Behandlung von Exazerbationen der Multiplen Sklerose

Glukokortikoide und Corticotropin in der Behandlung von Multipler Sklerose

Im Jahr 1949 berichtete Philipp Hench über eine Besserung bei 14 Patienten mit rheumatoider Arthritis durch die Behandlung mit Verbindung E (Cortison) und Corticotropin. Dr. Hench und zwei Biochemiker, E. C. Kendall und T. Reichstein, erhielten den Nobelpreis für Medizin oder Physiologie für ihre Entdeckung der klinisch bedeutsamen entzündungshemmenden Wirkung von Steroiden. Dies führte zu einer weit verbreiteten Verwendung dieser Medikamente zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und entzündlichen Zuständen. Der erste Bericht über ihre Verwendung bei Multipler Sklerose stammt aus dem Jahr 1950, als einer kleinen Gruppe von Patienten mithilfe einer offenen Methode das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) verabreicht wurde. Diese Studien konnten zwar die Wirksamkeit von ACTH nicht nachweisen, aber der Zustand der Patienten verbesserte sich durch die Behandlung. Andere unkontrollierte Studien zu ACTH haben jedoch gezeigt, dass es keinen signifikanten Einfluss auf den chronischen Verlauf der Krankheit hat, obwohl es einen gewissen Nutzen bietet, indem es die Schwere der Exazerbationen verringert. Ähnlich verhielt es sich bei Studien mit ACTH bei Optikusneuritis, die eine signifikante Verbesserung der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Seherholung innerhalb des ersten Behandlungsmonats zeigten, nach einem Jahr jedoch keinen Unterschied zwischen den Gruppen zeigten. Obwohl mehrere Studien mit oralem Prednisolon ähnliche Funktionsverbesserungen nach einer Exazerbation berichteten, hatte die chronische orale Steroideinnahme über bis zu zwei Jahre keinen Einfluss auf die Progression des neurologischen Defizits.

Anfang der 1980er Jahre wurden sowohl offene als auch verblindete Studien veröffentlicht, die zeigten, dass intravenöses Prednisolon den kurzfristigen Behandlungserfolg von Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose verbesserte. Randomisierte Studien, in denen ACTH mit intravenösem Methylprednisolon verglichen wurde, zeigten, dass letzteres ebenso wirksam war wie ACTH, aber weniger Nebenwirkungen hatte. Die Initialdosis von intravenösem Methylprednisolon lag zwischen 20 mg/kg/Tag über 3 Tage und 1 g über 7 Tage. Infolge dieser Berichte erwachte das Interesse an der Glukokortikoidtherapie erneut, da die kurzfristige intravenöse Methylprednisolon-Gabe für den Patienten angenehmer war und weniger Nebenwirkungen als ACTH hatte.

Die empfohlene Dosis von Methylprednisolon zur intravenösen Anwendung liegt zwischen 500 und 1500 mg pro Tag. Die Verabreichung erfolgt täglich als Einzeldosis oder in mehreren Dosen über 3 bis 10 Tage. Die Therapiedauer kann bei schnellem Ansprechen verkürzt oder bei ausbleibender Besserung verlängert werden.

Das Risiko von Komplikationen bei kurzfristiger intravenöser Methylprednisolon-Gabe ist minimal. Herzrhythmusstörungen, anaphylaktische Reaktionen und epileptische Anfälle treten selten auf. Das Risiko dieser Nebenwirkungen kann durch eine Infusion über 2–3 Stunden minimiert werden. Es wird empfohlen, die erste Behandlung in einem Krankenhaus unter Aufsicht erfahrener medizinischer Fachkräfte durchzuführen. Weitere Komplikationen im Zusammenhang mit der Einführung dieses Arzneimittels sind leichte Infektionen (Harnwegsinfektionen, orale oder vaginale Candidose), Hyperglykämie, gastrointestinale Störungen (Dyspepsie, Gastritis, Verschlimmerung von Magengeschwüren, akute Pankreatitis), psychische Störungen (Depression, Euphorie, emotionale Labilität), Gesichtsrötung, Geschmacksstörungen, Schlaflosigkeit, leichte Gewichtszunahme, Parästhesien und Akne. Bekannt ist auch das Steroidentzugssyndrom, das nach dem plötzlichen Absetzen hoher Hormondosen auftritt und durch Myalgie, Arthralgie, Müdigkeit und Fieber gekennzeichnet ist. Das Risiko kann durch das schrittweise Absetzen von Glukokortikoiden mit oralem Prednison, beginnend mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag, verringert werden. Anstelle von Prednison können auch nichtsteroidale Antirheumatika wie Ibuprofen eingesetzt werden.

Die Gabe hoher Dosen von Glukokortikoiden verringert die Zahl Gadolinium-anreichernder Läsionen im MRT, vermutlich aufgrund der Wiederherstellung der Integrität der Blut-Hirn-Schranke. Eine Reihe pharmakologischer Eigenschaften von Glukokortikoiden können zu diesen Effekten beitragen. So wirken Glukokortikoide der Vasodilatation entgegen, indem sie die Produktion ihrer Mediatoren, einschließlich Stickstoffmonoxid, hemmen. Die immunsuppressive Wirkung von Glukokortikoiden kann das Eindringen von Entzündungszellen in die perivenulären Räume des Gehirns verringern. Darüber hinaus hemmen Glukokortikoide die Produktion proinflammatorischer Zytokine, verringern die Expression von Aktivierungsmarkern auf immunologischen und Endothelzellen und reduzieren die Antikörperproduktion. Sie hemmen auch die Aktivität von T-Lymphozyten und Makrophagen und reduzieren die Expression von IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa und INFy. Glukokortikoide hemmen zudem die Expression von IL-2-Rezeptoren und damit die Signalübertragung sowie die Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen auf Makrophagen. Zudem schwächt die Anwendung dieser Wirkstoffe die Funktion von CD4-Lymphozyten stärker als die von CD8-Lymphozyten. Gleichzeitig haben Glukokortikoide keinen dauerhaften Einfluss auf die Immunparameter bei Multipler Sklerose. Bei den meisten Patienten verändert sich der oligoklonale Antikörperindex während der Behandlung nicht, und eine vorübergehende Abnahme der IgG-Synthese im Liquor korreliert nicht mit einer klinischen Besserung.

Es ist schwierig, die immunsuppressive Wirkung von Glukokortikoiden bei Multipler Sklerose von der direkten entzündungshemmenden Wirkung zu trennen. Bemerkenswert sind jedoch die Ergebnisse der Studie zur Wirksamkeit von Glukokortikoiden bei Optikusneuritis. Sie zeigen, dass hochdosiertes Methylprednisolon (im Gegensatz zu Placebo oder oralem Prednison) das Risiko einer zweiten Demyelinisierungsepisode über zwei Jahre senkte.

In der Studie von Beck et al. (1992) wurden 457 Patienten nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen aufgeteilt: Die erste Gruppe erhielt drei Tage lang intravenös Methylprednisolon in einer Dosis von 1 g/Tag, gefolgt von einer Umstellung auf orales Prednison in einer Dosis von 1 mg/kg/Tag über 11 Tage. Die zweite Gruppe erhielt 14 Tage lang orales Prednison in einer Dosis von 1 mg/kg/Tag und die dritte erhielt für den gleichen Zeitraum ein Placebo. Am 15. Tag wurde der Grad der Wiederherstellung der Sehfunktionen beurteilt. Der Zustand des Gesichtsfelds und die Kontrastempfindlichkeit (aber nicht die Sehschärfe) waren in der Gruppe der Patienten, die intravenös Methylprednisolon erhalten hatten, besser als in den beiden anderen Gruppen. Im sechsten Monat nach der Behandlung war eine leichte, aber klinisch signifikante Verbesserung der untersuchten Parameter aufrechterhalten worden. Nach einer zweijährigen Nachbeobachtung war die Rückfallrate der Optikusneuritis bei Patienten, die Prednison (27 %) erhielten, signifikant höher als bei Patienten, die Methylprednisolon (13 %) oder Placebo (15 %) erhielten. Von den Patienten, die bei Studienbeginn nicht die Kriterien für eine sichere oder wahrscheinliche Multiple Sklerose erfüllten, hatten 13 % (50 von 389) innerhalb von 2 Jahren einen zweiten Rückfall, der eine Diagnose der Krankheit ermöglicht hätte. Das Risiko war in den Fällen höher, in denen die MRT bei Studienbeginn mindestens zwei Läsionen mit für Multiple Sklerose typischen Größen und Lokalisationen zeigte. In dieser Gruppe war das Rückfallrisiko bei intravenöser Methylprednisolon-Gabe (16 %) signifikant geringer als bei Prednison (32 %) oder Placebo (36 %). Allerdings blieb die Wirkung von intravenös verabreichtem Methylprednisolon bei der Verlangsamung des Fortschreitens einer klinisch signifikanten Multiplen Sklerose 3 und 4 Jahre nach der Behandlung nicht erhalten.

Auf der Grundlage dieser Ergebnisse kann zur Behandlung von Verschlimmerungen einer Optikusneuritis bei auffälligen MRT-Befunden eine intravenöse Gabe von hochdosiertem Methylprednisolon empfohlen werden, wenn nicht um die Genesung zu beschleunigen, so doch um die Entwicklung einer klinisch evidenten Multiplen Sklerose zu verzögern.

Nachfolgende Studien, die orale Glukokortikoide (Prednison und Methylprednisolon) mit Standarddosen von intravenös verabreichtem Methylprednisolon zur Behandlung von Exazerbationen verglichen, zeigten jedoch keinen Nutzen von hochdosiertem intravenösem Methylprednisolon. Die Ergebnisse dieser Studie sollten jedoch mit Vorsicht betrachtet werden, da nicht äquivalente Dosen verwendet wurden, es keine Kontrollgruppe gab und die in anderen Studien gezeigte Verbesserung durch intravenöse Therapie nicht nachgewiesen werden konnte. Zudem wurde die Wirkung nicht mittels MRT beurteilt. Daher sind aussagekräftigere klinische Studien, die eine Untersuchung der Blut-Hirn-Schranke (einschließlich MRT) beinhalten, erforderlich, um den Nutzen intravenöser Glukokortikoide zu beurteilen.

Chronische Immunsuppression bei der Behandlung von Multipler Sklerose

[ 1 ], [ 2 ]

Immunsuppression mit Cyclophosphamid

Zytostatika werden eingesetzt, um bei Patienten mit rasch fortschreitender Multipler Sklerose eine langfristige Remission herbeizuführen. Das am besten auf seine Wirksamkeit bei Multipler Sklerose untersuchte Medikament ist Cyclophosphamid, ein Alkylierungsmittel, das vor über 40 Jahren zur Behandlung von Krebs entwickelt wurde. Cyclophosphamid hat eine dosisabhängige zytotoxische Wirkung auf Leukozyten und andere sich schnell teilende Zellen. Zunächst nimmt die Zahl der Lymphozyten stärker ab als die der Granulozyten, während höhere Dosen beide Zelltypen beeinflussen. Bei einer Dosis von weniger als 600 mg/m ² nimmt die Zahl der B-Zellen stärker ab als die Zahl der T-Zellen, und das Medikament beeinflusst CD8-Lymphozyten stärker als CD-Zellen. Höhere Dosen beeinflussen beide T-Zelltypen gleichermaßen. Bei Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung wird durch hochdosiertes intravenöses Cyclophosphamid (400 – 500 mg täglich für 10 – 14 Tage) eine vorübergehende Stabilisierung für bis zu ein Jahr erreicht, wodurch die Zahl der weißen Blutkörperchen um 900 – 2.000 Zellen/mm³ reduziert wird ^. In diesen Studien konnte die Verblindung nicht aufrechterhalten werden, da sich bei den Patienten unter Cyclophosphamid unerwartet eine Alopezie entwickelte. Bei zwei Dritteln der intensiv behandelten Patienten kam es nach einem Jahr erneut zu einer Progression, was eine wiederholte Remissionsinduktion mit hochdosiertem Cyclophosphamid oder eine einmalige („Booster“-)Gabe von 1 mg monatlich erforderlich machte. Dieses Behandlungsschema war bei jüngeren Personen mit einer kürzeren Krankheitsdauer wirksamer. In einer anderen randomisierten, placebokontrollierten Studie konnte die Wirksamkeit der Remissionsinduktion mit Cyclophosphamid nicht bestätigt werden.

Andere Studien bestätigten die Wirksamkeit von Cyclophosphamid-Erhaltungstherapien, die primär oder nach einer Induktionstherapie bei Patienten mit sekundär progredienter oder remittierender Erkrankung verabreicht wurden. Eine monatliche „Booster“-Gabe von Cyclophosphamid nach einer Induktionstherapie kann den Beginn der Therapieresistenz bei Patienten unter 40 Jahren mit sekundär progredienter Multipler Sklerose signifikant (bis zu 2,5 Jahre) verzögern. Die Anwendung des Medikaments wird jedoch durch seine Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Alopezie und hämorrhagische Zystitis erheblich eingeschränkt. Derzeit wird Cyclophosphamid bei einem kleinen Teil junger Patienten angewendet, die sich selbstständig bewegen können, deren Erkrankung gegenüber anderen Behandlungsmethoden resistent ist und weiter fortschreitet.

Immunsuppression mit Cladribin

Cladribin (2-Chlordeoxyadenosin) ist ein Purinanalogon, das gegenüber der Desaminierung durch Adenosindeaminase resistent ist. Cladribin hat eine selektive toxische Wirkung auf sich teilende und ruhende Lymphozyten, indem es den von diesen Zellen bevorzugt genutzten Bypass-Weg beeinflusst. Eine einzige Behandlung kann eine Lymphopenie auslösen, die bis zu einem Jahr anhält. Obwohl eine doppelblinde Crossover-Studie zeigte, dass die Behandlung zu einer Stabilisierung von Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung führte, konnten diese Ergebnisse bei Patienten mit primär oder sekundär progredienter Multipler Sklerose nicht reproduziert werden. Cladribin kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken und so die Bildung aller Blutbestandteile beeinträchtigen. Eine signifikante Abnahme der Lymphozytenzahl mit den Markern CD3, CD4, CD8 und CD25 bleibt ein Jahr nach der Behandlung bestehen. Cladribin ist derzeit noch ein experimentelles Behandlungsmedikament.

Immunsuppression mit Migoxantron

Mitoxantron ist ein Anthracendion-Antitumormittel, das die DNA- und RNA-Synthese hemmt. Die Wirksamkeit des Medikaments wurde sowohl bei schubförmig remittierender als auch bei sekundär progredienter Multipler Sklerose untersucht. Dabei wurden Dosen von 12 mg/m² ^und 5 mg/ ^m², die zwei Jahre lang alle drei Monate intravenös verabreicht wurden, getestet. Die Ergebnisse zeigen, dass eine höhere Mitoxantron-Dosis im Vergleich zu Placebo die Häufigkeit von Exazerbationen und die Anzahl neuer aktiver Läsionen im MRT signifikant reduziert und auch die Akkumulationsrate neurologischer Defekte verringert. Im Allgemeinen ist Mitoxantron gut verträglich. Sein kardiotoxisches Potenzial ist jedoch besonders bedenklich, weshalb empfohlen wird, die Gesamtdosis von Mitoxantron lebenslang zu begrenzen. In diesem Zusammenhang ^kann die kontinuierliche vierteljährliche Gabe des Medikaments in einer Dosis von 12 mg/m² nicht länger als zwei bis drei Jahre fortgesetzt werden. Derzeit ist das Medikament sowohl für die Anwendung bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (mit Tendenz zum Fortschreiten und Unwirksamkeit anderer Medikamente) als auch bei sekundär progredienter Multipler Sklerose zugelassen.

Andere Immunsuppressiva

Die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung von Multipler Sklerose hat die Erforschung und den Einsatz anderer Immunsuppressiva erzwungen, die für eine langfristige Anwendung sicherer wären. Da Studien gezeigt haben, dass einige dieser Mittel eine teilweise Wirkung haben und das Fortschreiten der Krankheit etwas verlangsamen, werden sie bei einem gewissen Anteil der Patienten weiterhin eingesetzt.

Azathioprin

Azathioprin ist ein Purinantagonist, der in der Darmwand, der Leber und den roten Blutkörperchen in seinen aktiven Metaboliten 6-Mercaptopurin umgewandelt wird. Das Medikament wird hauptsächlich verwendet, um Transplantatabstoßungen zu verhindern, die Reaktion des transplantierten Gewebes gegen das Wirtsgewebe zu unterdrücken und zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, die auf andere Behandlungen nicht anspricht. 6-Mercaptopurin hemmt die Aktivität von Enzymen, die die Purinproduktion sicherstellen, was zur Erschöpfung der zellulären Purinreserven und zur Unterdrückung der DNA- und RNA-Synthese führt. Infolgedessen hat das Medikament eine verzögerte toxische Wirkung auf Leukozyten, die relativ selektiv für die Replikation von Zellen ist, die auf Antigene reagieren. Bei neurologischen Erkrankungen wird Azathioprin besonders häufig bei Myasthenia gravis und Multipler Sklerose in Dosen von 2,0 bis 3,0 mg/kg/Tag eingesetzt. Bei Patienten mit Multipler Sklerose wurde jedoch nur eine begrenzte therapeutische Wirkung des Medikaments gezeigt. Eine dreijährige, doppelblinde, randomisierte Studie der British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprin Trial Group (1988) mit 354 Patienten zeigte, dass der mittlere EEDS-Score während der Behandlung um 0,62 Punkte sank, während er unter Placebo um 0,8 Punkte sank. Ein leichter Rückgang der mittleren Exazerbationshäufigkeit von 2,5 auf 2,2 war statistisch nicht signifikant. Eine andere Studie zeigte einen moderaten Rückgang der Exazerbationshäufigkeit, der im zweiten Behandlungsjahr stärker ausgeprägt war. Eine umfangreiche Metaanalyse verblindeter Azathioprin-Studien bestätigte kleine Unterschiede zugunsten der mit Azathioprin behandelten Patienten, die sich erst im zweiten und dritten Therapiejahr zeigten.

Die Behandlung mit Azathioprin birgt ein minimales Langzeitrisiko, das mit einer leichten Erhöhung des Krebsrisikos einhergeht. Dies wird jedoch erst nach einer Behandlungsdauer von mehr als 5 Jahren festgestellt. Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt können zu Mukositis führen, deren Ausprägungen (bei leichter Ausprägung) durch eine Dosisreduktion oder die Einnahme des Arzneimittels zusammen mit einer Mahlzeit gemildert werden können.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Cyclosporin

Cyclosporin A wird aus dem Bodenpilz Tolypocladium inflatum isoliert. Es blockiert die Proliferation autoreaktiver T-Lymphozyten durch Hemmung der Signaltransduktion, verhindert wirksam Transplantatabstoßungen bei Organtransplantationen und verbessert die Ergebnisse allogener Knochenmarktransplantationen. Cyclosporin bindet an intrazelluläre Immunophilin-Rezeptoren und beeinflusst Calneurin und Serin-Threonin-Phosphatase. Die Verabreichung von Cyclosporin an Patienten mit rasch fortschreitender Multipler Sklerose in Dosen, die ausreichten, um die Blutkonzentration von 310–430 ng/ml über zwei Jahre aufrechtzuerhalten, führte zu einer statistisch signifikanten, aber moderaten Reduktion der Funktionsbeeinträchtigung und verzögerte den Zeitpunkt, ab dem die Patienten auf den Rollstuhl angewiesen waren. Im Verlauf der Studie brach jedoch eine signifikante Anzahl von Patienten sowohl in der Cyclosporin-Gruppe (44 %) als auch in der Placebo-Gruppe (33 %) die Behandlung ab. Die Anfangsdosis betrug 6 mg/kg/Tag und wurde anschließend so angepasst, dass der Serumkreatininspiegel nicht mehr als das 1,5-fache des Ausgangswerts anstieg. Nephrotoxizität und arterielle Hypertonie waren die beiden häufigsten Komplikationen, die ein Absetzen des Arzneimittels erforderten. Eine weitere zweijährige randomisierte Doppelblindstudie zeigte einen günstigen Einfluss des Arzneimittels auf die Progressionsrate der Multiplen Sklerose, die Häufigkeit ihrer Exazerbationen und den Schweregrad der Funktionsbeeinträchtigung. Generell ist die Anwendung von Ciclosporin bei Multipler Sklerose aufgrund geringer Wirksamkeit, Nephrotoxizität und möglicher weiterer Nebenwirkungen bei Langzeitanwendung des Arzneimittels eingeschränkt.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Methotrexat

Die orale Gabe kleiner Dosen Methotrexat hat sich als wirksame und relativ ungiftige Methode zur Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen, vor allem rheumatoider Arthritis und Psoriasis, erwiesen. Methotrexat, ein Folsäureantagonist, hemmt verschiedene biochemische Reaktionen und beeinflusst die Synthese von Proteinen, DNA und RNA. Der Wirkmechanismus von Methotrexat bei Multipler Sklerose ist unbekannt. Es ist jedoch erwiesen, dass das Medikament die IL-6-Aktivität hemmt, den IL-2- und TNFα-Rezeptorspiegel senkt und eine antiproliferative Wirkung auf mononukleäre Zellen hat. Bei schubförmig remittierender Multipler Sklerose reduziert die Gabe von Methotrexat die Häufigkeit von Exazerbationen signifikant. Eine 18-monatige Studie konnte die Wirksamkeit des Medikaments im sekundär progredienten Verlauf jedoch nicht nachweisen. In einer großen, randomisierten Doppelblindstudie mit 60 Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose konnte niedrig dosiertes Methotrexat (7,5 mg wöchentlich) die Verschlechterung der Gehfähigkeit nicht verhindern, erhielt aber die Funktion der oberen Extremitäten. Somit ist Methotrexat eine relativ sichere Behandlung für Patienten mit progressiver Multipler Sklerose, die noch selbstständig gehen können.

Andere unspezifische Immuntherapiemethoden

Gesamtlymphknotenbestrahlung

Die totale Lymphknotenbestrahlung wird sowohl zur Behandlung von malignen Erkrankungen als auch von Autoimmunerkrankungen, einschließlich Morbus Hodgkin und rheumatoider Arthritis, eingesetzt, die gegen andere Behandlungen resistent sind. Darüber hinaus verlängert diese Methode das Transplantatüberleben bei Organtransplantationen und bewirkt eine langfristige Immunsuppression mit einer absoluten Abnahme der Lymphozytenzahl. In zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien (die Kontrollgruppe erhielt eine Scheinbestrahlung) verlangsamte die totale Lymphknotenbestrahlung mit einer Dosis von 1980 c1p über zwei Wochen den Krankheitsverlauf. Der Effekt korrelierte mit dem Grad der Lymphopenie und wurde durch die Gabe niedriger Dosen von Glukokortikoiden verlängert.

Plasmapherese

Es gibt Berichte über die Fähigkeit der Plasmapherese, den Zustand von Patienten mit fulminanten Formen der ZNS-Demyelinisierung, einschließlich akuter disseminierter Enzephalomyelitis, zu stabilisieren. Bei Patienten mit Multipler Sklerose beschleunigte die Plasmapherese in Kombination mit ACTH und Cyclophosphamid die Genesung bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose, jedoch wurde nach einem Jahr kein signifikanter klinischer Effekt beobachtet. In einer kleinen randomisierten, einfachblinden Crossover-Studie an Patienten mit sekundär progredienter Erkrankung ergab ein Vergleich von Plasmapherese und Azathioprin keine signifikanten Unterschiede in der Anzahl aktiver Läsionen gemäß MRT-Daten.

Intravenöses Immunglobulin

Eine doppelblinde, randomisierte Studie zeigte, dass intravenöses Immunglobulin, das monatlich in einer Dosis von 0,2 g/kg über zwei Jahre verabreicht wird, die Häufigkeit von Exazerbationen und den Schweregrad neurologischer Beeinträchtigungen bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose reduzieren kann. Diese Ergebnisse bedürfen jedoch einer Bestätigung. Wie die Plasmapherese wird Immunglobulin zur Stabilisierung von Patienten mit ADEM und fulminanten Formen der Multiplen Sklerose eingesetzt. Das Medikament wird derzeit zur Behandlung resistenter Formen der Optikusneuritis und der sekundär progredienten Multiplen Sklerose erprobt. Generell sind der Stellenwert von intravenösem Immunglobulin in der Behandlung der Multiplen Sklerose sowie das optimale Anwendungsschema noch unklar.

Glatirameracetat

Glatirameracetat, früher Copolymer genannt, wurde 1996 zur Anwendung bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose zugelassen. Das Medikament wird täglich in einer Dosis von 20 mg subkutan injiziert. Der Blutspiegel des Medikaments ist nicht nachweisbar. Das Medikament ist eine Mischung aus synthetischen Polypeptiden, die aus Acetatsalzen von vier L-Aminosäuren bestehen – Glutamin, Alanin, Tyrosin und Lysin. Nach der Injektion zerfällt Glatirameracetat rasch in kleinere Fragmente. Das Medikament wird verwendet, um die Häufigkeit von Exazerbationen bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose zu reduzieren. In der wichtigsten klinischen Phase-III-Studie reduzierte Glatirameracetat die Häufigkeit der Exazerbationen um ein Drittel. Eine ausgeprägtere Reduktion der Exazerbationshäufigkeit wurde bei Patienten mit minimaler oder leichter Funktionsbeeinträchtigung festgestellt. Leichte Hautreaktionen, darunter Erythem oder Ödem, können an der Injektionsstelle auftreten. Obwohl das Medikament selten systemische Nebenwirkungen verursacht, kann seine Anwendung bei Patienten, bei denen unmittelbar nach der Verabreichung „vasogene“ Reaktionen auftreten, eingeschränkt sein. Hinsichtlich der Sicherheit während der Schwangerschaft wird das Medikament der Kategorie C zugeordnet, was bedeutet, dass bei der Verabreichung an trächtige Tiere keine Komplikationen auftreten, während Interferone der Kategorie B zugeordnet werden. Daher sollte im Falle einer Schwangerschaft Glatirameracetat unter den immunmodulatorischen Wirkstoffen bevorzugt werden.

Glatirameracetat gehört zu einer Reihe von Medikamenten, die Anfang der 1970er Jahre am Weizmann-Institut zur Erforschung der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis entwickelt wurden. Es enthält Aminosäuren, die im Myelin-Basisprotein reichlich vorhanden sind. Anstatt jedoch EAE auszulösen, verhinderte das Medikament dessen Entwicklung bei einer Reihe von Labortieren, denen weißer Substanzextrakt oder Myelin-Basisprotein mit komplettem Freund-Adjuvans injiziert wurde. Obwohl der Wirkmechanismus unbekannt ist, wird angenommen, dass es direkt an MHC-Klasse-II-Moleküle bindet, um einen Komplex zu bilden oder deren Bindung an Myelin-Basisprotein zu verhindern. Die Induktion von MBP-spezifischen Suppressorzellen ist ebenfalls möglich.

Die Ergebnisse der Hauptstudie deckten sich mit denen einer früheren placebokontrollierten Studie, die eine signifikante Reduktion der Rückfallrate und einen Anstieg des Anteils schubfreier Patienten feststellte. Die Zwei-Zentren-Studie konnte jedoch keine signifikante Verlangsamung des Fortschreitens der Funktionsbeeinträchtigung bei sekundär progredienter Multipler Sklerose feststellen, obwohl ein Zentrum einen leichten, aber statistisch signifikanten Effekt zeigte.

Die Hauptstudie der Phase III wurde an 251 Patienten in 11 Zentren durchgeführt und ergab, dass die Einführung von Glatirameracetat die Häufigkeit von Exazerbationen signifikant reduzierte, den Anteil der Patienten ohne Exazerbationen erhöhte und die Zeit bis zur ersten Exazerbation bei Patienten verlängerte. Die Fähigkeit des Medikaments, das Fortschreiten neurologischer Defekte zu verlangsamen, wurde indirekt durch die Tatsache belegt, dass ein größerer Anteil der mit Placebo behandelten Patienten eine Verschlechterung des EDSS um 1 Punkt oder mehr aufwies und dass ein größerer Anteil der mit dem aktiven Medikament behandelten Patienten eine Verbesserung des EDSS-Scores um 1 Punkt oder mehr aufwies. Der Prozentsatz der Patienten, deren Zustand sich nicht verschlechterte, war in beiden Gruppen jedoch ungefähr gleich. Die Nebenwirkungen während der Behandlung mit Glatirameracetat waren im Allgemeinen minimal im Vergleich zu denen während der Behandlung mit Interferonen. 15 % der Patienten erlebten jedoch eine vorübergehende Reaktion, die durch Hitzewallungen, ein Engegefühl in der Brust, Herzklopfen, Angst und Kurzatmigkeit gekennzeichnet war. Ähnliche Empfindungen traten nur bei 3,2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Diese Reaktion, deren Ursache unbekannt ist, dauert 30 Sekunden bis 30 Minuten und geht nicht mit Veränderungen im EKG einher.