Diagnose von Störungen der sexuellen Entwicklung

Das Hauptprinzip diagnostischer Untersuchungen angeborener Pathologien der sexuellen Entwicklung besteht darin, den anatomischen und funktionellen Zustand aller Glieder zu bestimmen, die das Konzept des Geschlechts ausmachen.

Untersuchung der Geschlechtsorgane. Bei der Geburt bestimmt der Arzt das Geschlecht des Kindes anhand der Struktur der äußeren Geschlechtsorgane („geburtshilfliches Geschlecht“). Bei Gonadenagenesie und vollständiger testikulärer Feminisierung ist die Struktur der äußeren Geschlechtsorgane stets weiblich, sodass die Frage der Wahl des weiblichen Geschlechts eindeutig entschieden ist, ungeachtet des genetischen und gonadalen Geschlechts, das im letzteren Fall männlich sein wird. Beim testikulären Feminisierungssyndrom kann die Diagnose in einigen Fällen bereits im präpubertären Alter bei Vorhandensein von Hoden in den „großen Schamlippen“ oder Leistenbrüchen gestellt werden. Die Palpation der extraabdominalen Hoden ermöglicht es, deren Größe und Konsistenz zu bestimmen und mögliche Tumorveränderungen zu vermuten.

Bei abdominalem Kryptorchismus bei Jungen und schweren Formen angeborener Funktionsstörungen der Nebennierenrinde bei Kindern mit weiblichem genetischen und gonadalem Geschlecht kann die Struktur des Penis normal sein, was häufig zu einer falschen Einschätzung eines neugeborenen Mädchens als Jungen mit Kryptorchismus führt. Beim Klinefelter-Syndrom ist die Struktur der äußeren Genitalien bei der Geburt normal männlich, was keine Diagnose anhand einer Routineuntersuchung zulässt. Die intersexuelle Struktur der äußeren Genitalien bei einem Neugeborenen erfordert eine gründlichere Untersuchung, um die Form der Pathologie festzustellen und das Geschlecht auszuwählen. Durch Sondierung der Vagina (Sinus urogenitalis) können wir ihr Fehlen oder ihre starke Verkürzung beim Syndrom der testikulären Feminisierung und bei unvollständiger Maskulinisierung feststellen. Eine Sondierung der Vagina ist in allen Fällen von primärer Amenorrhoe notwendig, um ihre Aplasie auszuschließen. Die rektale digitale Untersuchung ermöglicht die Feststellung des Vorhandenseins und der Größe der Gebärmutter. Dies gilt insbesondere bei Agenesie und Dysgenesie der Keimdrüsen sowie bei angeborenen Funktionsstörungen der Nebennierenrinde bei Mädchen und bei unvollständiger Maskulinisierung und testikulärer Feminisierung bei fehlender Gebärmutter. Die Ultraschalluntersuchung dient der Klärung des Zustands der Gebärmutter und der Keimdrüsen.

Die somatische Untersuchung umfasst die Identifizierung charakteristischer Anzeichen der Entwicklung des Skeletts, der Muskulatur und des Fettgewebes. Bereits bei der Geburt können durch die Untersuchung charakteristische Anzeichen des Shereshevsky-Turner-Syndroms (Kleinwuchs, Pterygoideusfalten am Hals, Verkürzung der IV-V-Mittelhand- und Mittelfußknochen, Schwellung (Lymphostasierung) der Extremitäten usw.) festgestellt werden.

Hochwuchs in der Pubertät mit der Ausbildung eunuchoider Skelettproportionen ist eines der Anzeichen für Hypogonadismus. Im Gegenteil, bei früher Sättigung des kindlichen Körpers mit einer unzureichenden Menge an Sexualhormonen bildet sich eine charakteristische Skelettstruktur: Die Verkürzung der Röhrenknochen der Gliedmaßen erweckt den Eindruck „chondrodystropher“ Proportionen. Eine solche Skelettstruktur ist charakteristisch für eine angeborene Funktionsstörung der Nebennierenrinde. In der Pubertät ist die Art der Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale von besonderer Bedeutung. Die frühe Manifestation männlicher Geschlechtsmerkmale mit einer unbestimmten Struktur der äußeren Genitalien bestätigt die Diagnose einer angeborenen Funktionsstörung der Nebennierenrinde bei einem Mädchen. Das Ausbleiben von sexuellem Haarwuchs und Menstruation bei rechtzeitiger Entwicklung der Brustdrüsen und weiblichen Figurmerkmalen ist charakteristisch für das testikuläre Feminisierungssyndrom. Unzureichendes Schamhaarwachstum beim falschen männlichen Hermaphroditismus weist auf den Grad der Insuffizienz der androgenen Funktion der Hoden (oder der Gewebeunempfindlichkeit gegenüber Androgenen) hin. Die Entwicklung von Brustdrüsen bei Jungen ist beim Klinefelter-Syndrom häufig. Es sollte daran erinnert werden, dass einige Formen angeborener Pathologien der sexuellen Entwicklung mit charakteristischen Fehlbildungen der inneren Organe einhergehen. So gibt es beim testikulären Feminisierungssyndrom Entwicklungsanomalien der Nieren und Harnleiter, beim Shereshevsky-Turner-Syndrom angeborene Fehlbildungen des Herzens und der Blutgefäße sowie der Nieren.

Das Fehlen von Gonaden bei Agenesie oder deren Insuffizienz bei Dysgenesie bereits ab der Pubertät, nach dem Prinzip der "Rückkopplung", führt zur Aktivierung des Hypothalamus-Hypophysen-Systems, was oft zur Entwicklung einer hypothalamischen Pathologie vom Typ des "Kastrationssyndroms" (vegetativ-vaskuläre Dystonie, Stoffwechselstörungen, Trophismus) führt. Daher benötigen solche Patienten eine systematische Überwachung von Blutdruckschwankungen, Körpergewicht und Anzeichen dystrophischer "Striae" auf der Haut. Bei Bedarf wird eine elektroenzephalographische Untersuchung verordnet. Die Normalisierung des Hypothalamus-Hypophysen-Systems ist ein indirekter Indikator für die Kompensation des Mangels an Sexualhormonen.

Genetische Tests sind notwendig und in der Neugeborenenperiode eine der wichtigsten Diagnosemethoden. Die Einführung der Bestimmung des Geschlechtschromatins (SC) in der Praxis für alle Neugeborenen wird es ermöglichen, Krankheiten wie das Klinefelter-Syndrom, die reine Gonadenagenesie mit männlichem genetischem Geschlecht, das testikuläre Feminisierungssyndrom und das Shereshevsky-Turner-Syndrom bereits bei der Geburt zu erkennen und zwischen angeborenen Funktionsstörungen der Nebennierenrinde und idiopathischer intrauteriner Virilisierung der äußeren Genitalien bei Mädchen (positives SC) und abdominalem Kryptorchismus bei Jungen sowie Formen des falschen männlichen Hermaphroditismus (negatives SC) zu unterscheiden. Die Untersuchung des Y-Chromatins mit der Fluoreszenzmethode ermöglicht den Nachweis des Y-Chromosoms, was insbesondere für die Lösung der Frage der Entfernung der Rudimente der intraperitoneal gelegenen Gonaden bei Patienten mit Shereshevsky-Turner-Syndrom (Mosaikform) und „reiner“ Gonadenagenesie wichtig ist, da deren Rudimente bei Patienten mit dem XY-Karyotyp onkologisch besonders gefährlich sind. Im Zweifelsfall ist die Bestimmung des Chromosomensatzes (Karyotyp) notwendig.

Röntgen- und Ultraschalluntersuchung. Dynamische Röntgenaufnahmen der Hände mit Handgelenken ermöglichen die Überwachung der Skelettreifung und die Beurteilung der Angemessenheit einer Substitutionstherapie. Sie zeigen auch charakteristische Anomalien in der Skelettentwicklung (Verkürzung der Mittelhandknochen, Madelung-Deformität usw.) auf. Röntgenaufnahmen des Schädels und der Sella turcica ermöglichen die Charakterisierung des Zustands der Hypophyse, die Identifizierung von Endokraniose oder Symptomen eines erhöhten Hirndrucks sowie Osteoporose der Schädelknochen. Röntgenkontrastverfahren (Pneumopelvigraphie, Sinusvaginographie, intravenöse Pyelographie) sind notwendig, um den Zustand der Genitalien zu klären und begleitende Fehlbildungen der Harnwege auszuschließen. Gleichzeitig ist auch die Ultraschalluntersuchung sehr aufschlussreich.

Eine hormonelle Untersuchung des Gehalts an 17-Ketosteroiden (17-KS) und 17-Hydroxycorticosteroiden (17-OCS), 17-Hydroxyprogesteron (17-OP) ist bei Verdacht auf eine angeborene Funktionsstörung der Nebennierenrinde erforderlich: Erhöhte 17-KS- und 11-OP-Spiegel bei normalem oder reduziertem 17-OCS-Gehalt sprechen für diese Pathologie. Ein Test mit Unterdrückung der Nebennierenrindenfunktion mit Dexamethason und gleichzeitiger Stimulation der Gonaden mit Choriongonadotropin ermöglicht es, deren Quelle (Nebennieren- oder Gonaden) zu bestimmen, die Reaktionsfähigkeit der Gonaden auf Stimulation zu beurteilen und liefert bestimmte Informationen für die Diagnose von Tumorprozessen in den Nebennieren oder Gonaden. Die funktionelle Aktivität der letzteren wird durch die Ergebnisse einer Studie mit Testosteron und Estradiol charakterisiert.

Die Untersuchung der Gonadotropine (LH und FSH im Blut und/oder Urin) ermöglicht die Abgrenzung von hypo- und hypergonadotropem Hypogonadismus von primären gonadalen Läsionen (Agenesie, Dysgenesie). In der Pubertät und Postpubertät ist ein Anstieg der gonadotropen Hormone, insbesondere des FSH, typisch.

Die histologische Untersuchung der Gonaden ist der letzte Schritt der Untersuchung. Tumorveränderungen in den Gonaden, die häufig bei angeborenen Pathologien der sexuellen Entwicklung auftreten, müssen ausgeschlossen werden. Dies ist besonders wichtig bei der Identifizierung des Y-Chromosoms bei Patienten mit „reiner“ Gonadenagenesie, mit Shereshevsky-Turner-Syndrom und gonadaler Bisexualität sowie bei allen Formen des falschen männlichen Hermaphroditismus mit intraperitonealer Lage der Gonaden. Darüber hinaus gibt es eine klare Vorstellung von der Prognose der funktionellen Aktivität der Gonaden.

Differentialdiagnostik von Störungen der sexuellen Entwicklung

Die Differentialdiagnose des Shereshevsky-Turner-Syndroms erfolgt mit einem phänotypisch ähnlichen Noonan-Syndrom, das 1963 beschrieben wurde und normalerweise ohne grobe Chromosomenanomalien auftritt. Das Noonan-Syndrom tritt bei Patienten beiderlei Geschlechts auf. Der charakteristische Symptomkomplex bei männlichen Patienten wurde früher als Shereshevsky-Turner-Syndrom des Mannes bezeichnet. Es wird angenommen, dass die Krankheit durch eine dominant vererbte autosomale Genmutation verursacht wird. Es gibt Beobachtungen familiärer Formen der Krankheit über mehrere Generationen hinweg, insbesondere mit Vererbung in der männlichen Linie. Das Noonan-Syndrom ist durch alle beim Shereshevsky-Turner-Syndrom beobachteten somatischen Entwicklungsanomalien gekennzeichnet, jedoch ist die sexuelle Entwicklung bei den meisten Patienten nicht beeinträchtigt. Manchmal kann die Fruchtbarkeit erhalten bleiben. Einige Patienten haben einen Karyotyp von 46,XX/45,X oder 46,XY/45,X, manchmal eine Deletion des kurzen Arms des X-Chromosoms. Dies geht mit Manifestationen einer Eierstock- oder Hodendysgenesie unterschiedlichen Schweregrades, Kryptorchismus usw. einher.

Das Turner-Syndrom muss außerdem von der „turneroiden“ Form des Hodendysgenesie-Syndroms durch das Vorhandensein eines normalen männlichen Karyotyps oder eines 46,XY/45,X-Mosaiks (was beim Turner-Syndrom selten ist), einer zufriedenstellenden Entwicklung der Hoden und in der Regel einer stärkeren Maskulinisierung der äußeren Genitalien unterschieden werden.

Die „reine“ Gonadenagenesie unterscheidet sich vom hypogonadotropen Hypogonadismus durch den Gonadotropinspiegel (erhöht bei der ersten und erniedrigt bei der zweiten Form der Pathologie), von der eunuchoiden Form des Syndroms der testikulären Dysgenesie und der unvollständigen Maskulinisierung durch eine zufriedenstellende Entwicklung der Hoden und vom Syndrom der unvollständigen Maskulinisierung – auch durch das Fehlen von Müller-Derivaten bei letzterem.

Die wichtigste Methode zur Diagnose und Differenzialdiagnose des echten Hermaphroditismus – der seltensten Form der Pathologie der sexuellen Entwicklung – ist der histologische Nachweis der gonadalen Bisexualität.

Die Differentialdiagnose des unvollständigen Maskulinisierungssyndroms erfolgt mit dem Hodendysgenesie-Syndrom und einer angeborenen Funktionsstörung der Nebennierenrinde. Im Gegensatz zum Hodendysgenesie-Syndrom fehlt beim unvollständigen Maskulinisierungssyndrom die Gebärmutter, die Vagina ist ein verkürzter Blindsack. Im Gegensatz zur angeborenen Funktionsstörung der Nebennierenrinde bei Mädchen haben Patientinnen mit unvollständigem Maskulinisierungssyndrom negatives Geschlechtschromatin, keine Gebärmutter und Eierstöcke, und in der Pubertät ist ihr Knochenalter nicht vor dem tatsächlichen Alter, sondern dahinter, und sie entwickeln männliche sekundäre Geschlechtsmerkmale.

Die Differentialdiagnose des testikulären Feminisierungssyndroms sollte mit dem Syndrom der unvollständigen Maskulinisierung, dem Syndrom der testikulären Dysgenesie und der kongenitalen Aplasie der Vagina und der Gebärmutter (Rokitansky-Küster-Meyer-Syndrom) durchgeführt werden. In der Vorpubertät ist es klinisch unmöglich, die ersten beiden Syndrome voneinander zu unterscheiden. In der Pubertät ist die testikuläre Feminisierung jedoch im Gegensatz zum Syndrom der unvollständigen Maskulinisierung durch eine spontane Entwicklung der Brustdrüsen gekennzeichnet. Das wichtigste differentialdiagnostische Zeichen zum Syndrom der testikulären Dysgenesie ist das Fehlen der Gebärmutter. Beim Rokitansky-Küster-Meyer-Syndrom fehlen Vagina und Gebärmutter, die sekundären weiblichen Geschlechtsmerkmale entwickeln sich rechtzeitig spontan, es gibt positives Geschlechtschromatin und normale Eierstöcke.

Die idiopathische kongenitale Virilisierung des äußeren Genitale muss von einer kongenitalen Dysfunktion der Nebennierenrinde bei Mädchen unterschieden werden: In beiden Fällen sind das genetische, gonadale Geschlecht und das innere Genitale weiblich, während das äußere Genitale geschlechtslos ist. Nur die hormonelle Diagnostik (überschüssige Nebennierenandrogene, 11-OP, erhöhte 17-KS-Werte im Urin) und im höheren Alter eine beschleunigte Skelettreifung und eine vorzeitige sexuelle Entwicklung des heterosexuellen (männlichen) Typs ermöglichen eine Differentialdiagnose.

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