Depressionen - Medikation (Antidepressiva)

Pharmakologische Behandlung von Depressionen

Die Wirksamkeit von Antidepressiva bei schweren Depressionen wurde in zahlreichen placebokontrollierten Studien mit insgesamt Zehntausenden von Patienten nachgewiesen. Im Durchschnitt sind Antidepressiva bei 55–65 % der Patienten wirksam. In den letzten zehn Jahren hat sich das Arsenal an Medikamenten zur Behandlung von Depressionen deutlich erweitert. Bei der Entwicklung neuer, sichererer und verträglicherer Medikamente wurden erhebliche Fortschritte erzielt.

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Zu Beginn des 20. Jahrhunderts war die Schocktherapie die Hauptbehandlungsmethode für schwere Depressionen. Dabei wurde Insulin verabreicht, das Hypoglykämie auslöste, oder Pferdeserum. In den 1930er Jahren wurde die Elektrokrampftherapie (EKT) eingeführt, die einen großen Fortschritt auf diesem Gebiet darstellte. Sie gilt bis heute als sehr wirksame und sichere Behandlungsmethode für schwere Depressionen. Zusammen mit anderen Methoden wird sie bei schweren Depressionen, Depressionen mit psychotischen Symptomen, gemischten Episoden einer bipolaren Störung und bei unmittelbarer Lebensgefahr aufgrund von Suizidabsichten oder der Verweigerung von Nahrungsaufnahme und -verzicht eingesetzt.

In den 1940er und 1950er Jahren wurden Psychostimulanzien (z. B. D-Amphetamin und Methylphenidat) als Antidepressiva eingesetzt, aber ihre Verwendung wurde durch Nebenwirkungen begrenzt. Psychostimulanzien werden immer noch als Adjuvantien (zur Verstärkung der Wirkung von Antidepressiva) und manchmal als Monotherapie bei älteren oder körperlich geschwächten Patienten verwendet, obwohl ihre Wirksamkeit in kontrollierten Studien nicht nachgewiesen wurde. Ein wichtiger Durchbruch in der Pharmakotherapie schwerer Depressionen erfolgte Mitte der 1950er Jahre, als zufällig entdeckt wurde, dass Iproniazid, ein Monoaminooxidasehemmer (MAOI) zur Behandlung von Tuberkulose, stimmungsaufhellende Eigenschaften besitzt. Ähnliche Eigenschaften wurden bei Imipramin gefunden, das als Alternative zum Neuroleptikum Chlorpromazin entwickelt wurde. Es stellte sich jedoch heraus, dass das Medikament keine antipsychotischen Eigenschaften hatte, aber als Antidepressivum eingesetzt werden kann. Imipramin wurde 1988 in den USA zur Behandlung von Depressionen eingeführt. In den darauffolgenden Jahren erschien eine Reihe neuer trizyklischer Antidepressiva (TCAs) mit ähnlichen pharmakologischen und klinischen Wirkungen. Sekundäre Amine (wie Desipramin, ein Metabolit von Imipramin, oder Nortriptylin, ein Metabolit von Amitriptylin) waren zwar sicherer als tertiäre Amine, konnten aber dennoch eine Reihe schwerer Nebenwirkungen verursachen. Trazodon wurde 1982 in die klinische Praxis eingeführt und weit verbreitet eingesetzt, bis 1988 der erste selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Fluoxetin (Prozac), auf den Markt kam. Fluoxetin war der erste von der FDA zur Behandlung von Depressionen zugelassene SSRI. Fünf Jahre zuvor war jedoch in der Schweiz ein weiterer SSRI, Fluvoxamin (Luvox), eingeführt worden. SSRIs revolutionierten die Behandlung schwerer Depressionen, da sie deutlich weniger Nebenwirkungen verursachten und bequemer anzuwenden waren, da sie keine so lange Dosistitration erforderten wie TCAs und MAOIs.

Die Bedeutung von SSRIs hat sich über den medizinischen Bereich hinaus ausgeweitet und ist zu einem integralen Bestandteil der amerikanischen Kultur geworden. Dies wirft Fragen zu ihrem Einsatz auf. Diese Medikamente haben das öffentliche Bewusstsein dafür geschärft, dass schwere psychische Erkrankungen biologische Ursachen haben, und haben die Stigmatisierung psychiatrischer Diagnosen und die Notwendigkeit einer psychiatrischen Behandlung entschärft. Gleichzeitig stellt sich die Frage, ob Antidepressiva zu häufig verschrieben werden und ob die medikamentöse Therapie andere wirksame Behandlungen für psychische Störungen verdrängt.

1993, vier Jahre nach Fluoxetin, wurden Sertralin (Zoloft) und anschließend Paroxetin (Paxil) von der FDA zur Behandlung schwerer Depressionen zugelassen. Später genehmigte die FDA die Anwendung dieser beiden Medikamente auch bei Panikstörungen und Zwangsstörungen. Fluvoxamin wurde in den USA nur zur Behandlung von Zwangsstörungen zugelassen, wird aber in vielen Ländern auch zur Behandlung von Depressionen eingesetzt. Etwas später fand ein weiterer SSRI, Citalopram (Cipramil), breite Anwendung.

In jüngster Zeit wurden sogenannte atypische Antidepressiva, deren Wirkmechanismus sich von SSRIs unterscheidet, in die klinische Praxis eingeführt. Bupropion (Wellbutrin), ein monozyklisches Aminoketon, erschien erstmals 1989 auf dem Pharmamarkt. Sein Wirkmechanismus ist jedoch bis heute unklar. Venlafaxin (Effexor), ein dualer Wiederaufnahmehemmer (sowohl von Serotonin als auch von Noradrenalin), hat einen ähnlichen Wirkmechanismus wie TCAs, weist jedoch im Gegensatz zu diesen eine Reihe schwerwiegender Nebenwirkungen auf, darunter keine toxische Wirkung auf das Herz. Nefazodon (Serzone), ein pharmakologisch mit Trazodon verwandtes Medikament, ist ein schwacher Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und ein potenter 5-HT2-Rezeptorantagonist. Das zuletzt zugelassene Antidepressivum ist Mirtazapin (Re-meron), ein 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptorantagonist und ein Alpha-2-Adrenozeptoragonist. In vielen Ländern (außer in den USA) werden reversible Monoaminooxidasehemmer wie Moclobemid eingesetzt, die im Gegensatz zu herkömmlichen irreversiblen MAO-Hemmern keine Diätbeschränkungen erfordern.

Auswahl eines Antidepressivums

In etwas mehr als der Hälfte der Fälle kommt es nach der ersten Episode einer schweren Depression zu Rückfällen, der weitere Verlauf lässt sich jedoch zu Beginn einer Depression nicht vorhersagen.

Bei der Auswahl eines Medikaments, das über viele Jahre verschrieben werden kann, müssen dessen Wirksamkeit, Nebenwirkungen, mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, die Kosten des Medikaments und sein Wirkmechanismus berücksichtigt werden. Ziel der Behandlung ist die Wiederherstellung eines Zustands vollständiger Euthymie und nicht nur die Linderung der Symptome, die nur als teilweiser therapeutischer Effekt angesehen werden kann. Die Wirkung einer Monotherapie mit dem zuerst gewählten Medikament reicht möglicherweise nicht aus, um das Ziel langfristig zu erreichen. Bevor jedoch eine Kombinationstherapie durchgeführt wird, sollte versucht werden, ein Medikament zu finden, das als Monotherapie die gewünschte Wirkung erzielt.

Mögliche Nebenwirkungen von Antidepressiva bereiten Patienten und Ärzten ständig Sorgen. Viele davon lassen sich vorhersagen, wenn man die Wechselwirkungen des Medikaments mit verschiedenen Rezeptortypen kennt.

Manchmal haben Nebenwirkungen jedoch auch positive Auswirkungen. Beispielsweise wirkt sich bei Patienten mit schwerer Depression und komorbidem Reizdarmsyndrom die Fähigkeit eines Antidepressivums, M-cholinerge Rezeptoren zu blockieren, positiv aus. Bei älteren Patienten mit Demenz verschlimmert die anticholinerge Wirkung des Medikaments jedoch die kognitiven Beeinträchtigungen. Orthostatische Hypotonie ist für ältere Frauen mit Osteoporose (da sie sich bei Stürzen die Hüfte brechen können) gefährlicher als für jüngere Patienten. Eines der Hauptprobleme bei der Langzeitanwendung von TCAs ist die Möglichkeit einer erheblichen Gewichtszunahme. Patienten mit Einschlafschwierigkeiten neigen oft dazu, ein Antidepressivum mit stark sedierender Wirkung zu verwenden. Dabei ist zu bedenken, dass dies nur eine Manifestation der Depression ist und daher die Krankheit als Ganzes behandelt werden muss, nicht ihre einzelnen Symptome. So kann eine solche Behandlung bei Patienten mit Schlaflosigkeit zunächst helfen, doch mit Abklingen der Depression treten Probleme auf, die mit Schwierigkeiten beim Aufwachen am Morgen verbunden sind.

Wechselwirkungen zwischen Antidepressiva und Medikamenten anderer Gruppen sind möglich. Dies geschieht in der Regel durch die Hemmung von Cytochrom-P450-Enzymen, die den metabolischen Abbau anderer Medikamente bewirken, und durch die Verdrängung des anderen Medikaments aus seiner Proteinbindung. Wechselwirkungen werden weiter unten ausführlicher besprochen.

Die Behandlungskosten sind nicht nur für Patienten, sondern auch für Ärzte und das Gesundheitssystem relevant. Generische TCAs sind (pro Tablette) deutlich günstiger als Antidepressiva der neuen Generation. Allerdings sollte berücksichtigt werden, dass die Kosten des Medikaments nur 4–6 % der Kosten einer ambulanten Behandlung betragen. Der Einsatz modernerer Medikamente, die sicherer sind und eine höhere Therapietreue (Compliance) der Patienten gewährleisten, führt letztlich zu niedrigeren Behandlungskosten.

Die Behandlung einer schweren Depression umfasst mehrere Phasen. Kupfer (1991) unterscheidet zwischen der akuten, der fortgesetzten und der Erhaltungsphase. Die akute Phase markiert den Beginn der Behandlung in der symptomatischen Phase der Erkrankung. Sie umfasst die Diagnose, die Verschreibung von Medikamenten und die Titration ihrer Dosis. Die Dauer dieser Phase wird üblicherweise in Wochen angegeben. Sobald eine deutliche Besserung oder Remission erreicht ist, beginnt die fortgesetzte Phase, die 4–9 Monate dauert. Eine depressive Episode, die sich in dieser Phase entwickelt, gilt als Rückfall und wird üblicherweise als Fortsetzung derselben Episode beurteilt, für die die Behandlung in der akuten Phase begonnen wurde. Am Ende dieser Phase befindet sich der Patient nach dieser abgeschlossenen depressiven Episode in einem Zustand der Remission. Eine Erhaltungstherapie wird Patienten verabreicht, die eine fortgesetzte Behandlung benötigen. Ihre Dauer ist nicht begrenzt; Ziel ist es, die Entwicklung einer neuen Episode zu verhindern. Eine Erhaltungstherapie ist bei wiederkehrenden schweren Depressionen angezeigt, insbesondere wenn der Patient bereits drei oder mehr depressive Episoden beliebigen Schweregrads oder mindestens zwei schwere Episoden durchgemacht hat. Wenn sich die Symptome während der Erhaltungstherapie verschlimmern, handelt es sich um eine neue depressive Episode und nicht um einen Rückfall der alten.

Nomenklatur der Antidepressiva. Antidepressiva werden nach ihrem Wirkmechanismus (z. B. MAO-Hemmer oder SSRIs) oder ihrer chemischen Struktur (z. B. trizyklische Antidepressiva oder heterozyklische Antidepressiva) benannt. Die Wirkung der meisten Antidepressiva beruht auf der Einwirkung auf das noradrenerge, serotonerge oder dopaminerge System. Antidepressiva unterscheiden sich in der Intensität der Wiederaufnahmehemmung verschiedener Monoamine.

Das Verhältnis der Wirkungen von Antidepressiva auf die Wiederaufnahme von Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA), ausgedrückt in logarithmischer Form (gemäß in vitro gewonnenen Daten). Je länger der Balken, desto selektiver beeinflusst das Medikament die Serotoninaufnahme; je kürzer der Balken, desto selektiver beeinflusst das Medikament die Wiederaufnahme von Noradrenalin.

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Trizyklische Antidepressiva

In den letzten dreißig Jahren wurde die Wirksamkeit trizyklischer Antidepressiva wiederholt in placebokontrollierten Studien bestätigt. Vor dem Aufkommen von Antidepressiva der neueren Generation waren trizyklische Antidepressiva die Medikamente der Wahl, und Medikamente wie Imipramin oder Amitriptylin gelten in vielen Studien immer noch als „Goldstandard“ der Behandlung. Es wird angenommen, dass der Hauptwirkungsmechanismus trizyklischer Antidepressiva die Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin durch präsynaptische Endigungen im Gehirn ist, obwohl Medikamente dieser Gruppe auch die Wiederaufnahme von Serotonin hemmen. Eine Ausnahme bildet Clomipramin (Anafranil), das die Serotonin-Wiederaufnahme wirksamer und selektiver hemmt als andere trizyklische Antidepressiva. Clomipramin wird in den USA hauptsächlich zur Behandlung von Zwangsstörungen eingesetzt, in europäischen Ländern wird es jedoch seit vielen Jahren auch als Antidepressivum verwendet. Trizyklische Antidepressiva, sekundäre Amine, hemmen die Noradrenalin-Wiederaufnahme selektiver als ihre tertiären Vorstufen. Es wird vermutet, dass die Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme bei manchen Patienten, die trizyklische Antidepressiva einnehmen, die Ursache für Verhaltensaktivierung und arterielle Hypertonie ist.

Trizyklische Antidepressiva sind die einzige Klasse von Antidepressiva, bei denen ein Zusammenhang zwischen Serumspiegeln und antidepressiver Wirkung besteht. Die therapeutische Plasmakonzentration von Imipramin liegt über 200 ng/ml (einschließlich Imipramin und Desipramin). Im Gegensatz dazu hat Nortriptylin ein therapeutisches Fenster von 50–150 ng/ml; oberhalb oder unterhalb dieser Werte ist seine antidepressive Wirkung reduziert.

Die Nebenwirkungen trizyklischer Antidepressiva können deren Einsatz bei manchen Patienten einschränken. Einige dieser Nebenwirkungen lassen sich lindern, indem die Behandlung mit einer niedrigen Dosis begonnen und diese schrittweise erhöht wird. Die sedierende Wirkung verschwindet normalerweise bei langfristiger Einnahme, während sich eine orthostatische Hypotonie im Laufe der Zeit normalerweise nicht bessert. Ein abruptes Absetzen von TCAs sollte wegen des Risikos eines Rebound-Effekts durch das Aufhören der anticholinergen Wirkung vermieden werden, der sich in Schlaflosigkeit und Durchfall manifestiert. Ein ernsteres Problem besteht darin, dass trizyklische Antidepressiva im Vergleich zu vielen Antidepressiva der neueren Generation einen niedrigen therapeutischen Index und negative Auswirkungen auf das Herz haben. Eine Überdosierung mit einer einzigen 7- bis 10-tägigen Dosis des Medikaments kann tödlich sein. Die Kardiotoxizität bei Überdosierung ist auf die Blockade schneller Natriumkanäle zurückzuführen, die typisch für Antiarrhythmika des Typs 1a ist.

Die Behandlung beginnt üblicherweise mit 25–50 mg Amitriptylin, Desipramin oder Imipramin täglich oder 10–25 mg Nortriptylin täglich. Bei komorbider Panikstörung sollte die untere Grenze des angegebenen Dosierungsbereichs eingehalten werden, da diese Patienten sehr empfindlich auf Nebenwirkungen reagieren. Die Dosis wird schrittweise über 7–14 Tage auf die niedrigere therapeutische Dosis erhöht. Nach 2–3 Wochen ist eine weitere Dosiserhöhung möglich. Bei Kindern und Personen über 40 Jahren sollte vor der Verschreibung trizyklischer Antidepressiva ein EKG durchgeführt werden. Viele Ärzte führen jedoch bei allen Patienten, für die trizyklische Antidepressiva in Betracht gezogen werden, ein EKG durch.

Es liegen umfangreiche Informationen über Ansätze zur Dosierung von TCAs in der Erhaltungstherapie und ihre Wirksamkeit bei wiederkehrenden Depressionen vor. Im Gegensatz zur Praxis, in der Akutphase der Behandlung relativ hohe Dosen und in der Erhaltungsphase niedrigere Dosen zu verwenden, zeigen Studien mit TCAs, dass die Dosis, die sich in der Akutphase als wirksam erwiesen hat, anschließend in der Weiterführungs- und Erhaltungstherapie beibehalten werden sollte. Eine Langzeittherapie mit TCAs hat sich bei wiederkehrenden Depressionen als wirksam erwiesen. In einer Studie wurden Patienten mit durchschnittlich 4,2 Episoden einer schweren Depression ausgewählt, davon zwei in den letzten 4 Jahren. Allen Probanden wurde therapeutische Dosen von Imipramin verschrieben. Patienten, die gut auf die Behandlung ansprachen, wurden randomisiert. 80 % der Patienten, die Imipramin nach der Randomisierung in der anfänglichen therapeutischen Dosis weiter einnahmen, hatten 3 Jahre lang keine Rückfälle. In derselben Gruppe, in der die Patienten nach der Randomisierung ein Placebo erhielten, entwickelten 90 % von ihnen Rückfälle oder neue depressive Episoden.

Obwohl Amoxapin und Maprotilin tetrazyklische Antidepressiva sind, ähneln sie in vielerlei Hinsicht TCAs. Maprotilin ist ein Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Amoxapin wird zum Neuroleptikum Loxapin metabolisiert und kann daher gleichzeitig sowohl affektive als auch psychotische Störungen beeinflussen. Da es sich jedoch um eine Art Kombination aus Antidepressivum und Antipsychotikum mit einem festen Wirkungsverhältnis handelt, ist es meist nicht das Mittel der Wahl, da eine individuelle Dosisanpassung des antipsychotisch wirkenden Metaboliten nicht möglich ist. Zudem besteht bei Langzeitbehandlung mit Amoxapin das Risiko einer Spätdyskinesie.

Clomipramin ist ein trizyklisches Antidepressivum mit einer einzigartigen pharmakologischen Wirkung. Im Gegensatz zu anderen trizyklischen Antidepressiva ist Clomipramin ein selektiverer Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (etwa fünfmal wirksamer als Noradrenalin). Viele halten es für einen „gemischten Wiederaufnahmehemmer“, der einige Vorteile bei der Behandlung schwerster Depressionen bietet. Diese Ansicht wird jedoch nicht von allen geteilt. Die Antidepressivum-Forschungsgruppe der Universität Dänemark verglich die Wirksamkeit von Clomipramin mit der von Paroxetin oder Citalopram in zwei verschiedenen Studien. Den Ergebnissen dieser Studien zufolge war Clomipramin, ein gemischter Wiederaufnahmehemmer, beiden SSRIs überlegen. In einer anderen Studie, die die Wirksamkeit von Imipramin und Paroxetin verglich, wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt, obwohl die durchschnittliche Dosis von Imipramin (150 mg/Tag) möglicherweise zu niedrig war. Ein Krankenhausvergleich der Wirksamkeit von Fluoxetin und Imipramin ergab keine Unterschiede.

Trizyklische Antidepressiva haben gegenüber Antidepressiva der neueren Generation einige Vorteile, darunter ihre nachgewiesene Wirksamkeit, ihre über 35-jährige Anwendungserfahrung, niedrigere Kosten pro Tablette und die Möglichkeit, das Medikament einmal täglich einzunehmen. Sie sind jedoch aufgrund von Nebenwirkungen und relativ geringer Sicherheit deutlich unterlegen. Trizyklische Antidepressiva spielen nach wie vor eine wichtige Rolle bei der Behandlung schwerer Depressionen, gehören jedoch nicht mehr zu den Medikamenten der ersten Wahl.

Monoaminoxidase-Hemmer

In den USA werden derzeit hauptsächlich irreversible, nichtselektive MAO-Hemmer verwendet, die sowohl MAO-A als auch MAO-B blockieren. In anderen Ländern werden reversible und selektivere Medikamente wie Moclobemid verwendet. Da diese Medikamente selektiv nur auf eine Isoform des Enzyms wirken, sind für ihre Anwendung keine Diätbeschränkungen erforderlich, die bei der Verwendung früherer Medikamente dieser Gruppe notwendig waren. MAO-Hemmer sind derzeit auf dem US-amerikanischen Pharmamarkt durch drei Medikamente vertreten: Phenelzin (Nardil), Tranylcypromin (Parnate) und Isocarboxazid (Marplan). Alle hemmen MAO-A, das Noradrenalin, Serotonin und Adrenalin metabolisiert, und MAO-B, das Phenylethylamin, Phenylethanolamin, Tyramin und Benzylamin metabolisiert. Dopamin ist ein Substrat für beide Isoformen des Enzyms, wird im ZNS jedoch hauptsächlich durch MAO-B metabolisiert.

Die therapeutische Wirkung von MAO-Hemmern ist proportional zu ihrer Fähigkeit, die Thrombozyten-MAO-Aktivität zu hemmen. Die therapeutische Dosis von Phenelzin beträgt üblicherweise 45–90 mg/Tag, von Tranylcypromin 10–30 mg/Tag und von Isocarboxazid 30–50 mg/Tag. Die Behandlung mit Phenelzin wird häufig mit einer Dosis von 15 mg/Tag für 2–4 Tage begonnen, dann auf 30 mg/Tag erhöht und anschließend wöchentlich um 15 mg erhöht. Die Behandlung mit Tranylcypromin wird üblicherweise mit einer Dosis von 10 mg/Tag für 2–4 Tage begonnen, dann auf 20 mg/Tag erhöht und nach 7 Tagen kann die Dosis weiter erhöht werden. Die Anfangsdosis von Isocarboxazid beträgt üblicherweise 10 mg/Tag und wird dann auf 30–50 mg/Tag erhöht.

Zu den Nebenwirkungen von MAO-Hemmern zählen orthostatische Hypotonie, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Ödeme, Tachykardie, Herzklopfen, sexuelle Funktionsstörungen und Gewichtszunahme. Gewichtszunahme und Ödeme sind bei Phenelzin, einem MAO-Hemmer aus der Hydrazin-Gruppe, stärker ausgeprägt als bei Tranylcypromin. Zur Korrektur der orthostatischen Hypotonie wird empfohlen, die Wasser- und Salzaufnahme zu erhöhen, elastische Strümpfe zu tragen und Fludrohydrocortison (Florinef) oder geringe Dosen Koffein zu verschreiben.

Aufgrund potenzieller Wechselwirkungen mit tyraminhaltigen Lebensmitteln und einigen Erkältungsmitteln sind MAO-Hemmer nicht die Mittel der Wahl bei Depressionen. Bei der Einnahme von MAO-Hemmern sollten tyraminreiche Lebensmittel gemieden werden. Daher sind Lebensmittel, die lange gereift und fermentiert sind (z. B. viele Käsesorten, geräucherte Lebensmittel, Essiggurken, Hefe sowie viele Weine und Biere), die meisten Erkältungsmittel, Dextromethorphan, Meperidin und Adrenalin, die häufig zusammen mit Lokalanästhetika angewendet werden, kontraindiziert. Manche Patienten können ihre Diät ohne schwerwiegende Folgen unterbrechen, sollten sich aber bewusst sein, dass der Tyramingehalt selbst eines einzigen Stücks Käse stark variieren kann und dass mögliche Folgen ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und Herzinfarkt umfassen. Viele Ärzte verschreiben Patienten im Voraus Nifedipin (10 mg) oder Chlorpromazin (100 mg), das der Patient bei starken Kopfschmerzen einnehmen und dann sofort einen Arzt aufsuchen sollte.

MAO-Hemmer sind wirksame Antidepressiva. Ihre Wirksamkeit wurde bei schweren Depressionen, Depressionen mit atypischen Symptomen, Depressionen bei bipolaren Störungen und zwei Angststörungen – Panikstörung und soziale Phobie – nachgewiesen.

Trazodon. Trazodon ist ein Triazolopyridin und unterscheidet sich von anderen Antidepressiva in seinen chemischen Eigenschaften und seinem Wirkmechanismus. Im Gegensatz zu TCAs hat Trazodon praktisch keine anticholinergen oder antiarrhythmischen Eigenschaften, was es für die Behandlung von Depressionen attraktiv macht. Zur Behandlung von Depressionen sind üblicherweise Dosen von 400-600 mg/Tag erforderlich. Bei dieser Dosis treten jedoch bei vielen Patienten schwere orthostatische Hypotonie und Sedierung auf, was die Anwendung des Arzneimittels einschränkt. Die Behandlung beginnt üblicherweise mit einer Dosis von 50-150 mg/Tag und wird dann auf 400-600 mg/Tag erhöht (die Tagesdosis wird in mehrere Dosen aufgeteilt).

Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung ist Priapismus, der durchschnittlich bei 1 von 6.000 Männern auftritt. Jede Manifestation einer erektilen Dysfunktion, wie z. B. eine zu lange anhaltende oder in einer ungeeigneten Situation auftretende Erektion, sollte umgehend untersucht werden. Aufgrund seiner beruhigenden Eigenschaften wird Trazodon derzeit häufig in Kombination mit SSRIs bei anhaltender Schlaflosigkeit eingesetzt. Zu diesem Zweck werden üblicherweise 25–100 mg Trazodon 30–60 Minuten vor dem Schlafengehen verschrieben.

Bupropion. Bupropion gehört zur Gruppe der Aminoketone und ist ein schwacher Inhibitor der Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme, beeinflusst jedoch nicht die Serotonin-Wiederaufnahme. Es wird üblicherweise dreimal täglich eingenommen, bei der kürzlich eingeführten Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung zweimal täglich. Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva, insbesondere SSRIs, beeinträchtigt Bupropion die Sexualfunktion nicht, was sein großer Vorteil ist. Darüber hinaus hat Bupropion keine anticholinerge Wirkung, und eine Gewichtszunahme ist bei Einnahme sehr selten. Es gibt Hinweise darauf, dass Bupropion bei Patienten mit bipolarer Störung weniger wahrscheinlich einen Übergang von Depression zu Manie auslöst.

Bupropion wurde vom US-amerikanischen Pharmamarkt genommen, nachdem bei Patienten mit Bulimie, die das Medikament einnahmen, mehrere Fälle von epileptischen Anfällen aufgetreten waren. Bei der Einnahme der Standardform von Bupropion in einer Dosis von nicht mehr als 450 mg/Tag beträgt die Wahrscheinlichkeit, Anfälle zu entwickeln, 0,33–0,44 % (zum Vergleich: bei der Einnahme von 100 mg/Tag TCAs beträgt sie 0,1 % und bei der Einnahme von 200 mg/Tag TCAs 0,6–0,9 %). Die Behandlung mit der Standardform von Bupropion beginnt mit einer Dosis von 75–100 mg/Tag und wird dann auf 150–450 mg/Tag erhöht. Um das Anfallsrisiko bei der Verwendung der Standardform von Bupropion zu verringern, wird empfohlen, mehr als 150 mg auf einmal einzunehmen, während der Abstand zwischen den Dosen mindestens 4 Stunden betragen sollte. Die Form mit verzögerter Freisetzung wird normalerweise mit 150 mg zweimal täglich verschrieben. Das Risiko von Krampfanfällen ist bei dieser Form geringer, möglicherweise aufgrund einer niedrigeren Spitzenkonzentration des Medikaments. Bupropion wurde kürzlich von der FDA zur Behandlung der Nikotinsucht zugelassen und wird nun unter dem Handelsnamen Zyban vertrieben.

Selektive Wiederaufnahmehemmer

Zurzeit sind fünf Medikamente der SSRI-Gruppe im Einsatz: Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin und Citalopram. Alle sind wirksam bei der Behandlung von schweren Depressionen. Einige haben sich auch bei Dysthymie, schweren depressiven Episoden im Rahmen einer bipolaren Störung, dysphorischer Störung in der späten Lutealphase (prämenstruelles Syndrom), Panikstörung, posttraumatischer Belastungsstörung, Zwangsstörung und sozialer Phobie als wirksam erwiesen. Alle wirken vermutlich über eine Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme durch präsynaptische Endigungen. Obwohl die SSRIs mehr Gemeinsamkeiten als Unterschiede aufweisen und denselben Wirkmechanismus zu haben scheinen, unterscheiden sie sich in ihren Nebenwirkungen, Arzneimittelwechselwirkungen und ihrer Pharmakokinetik. Die fehlende Wirkung eines Antidepressivums dieser Gruppe schließt die Wirksamkeit eines anderen nicht aus. Viele Leitlinien empfehlen jedoch, im Falle eines Versagens auf ein Antidepressivum aus einer anderen pharmakologischen Gruppe umzusteigen.

Fluoxetin. Fluoxetin ist heute eines der am häufigsten verwendeten Antidepressiva. Seine Einführung im Jahr 1988 führte zu erheblichen Veränderungen in der Behandlung von Depressionen. Fluoxetin ist derzeit zur Behandlung schwerer Depressionen, Zwangsstörungen und Bulimie zugelassen. Darüber hinaus ist es laut kontrollierten Studien bei einer Reihe weiterer affektiver Störungen und Angststörungen wirksam, darunter dysphorische Störungen in der späten Lutealphase (prämenstruelles Syndrom) und Panikstörungen.

Im Gegensatz zu trizyklischen Rezeptoren (TCAs), deren Dosis-Wirkungs-Kurve bei Depressionen eher steil ist, weist Fluoxetin im Bereich von 5 bis 80 mg/Tag eine flache Dosis-Wirkungs-Kurve auf. Schwierigkeiten bei der Interpretation dieser Beziehung ergeben sich aus der langen Halbwertszeit von Fluoxetin und seinem primären Metaboliten Norfluoxetin, der ebenfalls die Serotonin-Wiederaufnahme hemmen kann. Bei Fluoxetin beträgt sie 1–3 Tage (zu Beginn der Behandlung) und 4–6 Tage (bei Langzeitanwendung). Die Halbwertszeit von Norfluoxetin beträgt, unabhängig von der Anwendungsdauer, 4–16 Tage.

Placebokontrollierte Studien und Vergleichsstudien mit anderen Antidepressiva, an denen Tausende von Patienten mit Depressionen teilnahmen, haben die Vorteile von Fluoxetin durchgängig belegt. Fluoxetin verursacht keine Nebenwirkungen des Herz-Kreislauf-Systems und ist daher sicherer als trizyklische Antidepressiva (TRIZ). Fluoxetin hat keinen klinisch signifikanten Effekt auf M-cholinerge Rezeptoren, Histamin-H1-Rezeptoren, alpha1-adrenerge Rezeptoren sowie Serotonin-5-HT1- und 5-HT2-Rezeptoren, was das günstigere Nebenwirkungsspektrum im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva erklärt. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Fluoxetin zählen Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Angstzustände und Zittern. Akathisie (ein Gefühl innerer Unruhe, das mit zunehmender motorischer Aktivität abnimmt) und Dystonie, die häufig bei der Einnahme von Neuroleptika auftreten, sind selten. Nebenwirkungen aus dem Magen-Darm-Trakt sind häufig: Übelkeit, Durchfall, Mundtrockenheit, Anorexie, Dyspepsie. Nach der Einführung des Medikaments in die Praxis stellte sich heraus, dass es nicht so häufig Übelkeit verursacht, wie in Zulassungsstudien festgestellt wurde. Darüber hinaus kann die Übelkeit minimiert werden, wenn das Medikament während oder nach den Mahlzeiten eingenommen wird und die Anfangsdosis bei besonders empfindlichen Patienten reduziert wird. Übelkeit ist in der Regel vorübergehend.

Im Gegenteil, die Häufigkeit sexueller Funktionsstörungen war in Zulassungsstudien geringer als in der Praxis. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass Patienten in frühen Studien nicht nach solchen Störungen gefragt wurden. SSRIs können einen verzögerten Orgasmus oder Anorgasmie sowie eine verminderte Libido verursachen. Zur Behebung dieser Nebenwirkung wurden verschiedene Maßnahmen vorgeschlagen: Dosisreduktion, Medikamentenpausen (bei Medikamenten mit relativ kurzer Halbwertszeit) und die zusätzliche Gabe von Buspiron, Yohimbin, Amantadin, Cyproheptadin oder Bupropion.

Die empfohlene Anfangsdosis von Fluoxetin beträgt 20 mg/Tag. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Nebenwirkungen können jedoch mit einer niedrigeren Dosis beginnen. Bei vielen Patienten mit Depression oder Dysthymie stellt eine Dosis von 20 mg/Tag die Euthymie wieder her, andere Patienten benötigen jedoch höhere Dosen. Die Dosis sollte sehr langsam titriert werden, da sich nach jeder Dosiserhöhung nach 40–80 Tagen ein Steady State einstellt. Lässt die antidepressive Wirkung während einer Langzeittherapie mit SSRIs nach, kann sie oft durch eine Erhöhung oder Verringerung der Dosis verstärkt werden. Zur Behandlung von Zwangsstörungen sind oft höhere Fluoxetin-Dosen erforderlich als bei schweren Depressionen.

Sertralin. War der zweite SSRI, der in den USA zur Behandlung von Depressionen eingesetzt wurde. Es wurde auch zur Behandlung von Zwangsstörungen und Panikstörungen zugelassen. Sertralin wird nicht zu Wirkstoffen mit therapeutischer Wirkung metabolisiert.

Sertralin hat sich in mehreren klinischen Studien bei schweren Depressionen als wirksam erwiesen. Eine kleine Studie ergab, dass Sertralin bei der Vorbeugung wiederkehrender depressiver Episoden wirksamer war als Fluvoxamin. Eine größere Studie ergab, dass Sertralin in einer mittleren Dosis von 139,6 ± 58,5 mg/Tag bei der Behandlung von Dysthymie einer Dosis von 198,8 ± 91,2 mg/Tag von Imipramin entspricht.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Sertralin sind Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Durchfall und Dyspepsie. Darüber hinaus verursacht es oft Zittern, Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwitzen, Mundtrockenheit und sexuelle Funktionsstörungen.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer Dosis von 50 mg/Tag zu beginnen. Viele Patienten vertragen jedoch eine niedrigere Anfangsdosis besser: 25 mg/Tag für 4 Tage, dann 50 mg/Tag für 5 Tage und schließlich 100 mg/Tag. In einer kontrollierten, verblindeten Studie mit flexibler Dosierung bei Patienten mit Depression lag die durchschnittliche wirksame Dosis über 100 mg/Tag, wobei viele Patienten eine Dosis im Bereich von 100 bis 200 mg/Tag benötigten.

Paroxetin. Es wird in den USA seit 1993 zur Behandlung von Depressionen eingesetzt. Später wurden weitere Indikationen registriert: Zwangsstörungen und Panikstörungen. Die Wirksamkeit von Paroxetin bei schweren Depressionen wurde in einer Reihe von doppelblinden, placebokontrollierten Studien überzeugend nachgewiesen. Ein Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Dosierungen bei schweren Depressionen zeigte, dass Paroxetin eine flache Dosis-Wirkungs-Kurve aufweist – im Dosierungsbereich von 20 bis 50 mg/Tag. Bei manchen Patienten führt eine Dosiserhöhung jedoch zu einer Wirkungsverstärkung. Vergleichsstudien an ambulanten Patienten haben gezeigt, dass Paroxetin in seiner Wirksamkeit Imipramin, Clomipramin, Nefazodon und Fluoxetin nicht unterlegen ist. Zwei im Krankenhaus durchgeführte Vergleichsstudien haben gezeigt, dass Paroxetin in seiner Wirksamkeit Imipramin und Amitriptylin nicht unterlegen ist. In einer anderen im Krankenhaus durchgeführten Vergleichsstudie war Paroxetin jedoch in seiner Wirksamkeit Clomipramin unterlegen. In allen Vergleichsstudien verursachte Paroxetin weniger Nebenwirkungen als die trizyklischen Antidepressiva (Trizyklika). In einer 12-monatigen Studie war die anhaltende Wirkung von Paroxetin mit der von Imipramin vergleichbar, allerdings kam es bei den trizyklischen Antidepressiva doppelt so häufig zu Abbrüchen aufgrund unerträglicher Nebenwirkungen wie bei Paroxetin.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Paroxetin sind Übelkeit, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Asthenie, Verstopfung, Schwindel, Schlaflosigkeit, Durchfall und sexuelle Funktionsstörungen. Es ist zu beachten, dass Kopfschmerzen auch bei Patienten unter Placebo sehr häufig auftraten. Wie bei anderen SSRIs kann Übelkeit während der Behandlung mit Paroxetin durch die Einnahme des Medikaments während oder nach den Mahlzeiten reduziert werden. Bei den meisten Patienten ist die Übelkeit vorübergehend. Die empfohlene Anfangsdosis von Paroxetin beträgt 20 mg/Tag. Bei Patienten, die besonders empfindlich auf Nebenwirkungen reagieren, ist es besser, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis von 10 mg/Tag zu beginnen. Nach vier Tagen kann die Dosis auf 20 mg/Tag erhöht werden. Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass die minimale wirksame Dosis 20 mg/Tag beträgt. Falls eine höhere Dosis erforderlich ist, wird diese in wöchentlichen Abständen erhöht.

Fluvoxamin. In den USA wird es zur Behandlung von Zwangsstörungen eingesetzt. Wie andere SSRIs ist Fluvoxamin aber auch bei schweren Depressionen wirksam. Die therapeutische Dosis liegt üblicherweise zwischen 100 und 250 mg/Tag.

Venlafaxin. Hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Einigen Daten zufolge ist eine Funktionsstörung sowohl des noradrenergen als auch des serotonergen Systems für die Pathogenese von Depressionen von Bedeutung. Venlafaxin beeinflusst beide Systeme, weist jedoch keine für TCAs typischen Nebenwirkungen auf und erfordert keine Einschränkungen bei der Einnahme anderer Medikamente und der Ernährung, wie dies bei MAO-Hemmern der Fall ist. In dieser Hinsicht weist Venlafaxin eine Reihe einzigartiger Eigenschaften auf, die es von anderen Antidepressiva unterscheiden. Im Gegensatz zu SSRIs ist die Dosis-Wirkungs-Kurve bei der Behandlung von Depressionen mit Venlafaxin wie bei TCAs linear.

Ambulante Studien haben gezeigt, dass Venlafaxin genauso wirksam ist wie Imipramin und Trazodon. Eine klinische Studie im stationären Bereich zeigte, dass Venlafaxin (bei einer durchschnittlichen Dosis von 200 mg/Tag) nach 4 und 6 Wochen Therapie wirksamer war als Fluoxetin (bei einer durchschnittlichen Dosis von 40 mg/Tag). Eine Studie zeigte, dass Venlafaxin bei therapieresistenter Depression hilfreich sein kann. In dieser Studie galt eine Depression als therapieresistent, wenn:

1. drei verschiedene Antidepressiva, deren Wirkung durch Adjuvantien verstärkt wurde, oder
2. ECT und zwei verschiedene Antidepressiva mit Adjuvantien. In Woche 12 der Venlafaxin-Therapie zeigten etwa 20 % der Patienten entweder eine vollständige Remission (Wert auf der Hamilton-Depressions-Rating-Skala < 9) oder eine teilweise Remission (Reduktion des Wertes auf der Hamilton-Depressions-Rating-Skala um mindestens 50 %).

Das Spektrum der Nebenwirkungen von Venlafaxin ähnelt dem von SSRIs. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Asthenie, Schwitzen, Übelkeit, Verstopfung, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, Schwindel, Reizbarkeit, Angst, Zittern, Akkommodationsstörungen, Ejakulations-/Orgasmusstörungen und verminderte Potenz bei Männern. Klinische Erfahrungen mit dem Medikament haben gezeigt, dass auch bei Frauen sexuelle Funktionsstörungen auftreten können. Viele dieser Nebenwirkungen, insbesondere Übelkeit, lassen sich minimieren, indem die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis begonnen wird als in der Gebrauchsanweisung des Medikaments empfohlen. Viele Patienten vertragen Venlafaxin gut, wenn die Anfangsdosis zweimal täglich 18,75 mg (eine halbe Tablette zu 37,5 mg) beträgt. Nach 6 Tagen wird die Dosis auf zweimal täglich 37,5 mg erhöht. Die wirksame Dosis von Venlafaxin liegt zwischen 75 und 375 mg/Tag.

Eine Retardform von Venlafaxin (Effexor XR) ist mittlerweile in Kapseln mit 37,5 mg, 75 mg und 150 mg Wirkstoff erhältlich. Die Behandlung mit diesem Medikament beginnt mit einer Dosis von 37,5 mg/Tag und wird nach einer Woche auf 75 mg/Tag erhöht. Der wirksame Dosisbereich ist in diesem Fall wahrscheinlich derselbe wie bei der regulären Form von Venlafaxin, obwohl Venlafaxin XR in klinischen Studien mit Dosen von bis zu 225 mg/Tag getestet wurde. Die Retardform verursacht weniger Nebenwirkungen als die reguläre Form von Venlafaxin.

Nefazodon (Serzone) ist ein Antidepressivum mit ähnlicher chemischer Struktur wie Trazodon. Nefazodon ist ein schwacher Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und ein Serotonin-5-HT2-Rezeptorantagonist. Darüber hinaus blockiert Nefazodon alpha1-adrenerge Rezeptoren und verursacht dadurch orthostatische Hypotonie. Offensichtlich hat Nefazodon keinen klinisch signifikanten Einfluss auf alpha1- und beta-adrenerge Rezeptoren, M-cholinerge Rezeptoren, 5-HT1A-Rezeptoren, Dopaminrezeptoren und GABA-Rezeptoren. Nefazodon wird zu verschiedenen Wirkstoffen metabolisiert, darunter Hydroxynefazodon (mit ähnlichen pharmakologischen Eigenschaften wie die Ausgangssubstanz), Metachlorphenylpiperazin (mCPP), ein 5-HT-, β- und 5-HT1C-Rezeptoragonist sowie ein 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptorantagonist, und ein Triazoldion-Metabolit, dessen Eigenschaften noch wenig erforscht sind. Die Plasmakonzentrationen von Nefazodon erreichen innerhalb von 4–5 Tagen einen Steady State, wobei sich Nefazodon und Hydroxynefazodon auf Konzentrationen anreichern, die 2–4-mal höher sind als nach einer Einzeldosis des Arzneimittels. Die Einnahme von Nefazodon mit Nahrung verlangsamt seine Resorption, was zu einer 20%igen Abnahme der maximalen Plasmakonzentrationen führt.

In den USA ist Nefazodon von der FDA als Medikament zur Behandlung schwerer Depressionen zugelassen. Seine Wirksamkeit bei schweren Depressionen wurde in placebokontrollierten Studien nachgewiesen. Die durchschnittliche therapeutische Dosis zur Behandlung schwerer Depressionen beträgt 400–600 mg/Tag, aufgeteilt auf zwei Dosen. Bei der ambulanten Behandlung wird empfohlen, mit einer Dosis von 50 mg zweimal täglich zu beginnen und diese dann alle 4–7 Tage zu erhöhen.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Nefazodon zählen: Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, Übelkeit, Schwindel, Verstopfung, Asthenie, Verwirrtheit und Akkommodationsstörungen.

Nefazodon hemmt die Aktivität von Cytochrom P450 3A und kann mit Arzneimitteln interagieren, die Substrate dieses Enzyms sind. Darüber hinaus interagiert es mit Arzneimitteln, die an Plasmaproteine binden. Daher raten Hersteller von der Kombination von Nefazodon mit Terfenadin (Seldan), Astemizol (Gismanal) und Cisaprid (Propulsid) ab. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Digoxin bei jungen Männern erhöht Nefazodon seine maximale und minimale Konzentration um 29 bzw. 27 %, während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 15 % zunimmt. Triazol (Halcion) und Alprazolam (Xanax) sollten mit Vorsicht mit Nefazodon kombiniert werden, da sie den Stoffwechsel von Benzodiazepinen hemmen. MAO-Hemmer können nicht mit Nefazodon kombiniert werden. Bei der Umstellung von MAO-Hemmern auf Nefazodon (oder umgekehrt) ist eine längere Auswaschphase erforderlich. Nefazodon ist in Tabletten zu 100 mg, 150 mg, 200 mg und 250 mg erhältlich.

Mirtazapin (Remeron) ist ein tetrazyklisches Antidepressivum mit Piperazin-Azepin-Struktur. Die therapeutische Wirkung von Mirtazapin erklärt sich durch die Verstärkung der noradrenergen und serotonergen Reizübertragung im Zentralnervensystem. Experimentell blockiert Mirtazapin alpha1-adrenerge Rezeptoren, was zu einer erhöhten Noradrenalin- und Serotoninausschüttung aus Nervenendigungen führt. Mirtazapin ist zudem ein Antagonist der 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren, wirkt jedoch nicht auf 5-HT1A- und 5-HT1B-Rezeptoren. Die Blockade der Histamin-H1-Rezeptoren ist wahrscheinlich die Ursache für die ausgeprägte sedierende Wirkung, die bei Einnahme niedrigerer Dosen des Arzneimittels auftritt. Orthostatische Hypotonie wird relativ selten beobachtet und kann auf die moderate alpha-adrenerge Blockierungswirkung des Arzneimittels in der Peripherie zurückzuführen sein.

Die maximalen Mirtazapin-Plasmakonzentrationen werden 2–4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Halbwertszeit beträgt 20–40 Stunden. Mirtazapin wird durch Demethylierung und Hydroxylierung mit anschließender Glucuronidkonjugation metabolisiert. Die Hydroxylierung wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2 und 2D6 vermittelt, während Isoenzym 3A die Bildung von N-Desmethyl- und N-Oxid-Metaboliten katalysiert. Im Dosisbereich von 15 bis 80 mg/Tag besteht eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentration des Arzneimittels. Die mittlere Halbwertszeit von Mirtazapin ist bei Frauen (37 Stunden) länger als bei Männern (26 Stunden), wobei die klinische Bedeutung dieses Unterschieds noch nicht geklärt ist.

Die Wirksamkeit von Mirtazapin bei schweren Depressionen wurde in vier placebokontrollierten Studien mit erwachsenen ambulanten Patienten nachgewiesen. Die durchschnittliche wirksame Dosis in diesen Studien lag zwischen 21 und 32 mg/Tag. Die häufigsten Nebenwirkungen von Mirtazapin sind Schläfrigkeit, gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme und Schwindel. Bei 15 % der Patienten, die Mirtazapin einnahmen, stiegen die Cholesterinwerte nach den Mahlzeiten um mehr als 20 % (im Vergleich zum Normalwert). In Registrierungsstudien entwickelten zwei von 2.796 Patienten eine Agranulozytose und ein dritter Patient eine Neutropenie. Martazapin sollte nicht mit MAO-Hemmern kombiniert werden, und bei der Umstellung von Martazapin auf MAO-Hemmer (oder umgekehrt) ist eine relativ lange Auswaschphase erforderlich. Es liegen keine Daten zu klinisch signifikanten Wechselwirkungen von Mirtazapin mit dem Cytochrom-P450-System vor, und diese Frage wurde nicht ausreichend untersucht.

Mirtazapin ist in Tablettenform zu 15 mg und 30 mg erhältlich. Die Anfangsdosis beträgt üblicherweise 15 mg/Tag und wird anschließend alle 7–14 Tage erhöht. Tritt bei einer Dosis von 7,5–15 mg/Tag Schläfrigkeit auf, verschwindet diese häufig nach einer Dosiserhöhung auf 30–45 mg/Tag. Bei älteren Menschen sowie bei Leber- und Nierenerkrankungen sollte die Mirtazapin-Dosis reduziert werden.

Pharmakokinetik und Arzneimittelwechselwirkungen

Antidepressiva der neuen Generation unterscheiden sich erheblich in der Dauer der Halbeliminationsphase (sie variiert von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen) und im Grad der Bindung an Plasmaproteine.

Die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen Antidepressiva der neuen Generation und anderen Medikamenten gewinnt zunehmend an Bedeutung. Es gibt jedoch noch unzureichende Informationen über die klinische Bedeutung und Häufigkeit von Wechselwirkungen zwischen diesen Medikamenten. Zwei Arten von Wechselwirkungen treten bei Antidepressiva besonders häufig auf: die Verdrängung anderer Medikamente aus der Plasmaproteinbindung und die Hemmung von Cytochrom P450. Eine Induktion von Cytochrom P450-Enzymen durch Antidepressiva ist seltener. Im Plasma binden Medikamente unspezifisch vorwiegend an Albumin oder saure Alpha-1-Glykoproteine. Wird eine Substanz aus der Proteinbindung verdrängt, erhöht sich die Konzentration des Wirkstoffs, was zu einer verstärkten Wirkung bei gleicher Dosis führen kann. Noch mehr Daten gibt es zu Wechselwirkungen durch die Hemmung von Cytochrom P450-Enzymen.

Arzneimittelwechselwirkungen sollten berücksichtigt werden, wenn therapeutische oder unerwünschte Wirkungen bereits bei einer niedrigeren als der üblichen Dosierung auftreten. Manche Arzneimittelwechselwirkungen sind klinisch nicht erkennbar und bleiben unbemerkt, bis sie schwerwiegende Komplikationen verursachen. Letztlich führen pharmakokinetische Wechselwirkungen zu pharmakodynamischen Ergebnissen.

Die klinische Bedeutung der Cytochrom-P450-Hemmung hängt von verschiedenen Faktoren ab. Zu den Risikofaktoren für Arzneimittelwechselwirkungen zählen die Einnahme einer Vielzahl verschiedener Medikamente, eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion sowie das Alter. Zu den Risikofaktoren zählt auch die Einnahme aktiver Cytochrom-P450-Hemmer wie Chinidin und Ketoconazol. Das Bewusstsein für mögliche Arzneimittelwechselwirkungen und deren sorgfältige Überwachung sind die optimale Strategie, um die Behandlungsergebnisse zu verbessern und das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern.