Cyclosporin

Cyclosporin ist ein neutrales, lipophiles, zyklisches Endekapeptid, das erstmals 1970 im Zuge der Entwicklung neuer Antimykotika aus zwei Pilzstämmen, Tolypocladium inflatum und Cylindrocarpon lucidum, isoliert wurde.

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Hinweise Cyclosporin

Empfohlen zur Verwendung, wenn andere DMARDs unwirksam sind.

Nachteile des Medikaments:

• hohe Häufigkeit von Nebenwirkungen;
• die Notwendigkeit häufiger Laborüberwachungen während der Behandlung;
• hohe Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwechselwirkungen.

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Pharmakodynamik

Cyclosporin besitzt aufgrund seiner lipophilen Eigenschaften die Fähigkeit, durch die Zellmembran in das Zytoplasma zu diffundieren, wo es an spezifische 17 kD-Proteine (Peptidylpropyl-Cistransisomerasen), sogenannte Cyclophiline, bindet. Diese Enzymfamilie (auch Rotamasen genannt) spielt eine wichtige Rolle bei der Umsetzung der funktionellen Aktivität vieler Zellen. Das Vorhandensein von Cyclophilinen nicht nur in Lymphozyten, sondern auch in verschiedenen Zellen ohne Immunaktivität erklärt einige toxische Wirkungen des Arzneimittels, jedoch nicht die Gründe für die spezifische Wirkung von Cyclosporin auf die Zytokinsynthese. Darüber hinaus beeinflusst Cyclosporin die funktionelle Aktivität mehrerer Kernproteine (NF-AT, AP-3, NF-kB), die an der Regulierung der Gentranskription und der Zytokine beteiligt sind. Cyclosporin bindet an die katalytische Untereinheit der Serin-Threonin-Phosphatase (Calcineurin), die als Ca- und Calmodulin-abhängiger Komplex fungiert.

Die Hauptzielzellen für Ciclosporin sind CD4-T-(Helfer-)Lymphozyten, deren Aktivierung der Entwicklung der Immunantwort zugrunde liegt. Gleichzeitig werden die hohe Wirksamkeit und die geringe Toxizität von Ciclosporin durch seine Fähigkeit bestimmt, die frühen Stadien der durch den TCR-Komplex vermittelten calciumabhängigen T-Zell-Aktivierung selektiv zu blockieren und dadurch den Prozess der Aktivierungssignaltransduktion zu unterbrechen, ohne die späteren Stadien der Zelldifferenzierung zu beeinträchtigen. Es wurde festgestellt, dass Ciclosporin selektiv die Expression von Genen (c-myc, srs) hemmt, die an der frühen Aktivierung von T-Lymphozyten beteiligt sind, sowie die Transkription der mRNA einiger Zytokine, darunter IL-2, IL-3, IL-4, IF-y. Ein wichtiger Anwendungspunkt von Ciclosporin ist die partielle Blockade der Expression von Membran-IL-2-Rezeptoren auf T-Lymphozyten. All dies führt zu einer Verlangsamung der Proliferation von CD4-T-Lymphozyten, vermittelt durch parakrine und autokrine Effekte dieser Zytokine. Die Unterdrückung der Zytokinsynthese durch aktivierte CD4-T-Lymphozyten führt wiederum zur Unterdrückung der zytokinabhängigen Proliferation zytotoxischer T-Lymphozyten und hat einen indirekten Einfluss auf die funktionelle Aktivität anderer Zellen des Immunsystems, die an der Umsetzung seiner funktionellen Aktivität beteiligt sind: B-Lymphozyten, mononukleäre Phagozytenzellen und andere Antigen-präsentierende Zellen (APC), Mastzellen, Eosinophile, natürliche Killerzellen. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass Ciclosporin die Aktivierung von B-Lymphozyten direkt unterdrücken, die Chemotaxis mononukleärer Phagozyten, die Synthese von TNF-α und in geringerem Maße IL-1 hemmen und die Expression von MHC-Klasse-II-Antigenen auf APC-Membranen unterdrücken kann. Letzteres hängt wahrscheinlich eher mit der Wirkung von Ciclosporin auf die Synthese von IFN-γ, IL-4 und FIO zusammen als mit der direkten Wirkung des Arzneimittels auf Zellmembranen.

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Pharmakokinetik

Wichtigste pharmakokinetische Parameter von Cyclosporin beim Menschen.

• Die zum Erreichen der maximalen Konzentration erforderliche Zeit beträgt 2–4 Stunden.
• Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 10–57 %.
• Die Plasmaproteinbindung beträgt mehr als 90 %.
• Die Bindung an Erythrozyten beträgt etwa 80 %.
• Die Stoffwechselrate liegt bei etwa 99 %.
• Die Halbwertszeit beträgt 10–27 Stunden.
• Der Hauptausscheidungsweg ist die Galle.

Aufgrund der unterschiedlichen Absorption wird empfohlen, die Cyclosporinkonzentrationen im Serum (oder Vollblut) mithilfe eines Radioimmunoassays zu überwachen.

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Dosierung und Verabreichung

Das Medikament Cyclosporin sollte Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, schwerer arterieller Hypertonie, Infektionskrankheiten und bösartigen Neubildungen nicht verschrieben werden.

Vor Beginn der Behandlung wird eine ausführliche klinische und Laboruntersuchung durchgeführt: Bestimmung der Leberenzymaktivität, der Bilirubin-, Kalium- und Magnesiumkonzentration, der Harnsäure, des Serumlipidprofils und einer allgemeinen Urinanalyse.

Beginnen Sie die Behandlung mit einer Dosis des Arzneimittels von nicht mehr als 3 mg/kg pro Tag, verteilt auf zwei Dosen.

Erhöhen Sie die Dosis je nach Wirksamkeit (Bewertung nach 6–12 Wochen) und Verträglichkeit um 0,5–1,0 mg/kg pro Tag auf die optimale Dosis. Die maximale Dosis sollte 5 mg/kg pro Tag nicht überschreiten.

Beurteilen Sie den Blutdruck und das Serumkreatinin (legen Sie den Ausgangswert mithilfe von mindestens zwei Bestimmungen vor der Behandlung fest) in den ersten drei Monaten der Therapie alle zwei Wochen und danach alle vier Wochen.

Wenn der Kreatininspiegel um mehr als 30 % ansteigt, reduzieren Sie die Dosis des Arzneimittels 1 Monat lang um 0,5–1,0 mg/kg pro Tag.

Wenn der Kreatininspiegel um 30 % sinkt, setzen Sie die Behandlung mit Ciclosporin fort. Steigt der Kreatininspiegel weiterhin um 30 %, beenden Sie die Behandlung. Sinkt der Kreatininspiegel im Vergleich zum Ausgangswert um 10 %, setzen Sie die Behandlung fort.

Vermeiden Sie die Kombination mit Arzneimitteln, die die Cyclosporinkonzentration im Blut beeinflussen.

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Verwenden Cyclosporin Sie während der Schwangerschaft

Die Anwendung von Cyclosporin während der Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Cyclosporin ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit, Krebs, Infektionskrankheiten, Funktionsstörungen von Organen wie Nieren und Leber, Bluthochdruck, erhöhten Harnsäure- und Kaliumwerten im Blut sowie während der Schwangerschaft und Stillzeit.

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Nebenwirkungen Cyclosporin

Im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva verursacht Ciclosporin im Allgemeinen weniger unmittelbare und späte Nebenwirkungen, vor allem im Zusammenhang mit der Entwicklung von infektiösen Komplikationen und bösartigen Neubildungen. Gleichzeitig wird vor dem Hintergrund der Behandlung mit Ciclosporin die Entwicklung einiger spezifischer Komplikationen beobachtet, von denen die schwerwiegendste Nierenschäden sind.

• Herz-Kreislauf: arterielle Hypertonie.
• ZNS: Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, Depressionen, Migräne, Angstzustände, Konzentrationsstörungen usw.
• Dermatologisch: Hirsutismus, Hypertrichose, Purpura, Pigmentstörungen, Angioödem, Cellulite, Dermatitis, trockene Haut, Ekzem, Follikulitis, Pruritus, Urtikaria, Nagelzerstörung.
• Endokrin/metabolisch: Hypertriglyceridämie, Menstruationsunregelmäßigkeiten, Brustschmerzen, Thyreotoxikose, Hitzewallungen, Hyperkaliämie, Hyperurikämie, Hypoglykämie, erhöhte/verminderte Libido.
• Gastrointestinal: Übelkeit, Durchfall, Zahnfleischhyperplasie, Bauchschmerzen, Dyspepsie; Verstopfung, Mundtrockenheit, Dysphagie, Ösophagitis, Magengeschwür, Gastritis, Gastroenteritis.
• Nieren: Funktionsstörung/Nephropathie, Kreatininanstieg um mehr als 50 %.
• Pulmonal: Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Dyspnoe, Sinusitis, Bronchospasmus, Hämoptyse.
• Urogenitaltrakt: Leukorrhoe, Nykturie, Polyurie.
• Hämatologisch: Anämie, Leukopenie.
• Neuromuskuläre: Parästhesien, Tremor, Krämpfe der unteren Extremitäten, Arthralgie, Knochenbrüche, Myalgie, Neuropathie, Steifheit, Schwäche.
• Auge: Sehbehinderung, Katarakt, Bindehautentzündung, Augenschmerzen.
• Infektionen.

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Überdosis

Die Symptome einer Überdosis Cyclosporin fallen mit den Nebenwirkungen zusammen.

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