Ciclosporin

Cyclosporine - eine neutrale, lipophile, cyclische endecapeptide zuerst im Jahre 1970 von zwei Stämmen des Pilzes Tolypocladium inflatum und Cylindrocarpon lucidum in der Entwicklung neuer Antimykotika isoliert.

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Hinweise Ciclosporin

Empfohlen für den Einsatz bei Ineffektivität anderer BPA.

Nachteile der Droge:

• hohe Häufigkeit von Nebenwirkungen;
• die Notwendigkeit häufiger Laborüberwachung während der Behandlung;
• hohe Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwechselwirkungen.

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Pharmakodynamik

Cyclosporin, aufgrund seiner lipophilen Eigenschaften, ist in der Lage die Diffusion in das Zytoplasma durch die Zellmembran, wo es bindet an spezifische 17kD Protein (Peptidyl-propyl tsistransizomerazy), genannt „Cyclophiline.“ Diese Familie von Enzymen (die auch als Rotamasen bekannt sind) spielt eine wichtige Rolle bei der Realisierung der funktionellen Aktivität vieler Zellen. Cyclophilin Präsenz nicht nur in Lymphozyten, sondern auch in verschiedenen Zellen, nicht-Immunaktivität ermöglicht einige toxische Wirkung des Medikaments zu erklären, aber kein spezifischer Grund für die Wirkung von Cyclosporin Cytokin-Synthese. Darüber hinaus beeinflusst Cyclosporin die funktionelle Aktivität mehrerer nuklearer Proteine (NF-AT, AP-3, NF-KV), die an der Regulation der Transkription von Genen beteiligt sind, Zytokine. Cyclosporin bindet an die katalytische Untereinheit der Serin / Threonin-Phosphatase (Calcineurin), die als Ca und Calmodultin-abhängiger Komplex fungiert.

Die Hauptzielzellen für Cyclosporin sind CD4 T (Helfer) -Lymphozyten, deren Aktivierung der Entwicklung der Immunantwort zugrunde liegt. In dieser hohen Effizienz und geringe Toxizität von Ciclosporin bestimmt seine Fähigkeit, die frühen Schritte der calciumabhängigen T-Zell-Aktivierung durch TCR-Komplex und damit unterbrechen, um die Aktivierung des Signalübertragungsprozesses vermittelte selektiv zu blockieren, ohne die späteren Stadien der Zelldifferenzierung zu beeinflussen. Cyclosporin hemmt selektiv die Expression von Genen (c-myc, SRS), die an der frühen T-Lymphozyten-Aktivierung und Transkription von mRNA von bestimmten Cytokinen, einschließlich IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Ein wichtiger Punkt der Anwendung von Cyclosporin ist die teilweise Blockierung der Expression von Membran-IL-2-Rezeptoren auf T-Lymphozyten. All dies führt zu langsamer Proliferation von CD4 T-Lymphozyten vermittelten parakrine und autokrine Wirkungen dieser Zytokine. Die Hemmung der Cytokin-Synthese durch aktivierte C04 T-Lymphozyten, die wiederum führt zu einer Unterdrückung tsitokinzavisimoy Proliferation von zytotoxischen T-Lymphozyten und übt indirekten Auswirkungen auf die funktionelle Aktivität von anderen Zellen des Immunsystems des Wirtes seine funktionelle Aktivität zu implementieren: B-Lymphozyten, mononukleären Phagozyten und anderen Antigen-präsentierende Zellen (APC), Mastzellen, Eosinophile. Natürliche Killerzellen. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf die Fähigkeit von Cyclosporin direkt die Aktivierung von B-Lymphozyten hemmen, hemmen die Chemotaxis von mononukleären Phagozyten, TNF-a-Synthese, in geringerem Maße auch IL-1, und hemmen die Expression von Klasse II MHC auf APC-Membran-Antigenen. Letzteres ist vermutlich hauptsächlich auf die Wirkung von Cyclosporin auf der Synthese von IFN-y, IL-4 und dem Namen als die direkte Wirkung des Arzneimittels auf der Zellmembran.

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Pharmakokinetik

Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von Cyclosporin beim Menschen.

• Die Zeit, die benötigt wird, um die maximale Konzentration zu erreichen, beträgt 2-4 Stunden.
• Orale Bioverfügbarkeit - 10-57%.
• Bindung an Plasmaproteine - mehr als 90%.
• Bindung an Erythrozyten - etwa 80%.
• Der Stoffwechselgrad beträgt etwa 99%.
• Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 10-27 Stunden.
• Der Hauptweg der Ausscheidung ist Galle.

In Verbindung mit der Variabilität der Absorption wird empfohlen, die Konzentration von Cyclosporin im Serum (oder Vollblut) mit Hilfe der Radioimmunoassay-Methode zu überwachen.

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Dosierung und Verabreichung

Das Arzneimittel Cyclosporin sollte Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, schwerer arterieller Hypertonie, Infektionskrankheiten und malignen Neoplasmen nicht verschrieben werden.

Vor dem Beginn der Behandlung, führen Sie eine detaillierte klinische und Laboruntersuchung: die Bestimmung der Aktivität von Leberenzymen, die Konzentration von Bilirubin, Kalium und Magnesium, Harnsäure, Lipid-Profil im Serum, allgemeine Urin-Analyse.

Starten Sie die Behandlung mit einer Dosis des Medikaments von nicht mehr als 3 mg / kg pro Tag, in zwei Schritten.

Erhöhen Sie die Dosis auf optimale 0,5-1,0 mg / kg pro Tag, abhängig von der Wirksamkeit (nach 6-12 Wochen bewertet) und Verträglichkeit. Die maximale Dosis sollte 5 mg / kg pro Tag nicht überschreiten.

Den Blutdruck und das Serum-Kreatinin (mindestens zwei Bestimmungen vor der Behandlung) in den ersten 3 Monaten der Therapie alle 2 Wochen und dann alle 4 Wochen messen.

Bei einer Erhöhung des Kreatininspiegels um mehr als 30% sollte die Dosis des Arzneimittels für 1 Monat um 0,5-1,0 mg / kg pro Tag reduziert werden.

Bei einer Abnahme der Creatinspiegel um 30% wird die Behandlung mit Ciclosporin fortgesetzt. Wenn die Creatininkonzentration um 30% erhöht wird, die Behandlung abbrechen. Wenn der Kreatinin-Gehalt gegenüber dem Basalspiegel um 10% reduziert ist, setzen Sie die Behandlung fort.

Vermeiden Sie die Kombination mit Arzneimitteln, die die Konzentration von Cyclosporin im Blut beeinflussen.

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Verwenden Ciclosporin Sie während der Schwangerschaft

Ciclosporin wird während der Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Cyclosporine in Gegenwart von Überempfindlichkeitskontra, Krebs, Infektionskrankheiten, Erkrankungen des Funktionierens von Organen wie die Niere und Leber, Bluthochdruck, erhöhte Spiegel von Harnsäure und Kalium im Blut während der Schwangerschaft und Stillzeit.

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Nebenwirkungen Ciclosporin

Im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva verursacht Cyclosporin im Allgemeinen weniger unmittelbare und entfernte Nebenwirkungen, hauptsächlich in Bezug auf die Entwicklung von infektiösen Komplikationen und malignen Neoplasmen. Gleichzeitig werden vor dem Hintergrund der Behandlung mit Ciclosporin einige spezifische Komplikationen beobachtet, von denen die Nierenschädigung am schwerwiegendsten ist.

• Herz-Kreislauf: arterielle Hypertonie.
• ZNS: Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, Depression, Migräne, Angstzustände, Konzentrationsstörungen usw.
• Dermatologische: Hirsutismus, Hypertrichose, Purpura, Pigmentstörungen, Angioödem, Cellulitis, Dermatitis, trockene Haut, Ekzeme, Follikulitis, Pruritus, Urtikaria, Zerstörung des Nagels.
• Endokrine / metabolische: Hypertriglyceridämie, Menstruationsstörungen, Brustdrüsen, Hyperthyreose, Hitzewallungen, Hyperkaliämie, Hyperurikämie Hypoglykämie, erhöhte / verminderte Libido.
• Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Durchfall, gingivale Hyperplasie, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen; Verstopfung, trockener Mund, Dysphagie, Ösophagitis, Magengeschwür, Gastritis, Gastroenteritis.
• Nierenfunktionsstörung / Nephropathie, Kreatininanstieg um mehr als 50%.
• Lungen: Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Kurzatmigkeit, Sinusitis, Bronchospasmus, Bluthusten.
• Urogenitalsucht: Leukorrhö, Nykturie, Polyurie.
• Hämatologisch: Anämie, Leukopenie.
• Neuromuskulär: Parästhesien, Tremor, Krämpfe der unteren Extremitäten, Arthralgie, Knochenbrüche, Myalgie, Neuropathie, Steifheit, Schwäche.
• Ophthalmologisch: Sehstörung, Katarakt, Konjunktivitis, Augenschmerzen.
• Infektionen.

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Überdosis

Die Symptome der Überdosierung des Cyclosporins stimmen mit den Nebeneffekten überein.

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