Antidepressiva

Antidepressiva sind eine Gruppe psychotroper Medikamente, zu denen synthetische Medikamente mit unterschiedlicher chemischer Struktur und Medikamente natürlichen Ursprungs (zum Beispiel Derivate des Johanniskrauts) gehören.

Im Laufe von fast einem halben Jahrhundert klinischer Anwendung von Antidepressiva wurden verschiedene methodische Ansätze zu ihrer Systematisierung verwendet.

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Pharmakodynamische Klassifikation

Es basiert auf den Ideen über die Auswirkungen, die das Ergebnis der Auswirkungen von Antidepressiva auf verschiedene Neurotransmittersysteme widerspiegeln. Nach dem Hauptwirkungsmechanismus sind die Medikamente in die folgenden Gruppen unterteilt:

1. Inhibitoren der präsynaptischen Neurotransmitter-Aufnahme.
2. Blocker von Stoffwechselwegen zur Zerstörung von Neuroaminen.
3. Aktivatoren der Serotonin-Wiederaufnahme.
4. Antidepressiva mit Rezeptor-Wirkmechanismus.

Diese Einteilung ist eher willkürlich, da sie nur die primäre pharmakologische Wirkung des Antidepressivums widerspiegelt. Für die praktische Arbeit ist eine umfassende Bewertung des pharmakologischen Profils des Arzneimittels wichtig, die sowohl den primären Anwendungspunkt als auch die Art seiner Wirkung auf andere Rezeptoren umfasst.

Nachfolgend finden Sie eine Beschreibung der Antidepressivagruppen, die nicht nur in der Russischen Föderation registriert sind, sondern auch in ausländischen Kliniken verwendet werden. Die Beschreibung des letzteren dient dazu, praktizierende Ärzte über die Vor- und Nachteile eines bestimmten Medikaments aus dem modernen Arsenal an Antidepressiva zu informieren.

Gemischte Klassifizierung von Antidepressiva

Die Klassifikation wurde Mitte des letzten Jahrhunderts erstellt und sah die Einteilung der Arzneimittel in zwei Hauptgruppen vor: irreversible MAO-Hemmer und TA. Sie hatte eine gewisse klinische Bedeutung, da sich in diesem Stadium der Psychiatrieentwicklung gezeigt hatte, dass schwere endogene Depressionen besser mit Thiaziddiuretika behandelt werden können und bei neurotischen Depressionen die Gabe von MAO-Hemmern wirksamer ist. Somit wurden gleichzeitig zwei Prinzipien der Arzneimittelunterteilung angewendet, nämlich die chemische Struktur und die Art der therapeutischen Wirkung. Heute hat sie eher historische Bedeutung, obwohl sie zunächst die Hauptprinzipien für die spätere Differenzierung von Antidepressiva definierte.

Klassifizierung von Antidepressiva nach chemischer Struktur

In klinischer Hinsicht ist dies wenig aussagekräftig, da es weder Aufschluss über die Wirksamkeit noch über die Nebenwirkungen einer antidepressiv wirkenden Therapie gibt. Dennoch ist es aufgrund der stereochemischen Eigenschaften dieser Substanzen von großer Bedeutung für die Synthese neuer Wirkstoffe. Ein Beispiel ist die Isolierung von Escitalopram, das zusammen mit dem R-Enantiomer im Citalopram-Molekül enthalten ist. Durch die Eliminierung von R-Citalopram konnte eine stärkere Wirkung des neuen Antidepressivums auf die Serotonin-Wiederaufnahme erzielt werden, was zu einer höheren klinischen Wirksamkeit und besseren Verträglichkeit als beim Vorgänger führte. Die Entwicklung dieses Arzneimittels ermöglichte es den Forschern, von einer „allosterischen Modulation“ zu sprechen, also einer Verstärkung der antidepressiv wirkenden Wirkung, und damit zur Abgrenzung einer besonderen Klasse von Antidepressiva – der allosterischen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer.

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Präsynaptische Neurotransmitter-Aufnahmehemmer

Derzeit werden diese Antidepressiva in der Praxis am häufigsten eingesetzt. Die erste Hypothese, die den Mechanismus der antidepressiven Wirkung von Imipramin als Begründer dieser Gruppe erklärte, hob dessen Wirkung auf adrenerge Systeme hervor. Sie wurde in der Arbeit von J. Glowinski und J. Axelrod (1964) weiterentwickelt, die zeigten, dass Imipramin die Wiederaufnahme von Noradrenalin in die Enden präsynaptischer Nervenfasern hemmt, was zu einer Erhöhung der Mediatormenge im synaptischen Spalt führt. Später wurde entdeckt, dass Imipramin nicht nur die Wiederaufnahme von Noradrenalin, sondern auch von Serotonin hemmt.

In denselben Jahren wurden erste Versuche unternommen, einen Zusammenhang zwischen den klinischen Wirkungen und dem pharmakologischen Profil der ersten Antidepressiva festzustellen. Es wurde vermutet, dass die Blockade der Serotonin-Wiederaufnahme, begleitet von seiner Akkumulation, zu einer Stimmungsverbesserung führt und die Blockade der Noradrenalin-Wiederaufnahme mit einer Aktivitätssteigerung korreliert. Basierend auf den anfänglichen Hypothesen war es jedoch schwierig zu erklären, dass die pharmakologische Wirkung (Erhöhung des Neurotransmitterspiegels) von Antidepressiva fast sofort eintritt und sich die therapeutische Wirkung erst nach 2-3 Wochen manifestiert. Später wurde festgestellt, dass die therapeutische Wirkung von Antidepressiva weniger mit dem Phänomen der Hemmung der Wiederaufnahme von Neurotransmittern zusammenhängt, sondern mit einer Veränderung der Empfindlichkeit synaptischer Rezeptoren gegenüber diesen. Dies markierte den Beginn der Entwicklung adaptiver Hypothesen zur therapeutischen Wirkung von Antidepressiva. Studien haben gezeigt, dass die chronische Einnahme der meisten Antidepressiva eine Reihe von Veränderungen in den postsynaptischen Membranen verursacht, wie z. B. eine Verringerung der Dichte der Serotonin-5-HT2- und a2-adrenergen Rezeptoren, eine Zunahme der Anzahl GABA-erger Rezeptoren usw. Eine der neuen Ideen besagt, dass Depressionen die Folge einer Störung neuronaler Netzwerke sind und die Aufgabe von Antidepressiva darin besteht, die Informationsverarbeitung in beschädigten Netzwerken zu verbessern. Die Ursache der Schädigung dieser Netzwerke ist eine Verletzung der Neuroplastizitätsprozesse. So stellte sich heraus, dass die langfristige Einnahme von Antidepressiva die Entwicklung neuer Neuronen im Hippocampus und anderen Teilen des limbischen Systems des Gehirns fördert. Diese Beobachtungen sind besonders wichtig für das Verständnis der Ursache für die besondere Wirkung von Antidepressiva, wenn sie unabhängig von der Art des Medikaments verschrieben werden: Die zelluläre Reaktion ist zeitlich verzögert, was den Grund für das verzögerte Ansprechen auf eine antidepressivumbasierte Therapie erklärt.

Nach der Entdeckung von Imipramin folgte die Synthese neuer Medikamente dem Weg der Schaffung von Medikamenten mit ähnlicher chemischer Struktur, die traditionell noch heute als trizyklische Antidepressiva bezeichnet werden.

In der englisch- und russischsprachigen Literatur gibt es Unterschiede in der Terminologie. So bezeichnet der Begriff „trizyklische Antidepressiva“ (TA) in der russischen Literatur Antidepressiva mit ausschließlich trizyklischer Struktur, während in der englischsprachigen Literatur die TA-Gruppe sowohl trizyklische als auch tetrazyklische Arzneimittel umfasst. Dieser Ansatz ist bis zu einem gewissen Grad künstlich, da sich Arzneimittel mit tri- und tetrazyklischer Struktur nicht nur in ihrer chemischen Struktur, sondern auch in ihrem Wirkmechanismus unterscheiden. Beispielsweise besitzt das tetrazyklische Antidepressivum Mianserin einen einzigartigen Wirkmechanismus, der die Noradrenalinausschüttung durch Blockade präsynaptischer α2-Adrenorezeptoren erhöht.

Später, mit zunehmender Erfahrung in der klinischen Anwendung, erfolgte die Entwicklung von Arzneimitteln unter Berücksichtigung ihrer Selektivität, d. h. der Fähigkeit, bestimmte Rezeptoren gezielt zu beeinflussen. Nicht-selektive Inhibitoren der Neurotransmitter-Wiederaufnahme.

Klassische trizyklische Antidepressiva werden, abhängig von der Anzahl der Methylgruppen am Stickstoffteil – der Seitenkette – in sekundäre und tertiäre Amine unterteilt. Zu den tertiären Aminen zählen Amitriptylin, Imipramin und Clomipramin; zu den sekundären Aminen zählen Nortriptylin und Desipramin. Tertiäre Amine haben vermutlich eine größere Affinität zu Serotoninrezeptoren, während sekundäre Amine eine größere Affinität zu noradrenergen Rezeptoren haben. Clomipramin hat von der Gruppe der klassischen trizyklischen Antidepressiva den größten Effekt auf die Wiederaufnahme von Serotonin. Alle mit tertiären Aminen verwandten Medikamente haben ungefähr die gleiche Wirkung auf die Wiederaufnahme von Noradrenalin. Einige Autoren halten es für zweckmäßig, trizyklische Antidepressiva mit vorherrschender serotonerger (S-TA) und noradrenerger (N-TA) Wirkung zu isolieren. Laut SN Mosolova (1995) ist die klinische Bedeutung einer solchen Unterteilung fraglich, und dies liegt nicht nur daran, dass das noradrenerge und das serotonerge System eng miteinander verbunden sind, sondern auch daran, dass die meisten TAs nicht selektiv sind und die präsynaptische Aufnahme von Noradrenalin und Serotonin fast gleichermaßen blockieren. Dies wird durch die Tatsache bestätigt, dass tertiäre Amine im Körper zu sekundären Aminen metabolisiert werden. Die aktiven Metaboliten dieser Medikamente - Desipramin, Nortriptylin und Desmethylclomipramin, die die Noradrenalin-Übertragung beeinflussen - sind an der integralen antidepressiven Wirkung des Medikaments beteiligt. Somit sind die meisten traditionellen TAs Medikamente, die sowohl die Wiederaufnahme von Serotonin als auch von Noradrenalin beeinflussen. Alle Vertreter dieser Gruppe von Antidepressiva haben einen sehr geringen Einfluss auf die Wiederaufnahme von Dopamin. Gleichzeitig handelt es sich um Verbindungen mit einem breiten neurochemischen Profil, die zahlreiche sekundäre pharmakodynamische Effekte hervorrufen können. Sie können nicht nur die Aufnahme von Monoaminen beeinflussen, sondern auch die zentralen und peripheren muskarinischen cholinergen Rezeptoren, α2-Adrenorezeptoren und Histaminrezeptoren, was mit den meisten Nebenwirkungen der Therapie in Verbindung gebracht wird.

Die Nebenwirkungen klassischer trizyklischer Antidepressiva sind vielfältig.

Mit der peripheren anticholinergen Wirkung von TA sind Mundtrockenheit, Mydriasis, erhöhter Augeninnendruck, Akkommodationsstörungen, Tachykardie, Verstopfung (bis hin zum paralytischen Ileus) und Harnverhalt verbunden.

In dieser Hinsicht sind die Medikamente bei Glaukom und Prostatahyperplasie kontraindiziert. Periphere anticholinerge Wirkungen sind dosisabhängig und verschwinden nach einer Dosisreduktion.

Die zentrale anticholinerge Wirkung dieser Antidepressiva ist mit der möglichen Entwicklung von Delir und Krampfanfällen bei der Einnahme verbunden. Diese Nebenwirkungen wirken sich ebenfalls dosisabhängig aus. Insbesondere steigt das Risiko für die Entwicklung eines Delirs bei Amitriptylinkonzentrationen im Blut über 300 ng/ml und tritt deutlich häufiger auf, wenn die Konzentration bei der Einnahme von Amitriptylin 450 ng/ml erreicht. Anticholinerge Effekte können auch zur Entwicklung einer Tachykardie beitragen.

Die sedierende Wirkung ist auf die Blockade der Histamin-H1-Rezeptoren durch diese Antidepressiva zurückzuführen. Sie können zur Behandlung von depressiv bedingten Schlafstörungen eingesetzt werden, allerdings erschwert Tagesmüdigkeit oft die Therapie und führt zu einer negativen Einstellung der Patienten zur Medikamenteneinnahme. Medikamente mit sedierender Wirkung eignen sich für Patienten mit starken Angstzuständen in der Frühphase der Therapie. Später erschwert jedoch eine übermäßige Sedierung die adäquate Beurteilung des Patientenzustands.

Klassische TA weisen eine ausgeprägte Kardiotoxizität auf, die sich in Reizleitungsstörungen im AV-Knoten und in den Herzkammern (chininähnliche Wirkung), Arrhythmien und verminderter Myokardkontraktilität äußert.

Bei längerfristiger Einnahme klassischer TA ist eine Appetitsteigerung und in weiterer Folge eine Gewichtszunahme möglich, was das ohnehin hohe Risiko für die Entwicklung eines Metabolischen Syndroms bei Depressionen noch weiter erhöht.

Ein schwerwiegender Grund für große Vorsicht bei der Verschreibung klassischer TA ist die Häufigkeit vollendeter Suizide im Zusammenhang mit einer Überdosis. In der Literatur wird ein direkter Zusammenhang zwischen der Einnahme dieser Medikamente und dem tödlichen Ausgang von Suizidversuchen festgestellt.

Bei der Verschreibung klassischer TA ist hinsichtlich der Nebenwirkungen der Therapie Vorsicht geboten. Nach den modernen Standards der Depressionstherapie, die von WHO-Experten entwickelt wurden, zählen diese Medikamente nicht zu den Medikamenten der ersten Wahl, und ihre Anwendung wird aus zwei Gründen nur im Krankenhausbereich empfohlen. Erstens aufgrund der Vielzahl unterschiedlicher Nebenwirkungen. Zweitens ist bei der Verschreibung klassischer TA eine Dosistitration erforderlich. Vor der Verschreibung dieser Medikamente sollten sich die Patienten einer Untersuchung unterziehen, um klinisch signifikante somatische Erkrankungen auszuschließen. Aufgrund der ausgeprägten kardiotoxischen Wirkung ist vor der Verschreibung von Medikamenten dieser Gruppe ein EKG erforderlich. Patienten mit einem QT-Intervall von über 450 ms stellen eine Risikogruppe für die Entwicklung von Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems dar, weshalb die Verwendung dieser Medikamente nicht erwünscht ist; auch das Vorliegen eines Glaukoms oder Prostataadenoms stellt eine Kontraindikation für die Verschreibung klassischer TA dar.

SSRIs sind eine Gruppe von Arzneimitteln mit heterogener chemischer Struktur (mono-, di- und multizyklische Verbindungen), die jedoch einen gemeinsamen Wirkmechanismus aufweisen. Die antidepressive Wirkung von SSRIs wurde in zahlreichen kontrollierten Studien nachgewiesen. SSRIs finden breite Anwendung nicht nur bei Depressionen, sondern auch bei depressiven Spektrumstörungen (Zwangs-, Angst- und Phobienstörungen, soziale Phobie usw.). SSRIs zählen in der modernen globalen klinischen Praxis zu den Medikamenten der ersten Wahl bei der Behandlung von Depressionen. Zu dieser Gruppe gehören sechs Antidepressiva: Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Paroxetin, Citalopram und Escitalopram.

Fluoxetin hat von allen SSRIs die stärkste hemmende Wirkung auf 5-HT2c-Rezeptoren. Die Hemmung dieser Rezeptoren beeinflusst die Aktivität des Noradrenalin- und Dopaminsystems. Dieser Effekt bestimmt die aktivierenden Eigenschaften des Arzneimittels, die stärker ausgeprägt sind als bei anderen SSRIs. Aus klinischer Sicht kann dieser Effekt als unsicher bezeichnet werden. Einerseits kann die Wirkung des Arzneimittels auf 5-HT2c-Rezeptoren Schlaflosigkeit, erhöhte Angstzustände und die Entwicklung von Unruhe verursachen. Andererseits ist dieser pharmakologische Effekt bei Patienten mit Hypersomnie, Hemmung und apathoanergen Depressionen erwünscht.

Sertralin kann im Gegensatz zu anderen Antidepressiva dieser Gruppe die Wiederaufnahme von Dopamin blockieren, jedoch schwächer als die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme. Die Wirkung auf die Wiederaufnahme von Dopamin tritt bei Einnahme des Arzneimittels in hohen Dosen auf. Die Affinität zu Dopaminrezeptoren führt zu seiner Fähigkeit, extrapyramidale Symptome hervorzurufen. Sertralin ist wirksam bei der Behandlung von melancholischen, anhaltenden Depressionen und psychotischen Depressionen.

Fluvoxamin hat eine einzigartige klinische Wirkung, die durch seine sekundären pharmakodynamischen Eigenschaften erklärt werden kann, nämlich die Wirkung auf D1-Rezeptoren, die mit der Stimulation der kognitiven Aktivität verbunden sind. Daher kann Fluvoxamin als Medikament der Wahl bei der Behandlung von Depressionen bei älteren Patienten angesehen werden, die mit schweren kognitiven Beeinträchtigungen einhergehen. Darüber hinaus empfiehlt sich die Anwendung bei Patienten mit geistiger Arbeit aufgrund der positiven Wirkung auf kognitive Prozesse und das Gedächtnis.

Paroxetin ist der stärkste Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und hemmt die Noradrenalin-Wiederaufnahme stärker als andere SSRIs. Dieser Effekt ist bei Paroxetin nicht so ausgeprägt wie bei TA (Amitriptylin). Das Medikament hat im Vergleich zu anderen SSRIs auch die höchste Affinität zu Muskarinrezeptoren. Daher werden bei der Anwendung von Paroxetin häufiger Verstopfung, Harnverhalt und eine Tendenz zur Gewichtszunahme festgestellt. Darüber hinaus hat es eine stärkere beruhigende Wirkung als andere, was bei der Behandlung von Patienten mit schweren Angstzuständen eingesetzt werden kann.

Citalopram hat im Vergleich zu anderen SSRIs die höchste Affinität zu Histamin-H1-Rezeptoren. Die Affinität des Medikaments zu H1-Rezeptoren ist beispielsweise mehr als 100-mal höher als die von Fluvoxamin. Dies hängt mit der Fähigkeit von Citalopram zusammen, das Verlangen nach Kohlenhydraten zu steigern und so zur Entstehung von Fettleibigkeit beizutragen.

Escitalopram ist das aktive S-Enantiomer von Citalopram. Escitalopram hat einen etwas anderen Wirkmechanismus als andere serotonerge Antidepressiva: Es interagiert nicht nur mit der primären Bindungsstelle des Serotonin-Transporterproteins, sondern auch mit der sekundären (allosterischen) Stelle, was aufgrund der modulierenden Wirkung der allosterischen Bindung zu einer schnelleren, stärkeren und anhaltenden Blockade der Serotonin-Wiederaufnahme führt. Gleichzeitig zeichnet sich Escitalopram im Vergleich zu Citalopram durch eine geringere Affinität zu Histamin-H1-Rezeptoren aus.

Nebenwirkungen von SSRIs hängen mit der Wirkung auf die Serotoninübertragung zusammen. Serotoninrezeptoren sind im zentralen und peripheren Nervensystem sowie in Organen und Geweben (glatte Muskulatur der Bronchien, Magen-Darm-Trakt, Gefäßwände usw.) weit verbreitet. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden: Übelkeit, seltener Erbrechen, Durchfall (aufgrund übermäßiger Stimulation der 5-HT3-Rezeptoren des Serotoninsubtyps 3). Diese Störungen treten sehr häufig (in 25-40 % der Fälle) in den frühen Stadien der Therapie auf und sind vorübergehend. Um die Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens zu verringern, wird empfohlen, die Therapie mit niedrigen Tagesdosen des Arzneimittels zu beginnen und diese am 4.-5. Behandlungstag zu erhöhen.

Die Erregung von Serotoninrezeptoren kann von Zittern, Hyperreflexie, Bewegungskoordination, Dysarthrie und Kopfschmerzen begleitet sein. Bei etwa 30 % der Patienten, die SSRIs (insbesondere Paroxetin, Sertralin) einnehmen, treten sexuelle Funktionsstörungen auf, die sich in einer Schwächung der Erektion, verzögerter Ejakulation, teilweiser oder vollständiger Anorgasmie äußern, was häufig zur Weigerung führt, die Therapie fortzusetzen. Diese Nebenwirkungen sind ebenfalls dosisabhängig und wenn sie auftreten, wird eine Reduzierung der Arzneimitteldosis empfohlen.

Die gefährlichste Komplikation der Therapie mit diesen Antidepressiva ist das „Serotoninsyndrom“. Laut SN Mosolov et al. (1995) betreffen die ersten Manifestationen des Serotoninsyndroms hauptsächlich das Magen-Darm-System und das Nervensystem. Zunächst treten Knurren, Bauchkoliken, Blähungen, weicher Stuhl, Übelkeit, seltener Erbrechen und andere dyspeptische Erscheinungen auf. Zu den neurologischen Symptomen zählen extrapyramidale Symptome (Tremor, Dysarthrie, Unruhe, Muskelhypertonie), Hyperreflexie und myoklonische Zuckungen, die meist in den Füßen beginnen und sich im ganzen Körper ausbreiten. Bewegungsstörungen in Form von Ataxie können auftreten (nachweisbar durch Tests). Obwohl serotonerge Antidepressiva praktisch keinen Einfluss auf das Herz-Kreislauf-System haben und sogar die Herzfrequenz verlangsamen können, werden mit der Entwicklung eines Serotoninsyndroms häufig Tachykardie und erhöhter Blutdruck beobachtet.

Mit der Verschlechterung des Allgemeinzustandes entwickeln viele Patienten einen manischen Zustand (nicht zu verwechseln mit einer möglichen Affektinversion) mit Ideenflucht, beschleunigter undeutlicher Sprache, Schlafstörungen, Hyperaktivität und manchmal mit Verwirrtheit und Desorientierungssymptomen. Das Endstadium des Serotoninsyndroms erinnert stark an das Bild des NMS: Die Körpertemperatur steigt stark an, es treten starkes Schwitzen, ein maskenhaftes Gesicht und eine fettige Haut auf. Der Tod tritt durch akute Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein. Ein solcher maligner Verlauf ist äußerst selten (Einzelfälle wurden bei einer Kombination von SSRIs mit MAO-Hemmern beschrieben), aber charakteristische gastrointestinale und neurologische Störungen sind bei einer Kombinationstherapie mit serotonergen Arzneimitteln und einigen Daten zufolge in Kombination mit MAO-Hemmern recht häufig bei fast der Hälfte der Patienten.

Wenn ein Serotoninsyndrom auftritt, muss das Medikament sofort abgesetzt und dem Patienten Antiserotonin-Medikamente verschrieben werden: Betablocker (Propranolol), Benzodiazepine usw.

Selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer werden auch als Dual-Action-Medikamente bezeichnet. Dabei handelt es sich um Wirkstoffe, deren Wirkmechanismus wie bei der klassischen TA auf der Fähigkeit beruht, die Wiederaufnahme zweier Neurotransmitter zu hemmen. In Bezug auf das Verträglichkeitsprofil ähneln sie jedoch eher SSRIs. In klinischen Studien haben sie sich als Antidepressiva mit ausgeprägter thymoanaleptischer Wirkung bewährt.

Venlafaxin hat keine Affinität zu M-cholinergen, α-Adrenozeptor- oder H1-Rezeptoren. Es verfügt über eine breite therapeutische Breite. Die Blockade der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme ist dosisabhängig. Bei hohen Dosen des Arzneimittels besteht das Risiko eines Blutdruckanstiegs. Nach Absetzen von Venlafaxin treten häufig Entzugserscheinungen auf.

Duloxetin weist wie Venlafaxin keine signifikante Affinität zu M-cholinergen, α-Adreno- oder β-Rezeptoren auf. In seiner Wirkung auf die Noradrenalinübertragung übertrifft es andere Arzneimittel dieser Gruppe deutlich. Die starke Wirkung auf den Noradrenalinstoffwechsel führt zu einem ungünstigeren Verträglichkeitsprofil von Venlafaxin im Vergleich zu SSRIs, da das Risiko von Tachykardieanfällen und erhöhtem Blutdruck besteht.

Milnacipran hat eine stärkere Wirkung auf die Noradrenalinübertragung als auf Serotonin. In minimalen Dosen (50 mg/Tag) wirkt Milnacipran als selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, mit steigender Dosis kommt jedoch ein serotonerger Effekt hinzu. Wie andere selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer hat Milnacipran keine Affinität zu M-cholinergen, α-Adreno- oder H1-Rezeptoren usw. Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils ähnelt Milnacipran SSRIs, jedoch treten Schwindel, vermehrtes Schwitzen und Harnverhalt häufiger auf.

Blocker des Neuroamin-Stoffwechselwegs (Monoaminooxidase-Hemmer)

MAO ist ein spezifisches Enzym, das die oxidative Desaminierung von Monoaminen katalysiert und eine Schlüsselrolle im Stoffwechsel und der Inaktivierung von Serotonin, Noradrenalin und teilweise Dopamin spielt. Der Wirkungsmechanismus von MAO-Hemmern besteht in der Blockierung dieses Enzyms, was zu einer Verlangsamung des metabolischen Abbaus von Monoamin-Neurotransmittern mit einer Erhöhung ihres intrazellulären Gehalts und ihrer präsynaptischen Freisetzung führt. Die hemmende Wirkung ist bereits nach einmaliger Einnahme der Medikamente erkennbar. MAO-Hemmer bewirken außerdem eine Desaminierung von Beta-Phenylethylamin, Dopamin und Tyramin, die mit der Nahrung in den Körper gelangen. Eine Störung der Tyramin-Desaminierung durch nicht-selektive irreversible MAO-Hemmer führt zum sogenannten Käse- (oder Tyramin-)Syndrom, das sich in der Entwicklung einer hypertensiven Krise beim Verzehr tyraminreicher Lebensmittel (Käse, Sahne, geräuchertes Fleisch, Hülsenfrüchte, Bier, Kaffee, Rotwein, Hefe, Schokolade, Rind- und Hühnerleber usw.) äußert. Bei der Anwendung nicht-selektiver irreversibler MAO-Hemmer müssen diese Produkte vom Speiseplan ausgeschlossen werden.

MAO-Hemmer werden in zwei Gruppen unterteilt:

• nichtselektive irreversible MAO-Hemmer (Nialamid);
• selektive reversible MAO-Hemmer (Pirlindol, Moclobemid, Befol, Tetrindol).

Klinische Erfahrungen, die die Schwere und potenzielle Gefahr der Nebenwirkungen irreversibler MAO-Hemmer (Lebertoxizität, Verstärkung der blutdrucksteigernden Wirkungen von Tyramin) bestätigten, die mit einer langfristigen, mit der Einnahme zunehmenden oder irreversiblen Hemmung der Enzymaktivität verbunden sind, erforderten den Verzicht auf den weit verbreiteten Einsatz von Arzneimitteln dieser Serie. Zurzeit gelten sie nur als Medikamente der zweiten Reihe.

Selektive reversible MAO-Hemmer zeichnen sich durch eine hohe antidepressive Wirkung, gute Verträglichkeit und geringere Toxizität aus. Sie gelten als ebenso wirksam wie TA und SSRI, sind jedoch etwas weniger wirksam als irreversible MAO-Hemmer. Zu den Nebenwirkungen dieser Medikamente zählen leichter Mundtrockenheit, Tachykardie und dyspeptische Symptome; in seltenen Fällen können Schwindel, Kopfschmerzen, Angstzustände, Unruhe und allergische Hautreaktionen auftreten. Bei der Kombination von MAO-Hemmern mit anderen Antidepressiva, die den Serotoninspiegel erhöhen – SSRI, TA, spezifische serotonerge Antidepressiva – besteht ein hohes Risiko für die Entwicklung eines Serotoninsyndroms. Um die Entwicklung schwerer Nebenwirkungen zu verhindern, ist bei der Verschreibung serotonerger Medikamente ein Intervall einzuhalten, das von der Halbwertszeit der verwendeten Medikamente abhängt, jedoch mindestens zwei Wochen vor und nach der Verschreibung irreversibler MAO-Hemmer beträgt. Bei der Anwendung von MAO-Hemmern nach Fluoxetin verlängert sich das medikamentenfreie Intervall auf vier Wochen. Bei der Verschreibung serotonerger Arzneimittel nach dem reversiblen MAO-Hemmer Moclobemid kann die Einnahmezeit auf 3 Tage verkürzt werden. Diätetische Einschränkungen für tyraminhaltige Produkte bei der Anwendung reversibler MAO-Hemmer sind nicht so streng, hängen aber von der Dosierung des Arzneimittels ab. Daher wird bei der Anwendung von Moclobemid in Dosen über 900 mg/Tag das Risiko von Wechselwirkungen mit Tyramin klinisch signifikant.

Pirlindol (Pirazidol) ist ein einheimisches Antidepressivum, das vor über 30 Jahren gemeinsam von Pharmakologen und Psychiatern des Forschungsinstituts für Psychiatrie des Gesundheitsministeriums der Russischen Föderation entwickelt wurde. Fast 20 Jahre lang wurde das Medikament erfolgreich zur Behandlung von Depressionen eingesetzt, bis seine Produktion aufgrund der wirtschaftlichen Lage eingestellt wurde. Nach einer zehnjährigen Pause wurde die Produktion 2002 wieder aufgenommen.

Dieses Medikament ist einer der ersten Vertreter selektiver reversibler MAO-Hemmer. Aufgrund seiner chemischen Struktur gehört es zur Gruppe der tetrazyklischen Antidepressiva. Pirlindol weist einen originellen Wirkmechanismus auf und kann gleichzeitig die MAO-Aktivität hemmen und die metabolischen Abbauwege von Monoaminen blockieren, indem es Serotonin und Adrenalin selektiv desaminiert. Durch diese Einwirkung auf die derzeit bekannten neurochemischen Mechanismen der Depression entfaltet das Medikament seine antidepressiven Eigenschaften.

Pirlindol wird schnell resorbiert; die Resorption wird durch Nahrungsaufnahme verlangsamt. Die Bioverfügbarkeit beträgt 20–30 %. Mehr als 95 % des Arzneimittels binden an Plasmaproteine. Der Hauptstoffwechselweg ist renal. Die Pharmakokinetik von Pirlindol zeigt keine lineare Dosisabhängigkeit. Die Halbwertszeit beträgt 1,7 bis 3,0 Stunden.

Die Ergebnisse der wissenschaftlichen Forschung in den ersten zwei Jahrzehnten nach der Entwicklung von Pirlindol zeigten die erhebliche Einzigartigkeit des Arzneimittels. Diese Studien zeigten die unbestrittene Wirksamkeit von Pirlindol bei depressiven Symptomen, einen relativ schnellen Wirkungseintritt und eine hohe Anwendungssicherheit. Pirlindol übertraf die Antidepressiva der ersten Generation in der Stärke der thymoanaleptischen Wirkung nicht und war ihnen darin sogar unterlegen, zeigte jedoch gewisse Vorteile, da es keine Verschlimmerung psychotischer Symptome, Agitation und Affektinversion verursachte. Die aktivierende Wirkung von Pirlindol war durch eine sanfte Wirkung auf Hemmung und Adynamie gekennzeichnet und führte nicht zu verstärkter Angst, Agitation und Anspannung. Das breite Spektrum der therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels auf Depressionen wurde einstimmig anerkannt, weshalb Pirlindol als Arzneimittel mit universeller, ausgewogener Wirkung bezeichnet wurde. Das interessanteste Merkmal der antidepressiven Wirkung von Pirlindol war die Kombination einer aktivierenden und gleichzeitig angstlösenden Wirkung ohne die für Thiaziddiuretika bekannten Symptome von Hypersedierung, Schläfrigkeit und erhöhter Hemmung. Das Fehlen einer scharfen Trennung zwischen der aktivierenden und angstlösenden Wirkung von Pirlindol bestimmte den harmonischen therapeutischen Effekt auf die Depressionssymptome. Bereits zu Beginn der klinischen Studie des Arzneimittels wurde dessen dosisabhängiger Effekt festgestellt. Die Anwendung des Arzneimittels in kleinen und mittleren Dosen (75–125 mg/Tag) zeigte seine aktivierende Wirkung deutlicher, bei Dosiserhöhung (bis 200 mg/Tag und höher) war die angstlösende Komponente der Wirkung deutlicher.

Die Rückkehr von Pirlindol in die klinische Praxis bestätigte seine Nachfrage und seine Wettbewerbsfähigkeit gegenüber neuen Antidepressiva aufgrund des nahezu vollständigen Fehlens anticholinerger Nebenwirkungen sowie seiner relativ hohen Wirksamkeit und Verfügbarkeit. Aus Sicht eines Klinikers, der in einer bestimmten klinischen Situation vor der Wahl eines Antidepressivums steht, ist es wichtig, dass Pirlindol eine eigene therapeutische Nische hat, deren Grenzen sich erheblich erweitert haben, da leichte und mittelschwere Depressionen mit atypischem Verlauf und einer Prävalenz von Angst-Hypochondrien-Störungen in ihrer Struktur häufiger geworden sind. Sowohl Psychiater als auch Internisten sind an der Behandlung dieser weit verbreiteten Erkrankungen beteiligt. Die Verschreibung von Pirlindol ist völlig gerechtfertigt und erzielt die größte Wirkung bei vagen, nicht klar definierten oder polymorphen depressiven Syndromen sowie bei instabilen Zuständen mit Schwankungen in der Tiefe und Variabilität der strukturellen Komponenten der Depression.

In den bisherigen Studien wurde die psychopharmakologische Wirkung von Pirlindol anhand des Konzepts der positiven und negativen Wirksamkeit nach AB Smulevich (2003) bewertet. Es zeigte sich, dass Pirlindol bei der Behandlung nicht-psychotischer Depressionen eine zuverlässige Wirksamkeit bei Depressionen mit überwiegend positiver Wirksamkeit (vitale, ängstliche und senesto-hypochondrische Symptome) zeigt. Depressionen mit negativer Wirksamkeit (apatoadynamisch, Depersonalisierung) reagierten deutlich schlechter auf die Behandlung mit Pirlindol.

Neben der Anwendung des Arzneimittels in der Allgemeinpsychiatrie hat sich gezeigt, dass Pirlindol erfolgreich zur Linderung affektiver Störungen eingesetzt werden kann, die mit einer Vielzahl von Erkrankungen der inneren Organe einhergehen, beispielsweise bei der Behandlung vegetativer und somatisierter Depressionen. Die gute Verträglichkeit des Arzneimittels in Kombination mit psychischen und somatischen Erkrankungen sowie die Möglichkeit der Kombination mit der Basistherapie wurden nachgewiesen. Das Arzneimittel ist nicht kardiotoxisch, beeinflusst weder Blutdruck noch Herzfrequenz, verursacht keine orthostatische Hypotonie und zeigt protektive Eigenschaften bei Gewebehypoxie aufgrund von Durchblutungsstörungen. Es wird darauf hingewiesen, dass Pirlindol keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit den wichtigsten kardiotropen Wirkstoffen zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit eingeht.

Die Behandlung mit Pirlindol geht in der Regel nicht mit der Entwicklung klinisch signifikanter Nebenwirkungen einher oder ist im Vergleich zu Thiaziddiuretika und irreversiblen MAO-Hemmern sehr selten. Orthostatische Hypotonie und Herzrhythmusstörungen werden in der Regel nicht beobachtet. Die für einige Antidepressiva typischen sexuellen Abweichungen werden nicht beobachtet. Anticholinerge Effekte wie Schläfrigkeit und Sedierung sind sehr selten. Gleichzeitig führt die Gabe von Pirlindol in der Regel nicht zu einer Zunahme oder Entwicklung von Schlaflosigkeit und Unruhe und verursacht selten Magen-Darm-Beschwerden. Pirlindol ist inkompatibel mit anderen MAO-Hemmern, einschließlich Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkung (Furazolidon, Procarbazin, Selegilin). Bei gleichzeitiger Anwendung von Pirlindol mit Adrenomimetika und tyraminhaltigen Präparaten ist eine Verstärkung der Blutdruckwirkung möglich. Aufgrund des Risikos einer arteriellen Hypertonie ist die gleichzeitige Einnahme von Pirlindol und Schilddrüsenhormonen nicht ratsam. Pirlindol kann die Wirkung von Analgetika verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Pirlindol mit Thiaziddiuretika und SSRIs ist unerwünscht, da Symptome einer serotonergen Hyperaktivität auftreten können. Ihre Anwendung ist jedoch unmittelbar nach Absetzen von Pirlindol zulässig. Es wurde festgestellt, dass Piracetam die Wirkung von Pirlindol sowie anderer Antidepressiva verstärkt, was für die Therapie resistenter Depressionen von Bedeutung sein kann. Bei der Kombination von Pirlindol mit Diazepam schwächt sich die sedierende Wirkung von Diazepam ab, ohne seine angstlösende Wirkung zu verringern, während die krampflösenden Eigenschaften von Diazepam sogar zunehmen. Diese Wechselwirkung von Pirlindol mit Diazepam kann genutzt werden, um die Nebenwirkungen der Benzodiazepintherapie zu reduzieren.

Pirlindol wird oral in Tabletten zu 25 oder 50 mg verschrieben. Die anfängliche Tagesdosis beträgt 50–100 mg, die Dosis wird unter Kontrolle der klinischen Wirkung und Verträglichkeit schrittweise auf 150–300 mg/Tag erhöht. Zur Behandlung leichter und mittelschwerer Depressionen ist üblicherweise eine Tagesdosis von 100–200 mg ausreichend, bei schwereren depressiven Zuständen kann die Dosis des Arzneimittels auf 250–300 mg/Tag erhöht werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 400 mg. Die Wirksamkeit der Behandlung kann nach 3-4 Wochen der Verabreichung beurteilt werden. Bei einem positiven Ergebnis sollte die vorbeugende Therapie 4-6 Monate lang fortgesetzt werden. Das Arzneimittel wird nach einer schrittweisen Dosisreduktion über einen Monat unter Kontrolle des psychischen Zustands abgesetzt, um die Entwicklung eines Entzugssyndroms mit vegetativen Symptomen (Übelkeit, Anorexie, Kopfschmerzen, Schwindel) zu vermeiden.

Toxikologische Studien haben gezeigt, dass Pirlindol selbst bei längerer Anwendung von Dosen, die die therapeutischen Werte überschreiten, keine potenziell gefährlichen toxischen Wirkungen aufweist. Es wurden keine klinisch signifikanten mutagenen, karzinogenen oder klastogenen (Induktion von Chromosomenaberrationen) Eigenschaften festgestellt.

Somit bestätigen die erfolgreichen Erfahrungen mit der Anwendung von Pirlindol in der Vergangenheit, die in modernen Studien reproduziert wurden, die Notwendigkeit seiner Verwendung bei der Behandlung eines breiten Spektrums von Depressionen in der allgemeinen Psychiatrie und somatischen Medizin.

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Serotonin-Wiederaufnahmeaktivatoren

Zu dieser Gruppe gehört Tianeptin (Coaxil), das aufgrund seiner chemischen Struktur ein TA ist, aber einen besonderen Wirkmechanismus hat. Bekanntlich verursachen alle klinisch wirksamen Antidepressiva eine Erhöhung der Konzentration von Neurotransmittern, hauptsächlich Serotonin, im synaptischen Raum, indem sie deren Wiederaufnahme hemmen, d. h. sie haben eine serotoninpositive Aktivität. Tianeptin stimuliert die Serotoninaufnahme und hat daher eine serotoninnegative Aktivität. Darüber hinaus ist vor relativ kurzer Zeit ein neuer Blick auf den Wirkmechanismus von Tianeptin erschienen. Es wurde vermutet, dass es neuroprotektive Wirkungen hat, die die antidepressive Wirkung dieses Arzneimittels verstärken. Somit können Veränderungen der Neurogenese und Neuroplastizität, beispielsweise im Hippocampus, eine bedeutende Rolle bei der Wirksamkeit dieses Antidepressivums spielen. Experimentellen Daten zufolge weist Tianeptin für Antidepressiva charakteristische pharmakologische Eigenschaften auf. Klinische Studien, einschließlich der Ergebnisse vergleichender Multicenterstudien, belegen die Wirksamkeit von Tianeptin bei der Behandlung neurotischer und hypopsychotischer Depressionen. Es ist auch bekannt, dass das Medikament angstlösende Wirkung hat. Zu den Vorteilen von Tianeptin gehört seine hohe Sicherheit. Es verursacht keine Nebenwirkungen kognitiver, psychomotorischer und kardiovaskulärer Störungen, Schlafstörungen, sexueller Dysfunktion und beeinflusst das Körpergewicht nicht.

Serotonin-Wiederaufnahmeaktivatoren

Wirkmechanismus	Vorbereitung
α2-adrenerger Rezeptorantagonist	Mianserin
Noradrenerge und spezifische serotoninerge Antidepressiva	Mirtazapin
5-HT3-Rezeptorantagonisten und Melatonin-1-Rezeptoragonisten	Agomelatin

Mianserin (ein tetrazyklisches Antidepressivum) hat einen einzigartigen Wirkmechanismus, der durch eine erhöhte Noradrenalinausschüttung aufgrund der Blockade präsynaptischer α2-Adrenorezeptoren bedingt ist. Diese durch intrasynaptisches Noradrenalin stimulierten Rezeptoren reduzieren im Normalzustand die Freisetzung von Calciumionen und damit die calciumabhängige Noradrenalinausschüttung. Durch die Blockade präsynaptischer α2-Adrenorezeptoren erhöht Mianserin die intraneuronale Calciumkonzentration, was die Noradrenalinausschüttung verstärkt. Mianserin hat eine antidepressive Wirkung, begleitet von angstlösenden und sedierenden Effekten. Charakteristische Nebenwirkungen von Mianserin, wie orthostatische Hypotonie und sedierende Wirkung, hängen mit der Wirkung des Arzneimittels auf die α1-Adreno- und H1-Histaminrezeptoren des Gehirns zusammen.

Mirtazapin (eine tetrazyklische Verbindung) ist ein noradrenerges, serotonerges Antidepressivum. Der Wirkmechanismus des Arzneimittels ist recht komplex. Durch die Blockade von α2-Adrenorezeptoren erhöht es die Noradrenalinausschüttung, was zu einer erhöhten noradrenergen Neurotransmission führt. Die erhöhte Serotoninübertragung erfolgt über zwei Mechanismen. Erstens wirkt das Arzneimittel auf α1-Adrenorezeptoren, die sich auf den Zellkörpern serotonerger Neuronen befinden. Die Stimulierung dieser Rezeptoren führt zu einer erhöhten Serotoninausschüttung. Ein weiterer Wirkmechanismus von Mirtazapin hängt mit der Wirkung auf α2-Adrenorezeptoren an den Enden serotonerger Neuronen zusammen. Das Arzneimittel verhindert die hemmende Wirkung von Noradrenalin auf die serotonerge Reizübertragung. Es wird eine mäßige Affinität des Arzneimittels zu Histaminrezeptoren festgestellt, wodurch bei der Einnahme Schläfrigkeit und gesteigerter Appetit auftreten können.

Das neu entwickelte Agomelatin wirkt sowohl als Melatonin-1-Rezeptor-Agonist als auch als 5-HT2c-Rezeptor-Antagonist. Vorstudien deuten darauf hin, dass dieses Medikament angstlösend wirkt und eine Resynchronisation des zirkadianen Rhythmus erzwingen kann.

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Klinische Klassifizierung von Antidepressiva

Die Identifizierung von Indikationen für eine differenzierte Verschreibung von Antidepressiva auf Basis der Beurteilung der klinischen Struktur ist auf zahlreiche Arbeiten einheimischer Psychiater zurückzuführen.

Die Klassifizierung von Antidepressiva anhand klinischer Daten basierte zunächst auf zwei wichtigen Komponenten depressiver Affekte – Angst und Hemmung. So wurde Amitriptylin als Medikament mit überwiegend sedierender Wirkung angesehen, und Melipramin wurde als aktivierendes Medikament eingestuft. Dieser Ansatz ist nicht ohne Zweckmäßigkeit und wird bis heute zur Gruppierung von Antidepressiva verwendet. Ein Beispiel ist die von SN Mosolov (1996) vorgeschlagene Klassifizierung, in der Medikamente in drei Gruppen eingeteilt werden: solche mit sedierender, aktivierender und ausgleichender Wirkung. Zweckmäßigerweise soll dieser Ansatz klinische „Ziele“ für die Verschreibung eines bestimmten Medikaments identifizieren. Laut AS Avedisova (2005) ist diese Einteilung jedoch durchaus umstritten, da sie es erlaubt, ein und dieselbe antidepressive Wirkung je nach Situation als therapeutisch oder als Nebenwirkung zu betrachten. So kann die beruhigende und sedierende Wirkung (Angstminderung, Schlafverbesserung) bei manchen Patienten als therapeutisch und bei anderen als Nebenwirkung (Schläfrigkeit, Lethargie, Konzentrationsminderung) angesehen werden, und die aktivierende Wirkung kann als therapeutisch (erhöhte Aktivität, verminderte asthenische Manifestationen) oder als Nebenwirkung (Reizbarkeit, innere Anspannung, Angst) angesehen werden. Zudem unterscheidet diese Systematisierung nicht zwischen der sedierenden und anxiolytischen Wirkung von Antidepressiva. Mittlerweile haben viele Antidepressiva der neuen Generation – SSRIs, selektive Serotonin-Wiederaufnahmestimulanzien – praktisch keine sedierenden Eigenschaften, aber eine ausgeprägte anxiolytische Wirkung.

Zweifellos ist die Entwicklung und Systematisierung von Antidepressiva anhand klinischer Daten eine wichtige Richtung in der klinischen Psychiatrie. Auffällig ist jedoch die Tatsache, dass die Wirksamkeit fast aller eingesetzten Antidepressiva (erste und nachfolgende Generationen) 70 % nicht überschreitet, was bisher wiederholt bestätigt wurde. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass Depressionen eine pathogenetisch heterogene Erkrankung sind.

In den letzten Jahren wurden Arbeiten durchgeführt, die darauf abzielten, differenzierte Indikationen für die Verschreibung von Antidepressiva zu identifizieren und dabei die pathogenetischen Merkmale verschiedener Komponenten des depressiven Zustands zu berücksichtigen. Daher ist es ratsam, die Therapie der nicht-melancholischen Depression mit SSRIs zu beginnen. Bei der Registrierung einer melancholischen Depression ist es notwendig, Medikamente mit einem dualen Wirkmechanismus oder TA zu verwenden.

Bei psychotischen Depressionen ist es notwendig, den Rezeptoreffekt zu erweitern und Medikamente zu verschreiben, die die Dopaminübertragung beeinflussen. Das bedeutet, dass Antidepressiva mit Antipsychotika kombiniert oder Antidepressiva eingesetzt werden müssen, die die Dopaminübertragung beeinflussen. Dieser Ansatz erfordert natürlich spezielle klinische Studien, um seine Wirksamkeit zu überprüfen, erscheint aber vielversprechend für die Erstellung einer klinischen oder sogar pathogenetischen Klassifikation.

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Antidepressiva-Entzug

Ein abruptes Absetzen der TA-Behandlung kann zu Entzugserscheinungen führen, die für alle Arten von Antidepressiva beschrieben wurden, aber besonders typisch für SSRIs und MAO-Hemmer sind. Diese Symptome – Unruhe, Schlafstörungen, vermehrtes Schwitzen, Magen-Darm-Beschwerden und Kopfschmerzen – können bis zu zwei Wochen anhalten. Sie erhöhen das Risiko eines frühen Rückfalls und können die therapeutische Zusammenarbeit negativ beeinflussen. Ein abruptes Absetzen der TA-Behandlung kann bei anfälligen Patienten, insbesondere älteren Menschen und Patienten mit neurologischen Symptomen, zum Auftreten eines cholinergen Syndroms führen.

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