Fabry-Krankheit

Morbus Fabry (Synonyme: Morbus Fabry (Syndrom), Morbus Anderson, diffuses Angiokeratom) ist eine Sphingolipidose, die durch einen Mangel an Alpha-Galaktosidase A verursacht wird und Angiokeratome, Akroparästhesie, Hornhauttrübung, wiederkehrende Fieberschübe bis hin zu Fieberschüben sowie Nieren- oder Herzversagen verursacht.

Ein Mangel an Alpha-Galaktosidase A (Ceramidase) führt zu einer Störung der Abspaltung von Alpha-Galaktosyl vom Ceramidmolekül. Die Erkrankung wird rezessiv vererbt und ist an das X-Chromosom gebunden. Der Defekt ist auf Xq22 lokalisiert. Ethnische Merkmale der Erkrankung wurden nicht identifiziert. Der Enzymdefekt führt zur Ansammlung von ungespaltenem Tri- und Dihexosylceramid, vor allem im Herzmuskel und den Nieren, sowie im Gefäßendothel, der Hypophyse, den Neuronen des Hirnstamms, der Zwischenhirnregion, den Nervengeflechten des Gastrointestinaltrakts und der Skelettmuskulatur.

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Symptome der Farbi-Krankheit

Die Krankheit manifestiert sich normalerweise bei Kindern im Alter von einem bis zehn Jahren, möglicherweise auch bei Erwachsenen und selten in der frühen Kindheit. Die ersten Symptome der Krankheit sind normalerweise Schmerzen und Brennen in Armen und Beinen (Parästhesien), die in der Vor- oder Pubertätsphase auftreten und sich bei Kontakt mit heißem (z. B. heißem Wasser) verschlimmern können und durch körperliche Anstrengung, Schwäche, Müdigkeit, Gliederschmerzen, vermindertes Schwitzen, unerklärliche Proteinurie, Fieber und kleine violette Elemente auf der Haut hervorgerufen werden. Makulopapulöse Ausschläge (Angiokeratome) befinden sich am Gesäß, im Nabelbereich, in der Leistengegend, im Bereich der Lippen und Finger. Kinder haben oft vegetative Störungen mit vasomotorischen Störungen bis hin zu ausgeprägter orthostatischer Hypotonie. Ungefähr ein Drittel der Kinder mit Morbus Fabry haben ein Gelenksyndrom, das einem rheumatischen ähnelt. Im weiteren Krankheitsverlauf treten Muskelschmerzen und Müdigkeit auf bzw. verstärken sich, die Sehkraft lässt nach (Schäden an den Netzhautgefäßen, Katarakt), es treten Anzeichen von Schäden am Herz-Kreislauf-System und den Nieren auf, der Blutdruck steigt und im Alter von 30-40 Jahren entwickelt sich ein Herz- und/oder Nierenversagen.

Die kardiovaskulären Schäden bei Morbus Fabry sind durch eine Vielzahl von Erscheinungsformen gekennzeichnet und bestimmen oft die Prognose der Erkrankung: Es können hypertrophe Kardiomyopathie, Herzklappenfunktionsstörungen, Herzrhythmus- und Reizleitungsstörungen, thromboembolische Manifestationen und renovaskuläre Hypertonie auftreten.

Schmerzen bei Morbus Fabry können in Form von „Krisen“ auftreten, in Form von Anfällen intensiver, unerträglicher, brennender Schmerzen in Armen und Beinen, die in andere Körperteile ausstrahlen und einige Minuten bis mehrere Tage andauern, sowie Fieber, Kausalgie und erhöhter BSG.

Angiokeratome haben das Aussehen eines punktförmigen, verhornten, vaskulären Ausschlags mit einem Durchmesser von nicht mehr als einigen Millimetern, der im Nabelbereich, an den Knien und Ellbogen auftritt, also dort, wo die Haut der größten Dehnung ausgesetzt ist. In Hautbiopsien bei Morbus Fabry lassen sich Ödeme und schleimige Schwellungen der Wände der Hautgefäße, ausgeprägte Teleangiektasien, Degeneration und Tod von Endotheliozyten, kompensatorische Proliferation von Perizyten sowie Hyperplasie von Mastzellen nachweisen. Auf ultrastruktureller Ebene lässt sich aufgrund der Ansammlung großer, spezifischer polymorpher Granula unterschiedlicher Elektronendichte mit feiner, regelmäßiger Streifenbildung im Zytoplasma eine Umwandlung von Endotheliozyten und Perizyten in Depozyten feststellen, die pathognomonisch für Morbus Fabry ist. Der Komplex der aufgeführten strukturellen Veränderungen kann als Manifestation einer systemischen Vaskulopathie interpretiert werden. Am häufigsten treten Angiokeratome in der Adoleszenz auf und können in manchen Fällen die erste Manifestation der Krankheit sein.

Zu den ersten Symptomen kann auch ein charakteristisches Hornhautsymptom in Form eines Sterns gehören, das mit einer Spaltlampe sichtbar wird und die Sehschärfe nicht beeinträchtigt.

Die hypertrophe Kardiomyopathie bei Morbus Fabry ist meist nicht obstruktiv symmetrisch, seltener obstruktiv oder apikal. In einigen Fällen kann eine hypertrophe Kardiomyopathie bei Jugendlichen isoliert ohne Angiokeratose und Proteinurie auftreten. Ein Verdacht auf Morbus Fabry kann bei unklarer Kardiomegalie mit einer Kombination aus verkürztem PR-Intervall (kleiner oder gleich 0,12 s), hoher ventrikulärer Komplexspannung in den linken Brustableitungen und riesigen negativen T-Wellen bestehen. Bei vasorenaler Hypertonie ist eine Myokardhypertrophie zusammen mit einer spezifischen Läsion (Akkumulation von Glykolipiden) mit anhaltender arterieller Hypertonie verbunden und verursacht eine Linksherzinsuffizienz. Bei übermäßiger Hypertrophie des interventrikulären Septums (meist mehr als 20 mm) entwickelt sich eine obstruktive Form der hypertrophen Kardiopathie.

Die echokardiographische Untersuchung zeigt eine Myokardverdichtung mit „granulären“ Einschlüssen, eine Hypertrophie des interventrikulären Septums und der Hinterwand des linken Ventrikels. Die Myokardszintigraphie mit TL-201 zeigt einen erhöhten Isotopeneintritt in das Myokard, vor allem in der Herzspitze, der durch die Ablagerung von Glykosphingolipiden verursacht und bereits vor der Entwicklung einer offensichtlichen Herzhypertrophie registriert wurde. Die Lichtmikroskopie der Endomyokardbiopsie des rechten Ventrikels zeigt eine Vakuolisierung des Zytoplasmas, und die Elektronenmikroskopie zeigt elektronendichte myelinartige Ablagerungen.

Eine Klappenfunktionsstörung äußert sich am häufigsten als Aorteninsuffizienz, die mit der Ablagerung von Phospholipiden im Klappenstroma einhergeht oder, seltener, auf eine Erweiterung der Aortenwurzel zurückzuführen ist.

Bei etwa 50 % der Patienten liegt ein Mitralklappenprolaps in Kombination mit einer Aortendilatation und einer latenten Kardiomyopathie vor.

Herzrhythmus- und Reizleitungsstörungen äußern sich in verschiedenen Varianten heterotoper Arrhythmien und Blockaden und gehen mit einer Schädigung des Sinus- und AV-Knotens einher. Eine Schwäche des Sinusknotens, die sich in pathologischer Bradykardie, Vorhofflimmern/-flattern, transversalem AV-Block und deren Kombination äußert, ist möglich. Eine Schwäche des Sinus- und AV-Knotens liegt dem plötzlichen Herztod bei Patienten mit Morbus Fabry zugrunde.

Thromboembolische Erkrankungen gehen mit einer erhöhten Thrombozytenaggregation und hohen Beta-Thromboglobulin-Konzentrationen im Blutplasma einher. Tiefe periphere Venenthrombosen und portale Thromboembolien im Pulmonalarteriensystem kommen häufiger vor.

Eine Nierenfunktionsstörung, die hauptsächlich mit der Ablagerung von Glykolipiden im Endothel der Nierenglomeruli verbunden ist, äußert sich in arterieller Hypertonie, Proteinurie und der anschließenden Entwicklung eines chronischen Nierenversagens.

Bei Morbus Fabry treten häufig Bauchschmerzen nach dem Essen, Übelkeit und Durchfall auf.

Diagnose der Fabry-Krankheit

Die Diagnose bei männlichen Patienten erfolgt klinisch anhand typischer Hautveränderungen (Angiokeratome) im unteren Rumpfbereich sowie charakteristischer Anzeichen einer peripheren Neuropathie (brennende Schmerzen in den Extremitäten), Hornhauttrübung und wiederkehrender Fieberschübe. Der Tod tritt aufgrund von Nierenversagen oder kardialen oder zerebralen Komplikationen aufgrund von Bluthochdruck oder anderen Gefäßläsionen ein. Heterozygote Frauen sind in der Regel klinisch asymptomatisch, können aber eine milde Form der Erkrankung aufweisen, die oft durch Hornhauttrübung gekennzeichnet ist.

Die Diagnose basiert auf der Untersuchung der Galaktosidaseaktivität, entweder pränatal in Amnyozyten oder Chorionzotten oder postnatal im Serum oder in Leukozyten.

Die einfachste Methode zur Diagnose des Morbus Fabry ist die Bestimmung der Alpha-Galaktosidase-Aktivität in Leukozyten oder kultivierten Hautfibroblasten. Auch die Untersuchung von Biopsiematerial, einschließlich Haut und Nieren, ist von diagnostischer Bedeutung. Eine pränatale Diagnose der Krankheit ist durch die Bestimmung der Alpha-Galaktosidase-Aktivität in kultivierten Zellen aus Fruchtwasser möglich.

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Behandlung der Fabry-Krankheit

Die bislang vielversprechendste Therapie ist die Substitutionstherapie mit rekombinanter humaner Alpha-Galaktosidase A, die alle zwei Wochen intravenös verabreicht wird. Das Medikament zeigte eine signifikante Wirksamkeit, die sich sowohl in einer Verringerung (bis hin zum vollständigen Verschwinden) der Glykolipidablagerung im Gefäßendothel als auch in einer Verringerung der klinischen Manifestationen der Erkrankung äußert. Die Behandlung mit Fabrazyme wird durch die Verschreibung symptomatischer Mittel ergänzt. Ist die Anwendung dieses Medikaments jedoch nicht möglich, steht die symptomatische Therapie im Vordergrund und richtet sich nach den klinischen Manifestationen des jeweiligen Patienten. Eine Nierentransplantation ist bei Nierenversagen wirksam.