach den modernen Standards der Depressionstherapie, die von Experten der WHO entwickelt wurden, sind diese Medikamente keine Medikamente der ersten Wahl und ihre Anwendung wird aus zwei Gründen nur in einem Krankenhaus empfohlen. Erstens wegen der großen Anzahl verschiedener Nebenwirkungen. Zweitens, mit der Ernennung von klassischen TA ist Dosistitration notwendig. Patienten vor der Ernennung dieser Mittel sollten einer Umfrage unterzogen werden, um klinisch signifikante somatische Störungen auszuschließen. Unter Berücksichtigung der kardiotoxischen Wirkung sollte das EKG vor der Verschreibung dieser Gruppe durchgeführt werden. Patienten mit einem QT-Intervall von mehr als 450 ms stellen eine Risikogruppe für Komplikationen aus dem kardiovaskulären System dar, so dass die Verwendung dieser Mittel unerwünscht ist; das Vorhandensein von Glaukom oder Adenom der Prostata ist auch eine Kontraindikation für die Ernennung von klassischen TA.

SSRIs sind eine Gruppe von Arzneimitteln, die in ihrer chemischen Struktur (Einzel-, Doppel- und multicyclische Verbindungen) heterogen sind, aber einen gemeinsamen Wirkungsmechanismus besitzen. Antidepressive Aktivität von SSRIs wurde in einer großen Anzahl von kontrollierten Studien nachgewiesen. SSRIs finden breite Anwendung nicht nur bei der Behandlung von Depressionen, sondern auch bei der Behandlung von Erkrankungen des depressiven Spektrums (Zwangsstörungen, Angst- und Phobiestörungen, soziale Phobien usw.). SSRIs in der modernen Weltklinik - Medikamente der ersten Wahl für die Depressionstherapie. Diese Gruppe umfasst 6 Antidepressiva; Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Paroxetin, Citalopram, Escitalopram.

Fluoxetin aus allen SSRIs hat die stärkste inhibitorische Wirkung auf 5-HT2c-Rezeptoren. Die Hemmung dieser Rezeptoren beeinflusst die Aktivität von Noradrenalin und Dopaminsystemen. Dieser Einfluss bestimmt die aktivierenden Eigenschaften des Arzneimittels, die darin ausgeprägter sind als in anderen SSRIs. Ein solcher Effekt aus klinischer Sicht kann als unbestimmt charakterisiert werden. Auf der einen Seite kann die Wirkung des Medikaments auf 5-HT2c-Rezeptoren Schlaflosigkeit, erhöhte Angst, die Entwicklung von Stimulation verursachen. Auf der anderen Seite ist diese pharmakologische Wirkung bei Patienten mit Hypersomnie, Inhibition und apatogener Depression wünschenswert.

Sertralin hat im Gegensatz zu anderen Antidepressiva dieser Gruppe die Fähigkeit, die Wiederaufnahme von Dopamin zu blockieren, aber schwächer als die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin. Die Wirkung auf die Wiederaufnahme von Dopamin tritt auf, wenn das Arzneimittel in großen Dosen verwendet wird. Das Ergebnis der Affinität für Dopaminrezeptoren ist seine Fähigkeit, extrapyramidale Symptome hervorzurufen. Sertralin ist wirksam bei der Behandlung von melancholischen, anhaltenden Depressionen sowie psychotischer Depression.

Fluvoxamin hat eine einzigartige klinische Wirkung, die wir durch seine sekundären pharmakodynamischen Eigenschaften, nämlich die Wirkung auf D1-Rezeptoren, die mit der Stimulierung der kognitiven Aktivität verbunden sind, erklären. Daher kann Fluvoxamin bei der Behandlung von Depressionen bei älteren Patienten als Medikament der Wahl angesehen werden, begleitet von schwerer kognitiver Beeinträchtigung. Darüber hinaus macht das Vorhandensein eines positiven Effekts auf kognitive Prozesse und Gedächtnis es angemessen, es bei Patienten zu verwenden, die mit geistiger Arbeit beschäftigt sind.

Paroxetin ist der stärkste Inhibitor der Serotonin-Wiederaufnahme, zusätzlich ist es stärker als andere SSRIs und hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin. Dieser Effekt ist bei Paroxetin nicht so ausgeprägt wie bei TA (Amitriptylin). Das Medikament hat im Vergleich zu anderen SSRIs auch die größte Affinität für muskarinische Rezeptoren. Daher werden bei der Anwendung von Paroxetin häufiger Verstopfung, Harnretention und eine Tendenz zur Zunahme des Körpergewichts beobachtet. Darüber hinaus hat er eine stärkere sedierende Wirkung als andere, die zur Behandlung von Patienten mit schweren Angstzuständen verwendet werden können.

Citalopram hat die größte Affinität für Histamin-H1-Rezeptoren im Vergleich zu anderen SSRIs. Beispielsweise ist die Affinität des Arzneimittels für H1-Rezeptoren mehr als 100 mal größer als die von Fluvoxamin. Dies ist mit der Fähigkeit von Citalopram verbunden, den Heißhunger auf Kohlenhydrate zu erhöhen und somit zur Entwicklung von Fettleibigkeit beizutragen.

Escitalopram ist das aktive S-Enantiomer von Citalopram. Escitalopram inhärent ist, und etwas anderes als andere serotonergen Antidepressiva, Wirkmechanismus: es interagiert nicht nur mit den primären Bindungsstelle-Transporterproteinen von Serotonin, sondern auch mit der sekundären (allosterische) -Stelle, was zu einer schnelleren, leistungsfähigeren und anhaltenden Blockade von Serotonin-Wiederaufnahme aufgrund der modulierenden Wirkung der allosterischen Bindung. Zugleich Escitalopram durch eine geringere Affinität für Histamin-H1-Rezeptoren im Vergleich zu Citalopram gekennzeichnet.

Die Nebenwirkungen von SSRIs hängen mit der Wirkung auf den Serotonin-Antriebsstrang zusammen. Serotonin-Rezeptoren sind im zentralen und peripheren Nervensystem sowie in Organen und Geweben (glatte Muskulatur der Bronchien, Gastrointestinaltrakt, Gefäßwände etc.) weit verbreitet. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts: Übelkeit, seltener Erbrechen, Durchfall (durch übermäßige Stimulation der 5-HT3-Rezeptoren des Serotonin-3-Subtyps). Diese Störungen treten sehr häufig (in 25-40% der Fälle) in den frühen Stadien der Therapie auf und sind vorübergehend. Um die Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens zu verringern, wird empfohlen, die Therapie mit niedrigen täglichen Dosierungen von Medikamenten mit anschließender Erhöhung um 4-5 Behandlungstage zu beginnen.

Die Erregung von Serotonin-Rezeptoren kann von Tremor, Hyperreflexie, Verletzung der Bewegungskoordination, Dysarthrie, Kopfschmerzen begleitet sein. Etwa 30% der Patienten in den Patienten, die SSRIs (insbesondere Paroxetin, Sertralin) legt nahe, dass sexuelle Dysfunktion, manifestierte in der Schwächung der Erektion, Ejakulation Verzögerung, teilweise oder vollständigen anorgasmia, die häufig zu Unterverweigerung Therapie fortzusetzen. Diese unerwünschten Phänomene sind ebenfalls dosisabhängig, und wenn sie auftreten, wird eine Dosisreduktion empfohlen.

Die gefährlichste Komplikation der Therapie mit diesen Antidepressiva ist das "Serotonin-Syndrom". Laut S.N. Mosolovaet al. (1995) betreffen die anfänglichen Manifestationen des Serotonin-Syndroms hauptsächlich das gastrointestinale System und das Nervensystem des Körpers. Zu Beginn gibt es Turbulenzen, Koliken im Bauch, Blähungen, weicher Stuhl, Übelkeit, seltener Erbrechen und andere Dyspepsie. Neurologische Symptome sind extrapyramidale Symptome (Tremor, Dysarthrie, Unruhe, Muskel Hypertonus), Hyperreflexie und mioklonicheskpe Zuckungen, die in der Regel mit den Füßen und verteilt im ganzen Körper beginnt. Es kann zu Bewegungsstörungen in Form von Ataxie kommen (Erkennung anhand von Proben). Obwohl serotonergen Antidepressiva praktisch keine Auswirkung auf das Herz-Kreislauf-System und sogar die Herzfrequenz verlangsamen kann, ist die Entwicklung eines Serotonin-Syndroms häufig Tachykardie erhöhter Blutdruck beobachtet.

Wenn der allgemeinen Zustandes Gewichtung vieler Patienten maniakonopodobnoe Zustand (nicht zu verwechseln mit einer möglichen Umkehrung Affekt) mit dem Flug von Ideen zu entwickeln, beschleunigte verwaschene Sprache, Schlafstörungen, Hyperaktivität, und manchmal mit Verwirrung und Desorientierung Symptomen. Die letzte Stufe eines Serotonin-Syndroms ist sehr ähnliches Bild von NSA: scharf Körpertemperatur erhöht, gibt es starkes Schwitzen, maskenhafte Gesicht, seine Fettigkeit. Der Tod kommt von akuten kardiovaskulären Erkrankungen. Solcher bösartiger Verlauf ist extrem selten (beschrieben bestimmte Fälle eine Kombination von SSRI und MAO-Hemmer), aber typische gastrointestinale und neurologische Erkrankung häufig angetroffen werden, wenn eine Kombinationstherapie serotoninergen Arzneimitteln und mit MAO-Hemmer in Kombination, einige Quellen nach, - fast die Hälfte der Patienten.

Wenn ein Serotonin-Syndrom auftritt, sollte das Medikament sofort abgesetzt werden und Antiserotonin-Mittel sollten dem Patienten verschrieben werden: Beta-Adrenoblockers (Propranolol), Benzodiazepine und andere.

Selektive Inhibitoren der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin werden auch als zweifach wirkende Medikamente bezeichnet. Dies sind die Mittel, deren Wirkmechanismus, wie die klassische TA, mit der Fähigkeit verbunden ist, die Wiederaufnahme von zwei Neurotransmittern zu hemmen, aber sie sind im Toleranzprofil näher an SSRIs. In klinischen Studien haben sie sich als Antidepressiva mit ausgeprägter thymoanaleptischer Aktivität bewährt.

Venlafaxin hat keine Affinität für M-Cholino-, a-Adreno- oder H1-Rezeptoren. Es hat eine breite therapeutische Bandbreite. Die Blockade der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin ist dosisabhängig. Bei hohen Dosen des Arzneimittels besteht die Gefahr, dass der Blutdruck ansteigt. Bei Abbruch von Venlafaxin tritt häufig Entzugssyndrom auf.

Duloxetin hat wie Venlafaxin keine signifikante Affinität für M-Cholino-, a-Adreno- oder & beta; -Rezeptoren. Auf die Wirkung auf die Übertragung des Noradrenalins übertritt es andere Präparate dieser Gruppe wesentlich. Eine starke Wirkung auf den Noradrenalinstoffwechsel wird durch ein weniger günstiges Verträglichkeitsprofil von Venlafaxin im Vergleich zu SSRIs aufgrund des Risikos der Entwicklung von Tachykardie und Erhöhung des Blutdrucks bestimmt.

Milnacipran hat eine stärkere Wirkung auf die Noradrenalin-Übertragung als auf Serotonin. Die niedrigste Dosis (50 mg / Tag) Milnacipran wirkt als ein selektiver Inhibitor der Noradrenalin-Wiederaufnahme, aber bei höheren Dosen tritt serotonerge Wirkungen. Wie andere selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer und Norepinephrin, hat Milnacipran keine Affinität zu M-holino-, a-adrenergen oder H1-Rezeptoren und andere. Mit dem Nebenwirkungsprofil von SSRIs Milnacipran ist in der Nähe, aber häufigen Schwindel aufgezeichnet, Schwitzen und Retention Wasserlassen.

Blocker der Stoffwechselwege der Neuroamine (Monoaminoxidase-Hemmer)

MAO - ein spezifisches Enzym, das die oxidative Desaminierung von Monoaminen katalysiert, spielt eine wichtige Rolle im Stoffwechsel und Inaktivierung von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin in Teil. Der Mechanismus der Wirkung von Monoaminoxidase-Hemmer besteht in einer Blockade dieses Enzyms, die von Neurotransmittern, Monoaminen mit zunehmendem intrazellulär und präsynaptischen Freisetzung langsamer metabolischen Abbau führt. Die Wirkung der Hemmung manifestiert sich mit einem einzigen Drogenkonsum. MAO-Hemmer verursachen auch eine Desaminierung von Beta-Phenylethylamin, Dopamin, Tyramin, die mit Nahrung in den Körper gelangen. Verletzung Desaminierung von Tyramin nicht-selektiven irreversiblen MAO-Hemmer führt zu einem sogenannten Käse (oder Tyramin) Syndrom manifestiert Entwicklung einer hypertensiven Krise, wenn Lebensmittel reich an Tyramin (Käse, Sahne, geräuchertem, Bohnen, Bier, Kaffee, Rotwein, Hefe, Schokolade raubend, Rind- und Hühnerleber usw.). Bei Verwendung von nichtselektiven irreversiblen MAO-Hemmern sollten diese Nahrungsmittel von der Diät ausgeschlossen werden.

MAO-Hemmer sind in zwei Gruppen unterteilt:

• nichtselektive irreversible MAO-Hemmer (Nialamid);
• selektive reversible MAO-Hemmer (Pyrlindol, Moclobemid, Befol, Tetryndol).

Die klinische Erfahrung bestätigte die Schwere und potentiell gefährliche Nebenwirkungen von irreversiblen MAO-Hemmer (Hepatotoxizität, Potenzierung von Tyramin Pressorwirkungen) in Verbindung mit einem verlängerten, als Verstärkung oder irreversible Hemmung der Enzymaktivität, seine verlangte Ablehnung breiter Anwendung mittels dieser Serie. Derzeit gelten sie nur als Zweitlinientherapeutika.

Selektive reversible MAO-Inhibitoren haben eine hohe antidepressive Wirkung, gute Verträglichkeit und geringere Toxizität. Sie werden als so wirksam wie TA und SSRIs angesehen, aber etwas weniger wirksam als irreversible MAO-Hemmer. Unter den Nebenwirkungen dieser Medikamente sollte trockener Mund, Tachykardie, dyspeptische Phänomene; In seltenen Fällen können Schwindel, Kopfschmerzen, Angstzustände, Unruhe und Hautallergien auftreten. Das Risiko der Entwicklung eines Serotonin-Syndroms mit der Kombination von MAO-Hemmern mit anderen Antidepressiva, die den Serotoninspiegel erhöhen, wie SSRIs, TA und spezifischen serotonergen Antidepressiva, ist hoch. Um die Entwicklung schwerer unerwünschter Ereignisse zu verhindern, ist es notwendig, das Intervall für die Ernennung von serotonergen Medikamenten zu beachten, das von der Halbwertszeit der verwendeten Medikamente, aber mindestens 2 Wochen vor und nach der Verabreichung von irreversiblen MAO-Hemmern abhängt. Bei Verwendung von MAO-Hemmern nach Fluoxetin wird das medikamentenfreie Intervall auf 4 Wochen erhöht. Mit der Ernennung von serotonergen Arzneimitteln nach einem reversiblen MAO-Hemmer von Moclobemid kann es auf 3 Tage verkürzt werden. Einschränkungen in der Ernährung von Tyramin-haltigen Produkten bei der Verwendung von reversiblen MAO-Hemmern sind nicht so streng, sondern hängen von der Dosis des Arzneimittels ab. Wenn Moclobemid in Dosierungen über 900 mg / Tag angewendet wird, wird das Risiko von Wechselwirkungen mit Tyramin klinisch signifikant.

Pirlindol (Pyrazidol) ist ein hauseigenes Antidepressivum, das vor mehr als 30 Jahren von Pharmakologen und Psychiatern des Forschungsinstituts für Psychiatrie des Gesundheitsministeriums der Russischen Föderation gemeinsam entwickelt wurde. Seit fast 20 Jahren wird das Medikament erfolgreich zur Behandlung von Depressionen eingesetzt, bis zu dem Zeitpunkt, als aufgrund der wirtschaftlichen Situation die Produktion eingestellt wurde. Nach einer zehnjährigen Pause wurde die Produktion 2002 wieder aufgenommen.

Dieses Medikament ist einer der ersten Vertreter von selektiven reversiblen MAO-Hemmern. Aufgrund seiner chemischen Struktur gehört es zur Gruppe der Antidepressiva mit vier Zyklen. Pirlingol entdeckt den ursprünglichen Wirkungsmechanismus und hat die Fähigkeit, gleichzeitig die MAO-Aktivität zu hemmen und die metabolischen Abbauwege von Monoaminen zu blockieren, indem selektiv Serotonin und Adrenalin desaminiert werden. Auf diese Weise realisiert das Medikament seine antidepressiven Eigenschaften, indem es auf die bekannten neurochemischen Mechanismen des Beginns der Depression einwirkt.

Pirlindol wird schnell absorbiert, die Aufnahme wird durch die Nahrungsaufnahme verlangsamt. Die Bioverfügbarkeit beträgt 20-30%. Mehr als 95% des Arzneimittels bindet an Blutplasmaproteine. Der Hauptmetabolismusweg ist renal. Die Pharmakokinetik von Pyrrolindol zeigt keine lineare Dosisabhängigkeit. Die Halbwertszeit liegt zwischen 1,7 und 3,0 Stunden.

Die Ergebnisse der wissenschaftlichen Forschung in den ersten zwei Jahrzehnten nach der Herstellung von Pyrlindol zeigten eine signifikante Originalität des Medikaments. In diesen Studien wird die unzweifelhafte Wirksamkeit von Pyrlindol in Bezug auf depressive Symptome gezeigt, ein rascher Beginn der therapeutischen Wirkung und hohe Sicherheit demonstriert; Anwendung. Pirlindol nicht überlegen Antidepressiva I Generation Macht timoanalepticheskogo Auswirkungen und sogar schlechter in dieser zu ihnen, aber einen gewissen Vorteil aufgrund der Tatsache zeigte, dass, gerührt und Inversion hatte keinen Einfluss auf Exazerbation der psychotischen Symptome verursachen. Die aktivierende Wirkung von Pyrlindol war durch die milde Wirkung auf die Symptome von Hemmung und Adynamie gekennzeichnet, führte nicht zu erhöhter Angst, Erregung und Anspannung. Sie haben das breite Spektrum der therapeutischen Wirkung des Präparates auf die Erscheinungsformen der Depression einmütig anerkannt, in deren Zusammenhang pyrlinol die Droge der allgemeinen, ausgeglichenen Handlung genannt wurde. Das interessanteste Merkmal der antidepressiven Wirkung war pirlindola kombiniert aktivierenden und gleichzeitig Anti-Angst-Effekt in Abwesenheit von gipersedatsii, Schläfrigkeit und erhöhte Lethargie, die charakteristisch für Thiazid-Diuretika zu sein, sind bekannt. Das deutliche Fehlen einer scharfen Dissoziation zwischen der aktivierenden und anxiolytischen Wirkung von Pyrrolindol verursachte eine harmonische therapeutische Wirkung auf die Symptome der Depression. Zu Beginn der klinischen Studie des Medikaments wurde seine dosisabhängige Wirkung gesehen. Verwendung des Arzneimittels in den kleinen und mittleren Dosen (75-125 mg / d) deutlicher ihre aktivierende Wirkung zu identifizieren, mit steigenden Dosen (bis zu 200 mg / Tag oder höher) war deutlicher anxiolytische Wirkung Komponente.

Return pirlindola in der klinische Praxis hat seine Bedeutung und die Möglichkeit bestätigt, wegen der weitgehenden Abwesenheit von anticholinergen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der neueren Antidepressiva zu konkurrieren, relativ hoher Effizienz und Erschwinglichkeit. Aus der Sicht des Arztes mit der Wahl eines Antidepressivums in einer bestimmten klinischen Situation konfrontiert, ist es wichtig, dass Pirlindol seine therapeutische Nische hat, wo sich die Grenzen deutlich aufgrund der Tatsache erhöht, dass sie eher Depression geworden sind milder und moderater Schwere mit atypischen Bild und die Prävalenz trevozhnoipohondricheskih Verletzungen in ihrer identifizieren Struktur. Die Behandlung dieser weitverbreiteten Störungen wird sowohl von Psychiatern als auch von Internisten durchgeführt. Termin pirlindola völlig gerechtfertigt und bringt die größte Wirkung in den Fuzzy, übersichtlich gestaltet oder nur unzureichend polymorphe depressiven Syndromen, sowie instabile Zustände mit Schwankungen in der Tiefe und Variabilität der strukturellen Komponenten der Depression.

In derzeit durchgeführten Studien wurde die psychopharmakologische Aktivität von Pyrlindol vom Standpunkt des Konzepts der positiven und negativen Wirksamkeit im Verständnis von AB bewertet. Smulewitsch (2003). Es wurde gezeigt, dass Pyrlindol bei der Behandlung von Depressionen auf nichtpsychotischem Niveau eine signifikante Wirksamkeit bei Depressionen zeigt, wobei eine positive Wirkung überwiegt (Vital-, Angst- und seno-hypochondrische Symptome). Depression mit negativer Wirksamkeit (apatoadadynamisch, Depersonalisation) reagierte signifikant auf die Behandlung mit Pyrlindol.

Zusätzlich zu der Verwendung des Medikaments in der allgemeinen Psychiatrie wurde gezeigt, dass Pyrlindol erfolgreich zur Linderung von affektiven Störungen verwendet werden kann, die mit den verschiedensten Pathologien innerer Organe verbunden sind, beispielsweise bei der Behandlung von vegetativen und somatisierten Depressionen. Eine gute Verträglichkeit des Medikaments wurde in Kombination von psychischer und somatischer Pathologie und der Kombinationsmöglichkeit mit Basistherapie nachgewiesen. Das Medikament hat keine Kardiotoxizität, beeinflusst nicht das Niveau des Blutdrucks, die Herzfrequenz, verursacht keine orthostatische Hypotonie und detektiert schützende Eigenschaften bei Gewebehypoxie aufgrund von Durchblutungsstörungen. Es wird angemerkt, dass Pyrlinol keine klinisch signifikante Wechselwirkung mit den hauptsächlichen cardiotropen Mitteln eingeht, die bei der Behandlung von koronarer Herzkrankheit verwendet werden.

Die Behandlung mit Pyrlindol geht in der Regel nicht mit der Entwicklung klinisch signifikanter unerwünschter Wirkungen einher oder ist im Vergleich zu denen, die bei der Anwendung von Thiazid-Diuretika und irreversiblen MAO-Hemmern auftreten, sehr selten. Normalerweise werden orthostatische Hypotonie und Herzrhythmusstörungen nicht beobachtet. Abweichungen im Genitalbereich sind für einige Antidepressiva nicht charakteristisch. Solche cholinolytischen Effekte, wie Schläfrigkeit und Sedierung, sind sehr selten. Zur gleichen Zeit führt die Ernennung von Piringol in der Regel nicht zu einer Zunahme oder Entwicklung von Schlaflosigkeit und Erregung, selten verursacht Magen-Darm-Erkrankungen. Pyrlindol ist nicht kompatibel mit anderen MAO-Hemmern, einschließlich Arzneimitteln mit ähnlicher Aktivität (Furazolidon, Procarbazin, Selegilin). In Kombination mit Pyrrolidon mit Adrenomimetika und Produkten, die Tyramin enthalten, ist es möglich, den Verdichtungseffekt zu verstärken. Es ist nicht wünschenswert, gleichzeitig Pyrlindol- und Schilddrüsenhormone aufgrund des Risikos der Entwicklung von Bluthochdruck zu nehmen. Pirlingol hat die Fähigkeit, die Wirkung von Analgetika zu verbessern. Die gleichzeitige Anwendung von Pyrlinod mit Thiaziddiuretika und SSRIs ist unerwünscht, da Symptome einer serotonergen Hyperaktivität auftreten können, deren Verschreibung jedoch unmittelbar nach der Abschaffung von Pyrlindol zulässig ist. Es wurde festgestellt, dass Piracetam die Wirkung von Pyrlindol sowie anderer Antidepressiva verstärkt, was bei der Taktik der gegenresistenten Therapie der Depression wichtig sein kann. Wenn Pyrrolidol mit Diazepam kombiniert wird, schwächt sich die sedative Wirkung von Diazepam ab, ohne seine anxiolytische Wirkung zu verringern, während die antikonvulsiven Eigenschaften von Diazepam noch schlechter sind. Diese Wechselwirkung von Pyrrolindol mit Diazepam kann verwendet werden, um die Nebenwirkungen der Benzodiazepintherapie zu reduzieren.

Pirlindol wird oral in Tabletten von 25 oder 50 mg verschrieben. Die anfänglichen Tagesdosen betragen 50-100 mg, wobei die Dosis schrittweise unter der Kontrolle der klinischen Wirkung und der Verträglichkeit bis zu 150-300 mg / Tag erhöht wird. Zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen reicht in der Regel eine Tagesdosis von 100-200 mg aus, bei schwereren depressiven Zuständen kann die Dosis des Arzneimittels auf 250-300 mg / Tag erhöht werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 400 mg. Das Urteil über die Wirksamkeit der Behandlung kann nach 3-4 Wochen der Zulassung getroffen werden. Wenn ein positives Ergebnis erreicht wird, sollte die vorbeugende Therapie für 4-6 Monate fortgesetzt werden. Abschaffung des Arzneimittels nach der allmählichen Verringerung der Dosis für einen Monat unter der Kontrolle des mentalen Zustandes, um die Entwicklung des Syndroms mit vegetativen Symptomen (Übelkeit, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel) durchgeführt zu vermeiden.

Toxikologische Studien haben gezeigt, dass Pyrrolindol auch nach längerem Gebrauch keine toxisch toxischen Effekte aufweist, die über die therapeutischen Dosen hinausgehen. Es gab keine klinisch signifikanten mutagenen, karzinogenen und klastogenen (Induktion von Chromosomenaberrationen) Eigenschaften.

Daher bestätigt die erfolgreiche Erfahrung in der Anwendung von Pyrlindol, die in modernen Studien reproduziert wurde, die Notwendigkeit für seine Verwendung bei der Behandlung einer breiten Palette von Depressionen in der allgemeinen Psychiatrie und somatischen Medizin.

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Aktivatoren von Serotonin wieder aufnehmen

Zu dieser Gruppe gehört auch Tianeptin (Coaxil), eine chemische Struktur von TA, die aber einen besonderen Wirkungsmechanismus besitzt. Wie bekannt ist, verursachen alle klinisch wirksamen Antidepressiva einen Anstieg der Konzentration von Neurotransmittern, hauptsächlich Serotonin, im synaptischen Raum durch Hemmung ihrer Wiederaufnahme, d.h. Serotoninaseaktivität haben. Tianeptin stimuliert den Serotonin-Anfall und hat daher eine Serotonin-negative Aktivität. Darüber hinaus ist kürzlich eine neue Sicht auf den Mechanismus von Tianeptin aufgetaucht. Es wurde vorgeschlagen, dass er neuroprotektive Wirkungen hat, die die antidepressive Wirkung dieses Arzneimittels verstärken. So können Veränderungen in der Neurogenese und Neuroplastizität, zum Beispiel im Hippocampus, eine signifikante Rolle für die Wirksamkeit dieses Antidepressivums spielen. Experimentellen Daten zufolge weist Tianeptin pharmakologische Eigenschaften auf, die für Antidepressiva charakteristisch sind. Klinische Studien, einschließlich der Ergebnisse vergleichender multizentrischer Studien, weisen auf die Wirksamkeit von Tianeptin bei der Behandlung von neurotischen und hypopsychotischen Depressionen hin. Es ist auch bekannt, dass das Arzneimittel anxiolytische Aktivität aufweist. Zu den Vorteilen von Tianeptin gehört seine hohe Sicherheit. Es verursacht keine Nebenwirkungen von kognitiven, psychomotorischen kardiovaskulären Störungen, Schlafstörungen, sexueller Dysfunktion und beeinflusst nicht das Körpergewicht.

Aktivatoren von Serotonin wieder aufnehmen

Wirkmechanismus	Die Droge
Ein? 2-Adrenozeptor-Antagonist	Mianserin
Noradrenerge und spezifische serotonerge Antidepressiva	Mirtazapin
5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und Melatonin-1-Rezeptor-Agonist	Agomelatin

Mianserin (Antidepressivum mit vier Zyklen) hat einen einzigartigen Wirkungsmechanismus, der durch eine erhöhte Freisetzung von Noradrenalin aufgrund der Blockade präsynaptischer a2-adrenerger Rezeptoren dargestellt wird. Diese Rezeptoren, die das intrasynaptische Noradrenalin stimulieren, verringern im normalen Zustand die Freisetzung von Calciumionen und verringern dadurch die kalziumabhängige Freisetzung von Noradrenalin. Mianserin erhöht durch die Blockade der präsynaptischen a2-adrenergen Rezeptoren die intra-neuronale Kalziumkonzentration, was die Freisetzung von Noradrenalin erhöht. Mianserin wirkt antidepressiv, begleitet von Angst- und Beruhigungseffekten. Die charakteristischen Nebenwirkungen von Mianserin, wie orthostatische Hypotonie und Sedierung, sind mit der Wirkung des Medikaments auf die a1-Adreno- und H1-Histamin-Rezeptoren im Gehirn verbunden.

Mirtazapin (vierzyklische Verbindung) ist ein noradrenergen spezifisches serotonergisches Antidepressivum. Der Wirkungsmechanismus der Droge ist ziemlich komplex. Durch die Blockade von a2-Adrenorezeptoren erhöht es die Freisetzung von Noradrenalin, was zu einer Erhöhung der noradrenergen Neurotransmission führt. Erhöhung der Serotoninovoy-Übertragung erfolgt durch zwei Mechanismen. Erstens, die Wirkung des Medikaments auf a1-Adrenorezeptoren, die auf den Körpern der Zellen von serotonergen Neuronen lokalisiert sind. Die Stimulation dieser Rezeptoren führt zu einer Erhöhung der Freisetzungsrate von Serotonin. Ein anderer Wirkmechanismus von Mirtazapin ist mit der Wirkung auf a2-Adrenorezeptoren assoziiert, die sich an den Enden serotonerger Neuronen befinden. Das Medikament verhindert, dass die hemmende Wirkung von Noradrenalin in markiert Einflüssen serotonerge Übertragung moderate Affinität Rezeptoren für Histamin Medikament, wobei, wenn der Empfang Schläfrigkeit und gesteigerter Appetit verursachen kann.

Vor nicht allzu langer Zeit wirkt das entwickelte Agomelatin gleichzeitig als Melatonin-1-Rezeptor-Agonist und als Antagonist von 5-HT2c-Rezeptoren. Die Ergebnisse der Voruntersuchungen geben Anlass zu der Annahme, dass dieses Arzneimittel anxiolytische Aktivität aufweist und in der Lage ist, die Resynchronisation des zirkadianen Rhythmus zu beschleunigen.

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Klinische Klassifikation von Antidepressiva

Die Isolierung von Indikationen für die differenzierte Verordnung von Antidepressiva aufgrund der Bewertung der klinischen Struktur ist auf die zahlreichen Arbeiten von Hauspsychiatern zurückzuführen.

Die Grundlage für die Trennung von Antidepressiva mit klinischen Daten wurde ursprünglich zwei wichtige Komponenten des depressiven Affekts gelegt - Angst und Hemmung. So wurde Amitriptylin als Medikament mit vorwiegend sedativer Wirkung angesehen, und Melipramin wurde als Mittel zur Aktivierung des Patienten bezeichnet. Dieser Ansatz ist nicht zwecklos und wurde bisher in der Gruppierung von Antidepressiva verwendet. Ein Beispiel ist die von S.N. Mosolov (1996), in dem die Drogen in drei Gruppen unterteilt sind: diejenigen, die sedative, energetisierende und ausgewogene Aktion haben. Die Zweckmäßigkeit dieses Ansatzes besteht in der Zuteilung von klinischen "Zielen" für den Zweck dieses oder jenes Medikaments. Doch nach AC Avedisovoy (2005), diese Trennung ist genug umstritten, da sie ein und dasselbe antidepressive Wirkung ermöglicht wird als Therapeutikum oder als Seite in Abhängigkeit von der Situation zu sehen. Somit kann tranquilizing und beruhigende Wirkung (Verringerung der Angst, Schlafstörungen Verbesserung) als bei manchen Patienten therapeutisch angesehen werden und als Neben (Schläfrigkeit, Lethargie, Verlust der Konzentration) - die andere, und die aktivierende Wirkung - als Therapeutikum (Erhöhung der Aktivität, eine Abnahme der asthenic Manifestationen) oder als Nebenwirkung (Reizbarkeit, innere Spannung, Angst). Darüber hinaus unterscheidet diese Systematisierung nicht zwischen sedativen und anxiolytischen Wirkungen von Antidepressiva. Inzwischen sind viele der neuen Generation Antidepressiva - SSRI, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Stimulanzien - haben praktisch frei von sedierenden Eigenschaften aber anxiolytische Wirkung ausgesprochen.

Zweifellos ist die Entwicklung und Systematisierung von Antidepressiva unter Einbeziehung klinischer Daten ein wichtiger Bereich in der klinischen Psychiatrie. Jedoch wird die Tatsache der Effektivität fast aller verwendeten Antidepressiva (der ersten und nachfolgenden Generationen), die 70% nicht übertritt, bis zum heutigen Tage wiederholt bestätigt. Dies liegt wahrscheinlich an der Tatsache, dass Depression ein pathogenetisch heterogener Zustand ist.

In den letzten Jahren wurden Arbeiten durchgeführt, die sich auf die Zuordnung von differenzierten Indikationen für die Ernennung von Antidepressiva unter Berücksichtigung der pathogenetischen Eigenschaften verschiedener Komponenten des depressiven Zustandes konzentrieren. Daher ist die Therapie einer nicht melancholischen Depression ratsam, um mit SSRIs zu beginnen. Wenn melancholische Depression registriert wird, ist es notwendig, Drogen mit einem doppelten Wirkmechanismus oder TA zu verwenden.

Bei einer psychotischen Depression ist es notwendig, den Rezeptor-Effekt auszuweiten und die Mittel zu verschreiben, die die Dopamin-Übertragung beeinflussen, d.h. Es ist notwendig, Antidepressiva mit Antipsychotika zu kombinieren oder Antidepressiva zu verwenden, die die Dopamin-Übertragung beeinflussen. Dieser Ansatz, um seine Wirksamkeit zu testen, erfordert spezielle klinische Studien, aber es scheint vielversprechend für die Schaffung einer klinischen oder sogar pathogenetischen Klassifikation.

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Abschaffung von Antidepressiva

Ein plötzliches Absetzen kann zu Entzugserscheinungen führen, die für alle Arten von Antidepressiva beschrieben wurden, aber besonders häufig bei SSRIs und MAO-Hemmern auftreten. Diese Symptome - Unruhe, Schlafstörungen, übermäßiges Schwitzen, unangenehme Magen-Darm-Empfindungen und Kopfschmerzen - können bis zu 2 Wochen anhalten. Solche Symptome erhöhen das Risiko eines frühen Rückfalls und können die therapeutische Allianz nachteilig beeinflussen. Ein plötzliches Absetzen der Behandlung mit TA kann bei anfälligen Patienten, insbesondere bei älteren Menschen und Patienten mit neurologischen Symptomen, zu einem cholinergen Syndrom führen.

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