Genetische und metabolische Aspekte der Pathogenese der Osteoarthritis

Die Rolle mechanischer Faktoren in der Pathogenese der Arthrose ist unbestreitbar, es gibt jedoch überzeugende Beweise dafür, dass einige Formen der Arthrose nach den Mendelschen Gesetzen vererbt werden. Hereditäre Osteoarthropathien lassen sich unterteilen in:

• primäre generalisierte Osteoarthritis (PGAO),
• Kristallassoziierte Arthropathien,
• vorzeitige Arthrose aufgrund einer erblichen Osteochondrodysplasie.

1803 beschrieb W. Heberden „leicht dichte, erbsengroße Knoten“ auf der dorsalen Oberfläche der distalen Interphalangealgelenke der Hände. Dieses Symptom unterscheidet laut dem Autor Arthrose von anderen Gelenkerkrankungen, einschließlich Gicht. J. Hayagarth (1805) erweiterte die klinische Beschreibung der Heberden-Knoten und stellte fest, dass sie häufig mit Arthrosen anderer Lokalisationen assoziiert sind. Später beschrieb Bouchard ähnliche Knoten auf der dorsalen Oberfläche der proximalen Interphalangealgelenke der Hände. Unter Verwendung des Begriffs „Heberden- und Bouchard-Knoten“ unterschied W. Osier zwischen „hypertropher Arthritis“ und „deformierender Arthritis“ (1909). 1953 entdeckten RM Stecher und H. Hersh die Prävalenz von Heberden-Knoten bei Familienmitgliedern und kamen zu dem Schluss, dass sie autosomal-dominant vererbt werden. Nachfolgende Studien nach der Entdeckung von RM Stecher und H. Hersh zeigten eine Assoziation von Heberden- und Bouchard-Knoten mit degenerativen Läsionen anderer Gelenke. Basierend auf klinischen Untersuchungsdaten und HLA-Typisierung vermuteten JS Lawrence (1977) und JS Lawrence et al. (1983) eher eine polygene Vererbung als einen einzelnen Gendefekt.

Das phänotypische Spektrum der erblichen Arthrose reicht von leichten Formen, die erst im späten Erwachsenenalter klinisch manifest werden, bis zu sehr schweren Formen, die sich bereits im Kindesalter manifestieren. Traditionell wurden all diese Formen als sekundäre Arthrose klassifiziert. Heute weiß man, dass einige dieser Phänotypen durch Mutationen in Genen verursacht werden, die Makromoleküle der extrazellulären Matrix des Gelenkknorpels kodieren. Diese Mutationen stören die Integrität der Knorpelmatrix und die Regulierung der Chondrozytenproliferation und Genexpression. Diese Erbkrankheiten stellen eine eigenständige Untergruppe der Arthrose dar, die sich von der sekundären Arthrose unterscheidet.

Unterschiede zwischen hereditärer und sekundärer Osteoarthritis (nach Williams CJ und Jimenez SA, 1999)

	Erbliche Arthrose	Sekundäre Arthrose
Ätiologie	Mutation von Genen, die im Gelenkknorpel exprimiert werden	Verschiedene erbliche und erworbene Krankheiten
Pathogenese	Schäden an den strukturellen oder funktionellen Komponenten des Gelenkknorpels	Sekundäre Manifestationen der Krankheit, die nicht immer nur den Gelenkknorpel betrifft
Behandlung	Gentherapie könnte Gendefekt beheben	Behandlung der Grunderkrankung

Chondrodysplasie/Osteochondrodysplasie ist eine Gruppe klinisch heterogener Erkrankungen, die durch Anomalien im Wachstum und in der Entwicklung von Gelenkknorpel und Wachstumsfuge gekennzeichnet sind. Einige Chondrodysplasie/Osteochondrodysplasie führen zur frühen Entwicklung einer Arthrose, die klinisch durch einen schweren Verlauf gekennzeichnet ist. Darunter lassen sich folgende Erkrankungen unterscheiden:

• spondyloepiphysäre Dysplasie (SED),
• Stickler-Syndrom,
• Dysplasie Knista,
• multiple epiphysäre Dysplasie (MED),
• metaphysäre Chondrodysplasie (MCD),
• einige oto-spondylo-meta-epiphysäre Dysplasien (OSMED).

Hereditäre Dysplasien, die durch eine frühzeitige Osteoarthritis gekennzeichnet sind (nach Williams CJ und Jimenez SA, 1999)

Krankheit	Ort	Art der Vererbung	Mutiertes Gen	Art der Mutation
Frühe OA mit spät einsetzender SED (OAR)*	12q13.1-q13.2	HÖLLE	Spalte 2 A,	Basensubstitution, -einfügung, -deletion
Stickler-Syndrom (STL1)	12q13.1-q13.2	HÖLLE	COL2A1	Austausch des Sockels, Einsetzen
Stickler-Syndrom (STL2)	6р21.3	HÖLLE	COLA	Einfügen, Löschen
Stickler-Syndrom	1 Uhr 21	HÖLLE	COLA	Austausch der Basis
Wagner-Syndrom	12q13.1-q13.2	HÖLLE	COUA,	Austausch der Basis
OSMED	6р21.3	AR	COLA	Austausch der Basis
Marshall-Syndrom	1 Uhr 21	HÖLLE	COLA	Einfügen
Knista-Dysplasie	12q13.1-q13.2	HÖLLE	COLA	Einfügen, Löschen
M3fl(EDM1)	19р13.1	HÖLLE	COMP	Austausch der Basis
MED (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	HÖLLE	COLA	Einfügen
MCDS	6q21-q22.3	HÖLLE	COLA	Basensubstitution, -deletion
MCDJ Jansen	Зр21.2-р21.3	HÖLLE	PTHR,	Austausch der Basis

*Locus-Symbole sind in Klammern angegeben; AD – autosomal-dominant; AR – autosomal-rezessiv.

Spondyloepiphysäre Dysplasie

Spondyloepiphysäre Dysplasien (SED) umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit autosomal-dominantem Erbgang. Sie sind durch eine abnorme Entwicklung des Achsenskeletts und schwere Veränderungen der Epiphysen der langen Röhrenknochen gekennzeichnet, die häufig zu Zwergwuchs führen. SED hat oft einen schweren klinischen Verlauf, begleitet von einer Verkürzung des Körpers und in geringerem Maße der Gliedmaßen.

Bei Formen des EDS, die sich erst später manifestieren, ist der Phänotyp oft wenig verändert und manifestiert sich klinisch möglicherweise erst in der Adoleszenz, wenn sich eine schwere Osteoarthrose entwickelt. Deformitäten der Lendenwirbelsäule können sich als Verengung der Bandscheiben, Platyspondylie und leichte Kyphoskoliose äußern. Auch Epiphysenfehlbildungen in den peripheren Gelenken und deren frühe degenerative Veränderungen werden nachgewiesen. Das beständigste Zeichen einer peripheren Gelenkschädigung ist die Abflachung der Gelenkflächen der Sprung- und Kniegelenke sowie die Abflachung der Interkondylärfurche des Femurs. Fehlbildungen des Femurkopfes und -halses werden häufig mit der Entwicklung einer Hüftarthrose festgestellt, die sich in der Adoleszenz manifestiert.

Da Kollagen Typ II der Hauptbestandteil der hyalinen Knorpel-ECM ist, wurde vermutet, dass das dafür kodierende Gen COL1A die Ursache für EDS ist. Die erste Beschreibung eines genetischen Zusammenhangs zwischen dem Phänotyp früher Osteoarthritis im Zusammenhang mit spät einsetzendem EDS und dem Prokollagen-Typ-II-Gen COL ₂ A stammt aus den Jahren 1989 und 1990. Der erste Bericht über eine COL ₂ A-Mutation bei Verwandten mit früher Osteoarthritis im Zusammenhang mit spät einsetzendem EDS betraf den Basenaustausch Arg519>Cys. Bis heute wurden vier weitere Familien mit ähnlichen Mutationen identifiziert. Bei Mitgliedern einer anderen Familie mit früher Arthrose und leichtem EDS wurde der Basenaustausch Arg75>Cys gefunden, obwohl der EDS-Phänotyp bei Mitgliedern dieser Familie nicht dem Phänotyp der Familie mit einem Arginin-Cystein-Austausch an Position 519 ähnelt. Weitere Mutationen (COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser) wurden ebenfalls bei Mitgliedern von Familien mit EDS gefunden. J. Spranger et al. (1994) verwendeten den Begriff „Kollagenopathie Typ 11“ zur Beschreibung erblicher Erkrankungen des Knorpelgewebes mit einer primären Mutation im Prokollagen-Typ-II-Gen COL1A.

Klassische Form des Stickler-Syndroms

Die Erstbeschreibung des Syndroms erfolgte 1965 durch G. B. Stickler und Kollegen unter dem Namen hereditäre Arthroophthalmopathie. Kennzeichnend für das von G. B. Stickler beschriebene Syndrom sind Sehbehinderung und schwere degenerative Gelenkerkrankungen, die sich meist im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt entwickeln. Es handelt sich um eine autosomal-dominante Erkrankung mit einer Inzidenz von etwa 1 pro 10.000 Lebendgeburten. Klinisch zeigen sich Myopie, fortschreitende Taubheit, Gaumenspalte, Hypoplasie des Unterkiefers (Pierre-Robin-Anomalie) und Hypoplasie der Epiphysen. In der Neugeborenenperiode zeigen Röntgenaufnahmen von Patienten mit Stickler-Syndrom vergrößerte Epiphysen, vor allem am proximalen Femur und der distalen Tibia. Während des Wachstums entwickelt sich eine Epiphysendysplasie, die sich durch unregelmäßige Verknöcherung der Epiphysen und anschließende degenerative Veränderungen äußert.

Da COL ₂ A im Gelenkknorpel und im Glaskörper des Augapfels exprimiert wird, wurde das Auftreten des Stickler-Syndroms mit der Pathologie dieses Gens in Verbindung gebracht. Eine Untersuchung mehrerer Familien mit Stickler-Syndrom zeigte jedoch, dass nicht alle Familien eine mit COL ₂ A assoziierte Erkrankung aufweisen. Diese Form der Erkrankung wird als Stickler-Syndrom Typ I (Locus-Symbol STL1) bezeichnet.

Das Spektrum der klinischen Manifestationen des Stickler-Syndroms ist sehr vielfältig, und bisher wurden mehrere Phänotypen identifiziert. Dazu gehört das Wagner-Syndrom, das durch eine überwiegende Schädigung des Augapfels gekennzeichnet ist; eine Arthrose beim Wagner-Syndrom entwickelt sich praktisch nie, obwohl bei Patienten eine Mutation des COL ₂ A-Gens (Basenaustausch Gly67>Asp) festgestellt wurde. Es bleibt unklar, warum eine solche COL-Mutation nur die Funktion des Glaskörpers beeinträchtigt, den hyalinen Knorpel jedoch nicht.

Eine weitere Form des Stickler-Syndroms ist die sogenannte holländische Variante; sie ist durch alle klassischen Manifestationen des Syndroms außer der Sehbehinderung gekennzeichnet. HG Brunner et al. (1994) zeigten, dass der holländische Phänotyp des Stickler-Syndroms mit einer Mutation im COL,,A _2- Gen verbunden ist: Die dominante Mutation ist eine Deletion von 54 Basenpaaren, gefolgt von einer Exon-Deletion. M. Sirko-Osadsa et al. (1998) berichteten über eine andere Familie, die nicht mit der von den vorherigen Autoren beschriebenen verwandt ist, mit einem ähnlichen Phänotyp und einer Mutation im COL,,A _2- Gen (27 Basenpaar-Deletion), was die Daten von HG Brunner et al. (1994) bestätigt. Diese Variante wird als Stickler-Syndrom Typ II bezeichnet (Locus-Symbol STL1).

Kürzlich wurde ein dritter Locus des Stickler-Syndroms bei Mitgliedern einer Familie mit Glaskörper- und Netzhauterkrankungen identifiziert, die sich phänotypisch signifikant von den Veränderungen der „klassischen“ Variante des Syndroms unterscheiden. Bei Mitgliedern dieser Familie wurde eine Mutation im COL2A|-Gen (Basenaustausch Gly97>Val) gefunden. Natürlich sind neue Beschreibungen von Fällen dieses Phäno- und Genotyps des Stickler-Syndroms erforderlich, um die Ergebnisse von AJ Richards et al. zu bestätigen.

Der nosologische Zusammenhang zwischen dem Marshall-Syndrom und der klassischen Variante des Stickler-Syndroms wird seit langem diskutiert. Heute wird das Marshall-Syndrom hauptsächlich aufgrund der ausgeprägteren Deformation des Gesichtsskeletts als eigenständiger Phänotyp klassifiziert, obwohl die Schädigung der peripheren Gelenke der des Stickler-Syndroms Typ I ähnelt. Beim Marshall-Syndrom beginnt nach 30 Jahren eine Arthrose der Kniegelenke und der lumbosakralen Wirbelsäule. Ursache des Syndroms ist eine Mutation im Typ-IX-Kollagen-Gen COL _n A1.

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OSMED

Dieser Phänotyp wurde in einer niederländischen Familie beschrieben, in der degenerative Gelenkveränderungen, die einer Osteoarthrose ähnelten, in der Adoleszenz auftraten und hauptsächlich die Hüft-, Knie-, Ellbogen- und Schultergelenke betrafen. Außerdem wurden auffällige Gesichtszüge, eine verstärkte Lendenlordose, vergrößerte Interphalangealgelenke und Hörverlust festgestellt, Sehstörungen hingegen nicht (Vikkula M. et al., 1995). Die Forscher entdeckten eine Mutation im Gen, das für die _α2 -Kette des Typ-II-Kollagens COL,,A2 _kodiert.

Knista-Dysplasie

Charakteristisch sind eine Verkürzung von Rumpf und Gliedmaßen, eine Abflachung von Gesicht und Nasenrücken, Exophthalmus und schwere Gelenkanomalien. Bei Patienten mit Kniest-Syndrom vergrößern sich die meist von Geburt an großen Gelenke im Kindes- und Jugendalter weiter. Häufig treten auch Myopie, Hörverlust, Gaumenspalten und Klumpfüße auf; die meisten Patienten entwickeln frühzeitig schwere degenerative Veränderungen, besonders ausgeprägt in den Knie- und Hüftgelenken. Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule zeigen eine Abflachung und deutliche Verlängerung der Wirbelkörper sowie eine Platyspondylie. Die langen Röhrenknochen sind hantelförmig deformiert, die Verknöcherung der Epiphysen verläuft langsam. In den Handgelenken sind die Epiphysen abgeflacht und die Gelenkspalten verengt. Der Gelenkknorpel ist weich, seine Elastizität ist vermindert; histologisch finden sich darin große Zysten (das „Schweizer Käse“-Symptom). Das Kniest-Syndrom wird durch eine Mutation im Prokollagen-Typ-II-Gen COb2A1 verursacht.

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Multiple epiphysäre Dysplasie (MED)

Eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine abnorme Entwicklung der Wachstumsfugen der langen Röhrenknochen sowie eine frühe (im Kindesalter auftretende) schwere Osteoarthrose gekennzeichnet ist, die sowohl axiale als auch periphere Gelenke (meist Knie-, Hüft-, Schulter- und Handgelenke) betrifft. Klinisch manifestiert sich MED durch Schmerzen und Steifheit in den Gelenken sowie Gangveränderungen. Patienten mit MED weisen zudem minimale Veränderungen der Wirbelsäule auf (unterschiedliche Abflachungsgrade der Wirbelkörper), manchmal ist die Wirbelsäule intakt. Typisch ist auch Kleinwuchs, obwohl sich Zwergwuchs selten entwickelt. Das Sehorgan ist nicht betroffen. MED umfasst mehrere Varianten, beispielsweise den Fairbanks- und den Ribbing-Phänotyp.

MEDs werden autosomal-dominant mit unterschiedlicher Penetranz vererbt. Da das Kennzeichen von MEDs eine Anomalie der Epiphysenwachstumsfuge ist, wurde vermutet, dass diese Dysplasien durch einen Defekt in den Genen verursacht werden, die für Makromoleküle des Wachstumsfugenknorpels kodieren. Es stellte sich heraus, dass mindestens drei Loci mit dem MED-Phänotyp assoziiert sind. Studien von EJ Weaver et al. (1993) und JT Hecht et al. (1992) schlossen die Gene der Kollagentypen II und VI, des Kernproteins von Proteoglykanen und des Bindeproteins des Knorpels von der Liste der „Übeltäter“ für MEDs aus. JT Hecht et al. (1993), R. Oehelmann et al. (1994) fanden einen Zusammenhang zwischen MED sowie dem klinisch verwandten Pseudoachondroplasie-Syndrom und der perizentromeren Region des Chromosoms 19. Nachfolgende Studien identifizierten eine Mutation im Gen, das das Knorpel-Oligomermatrixprotein (OMMP) kodiert, bei drei Patienten mit MED (Locus-Symbol EDM1). Da alle drei Mutationen in der Genregion auftraten, die die Calcium-bindende Domäne von OMMP kodiert, ist es wahrscheinlich, dass die Calcium-bindende Funktion dieses Proteins für die normale Entwicklung des Wachstumsfugenknorpels essentiell ist.

MD Briggs et al. (1994) berichteten über eine niederländische Familie mit einem MED-Phänotyp, der mit einer Region auf Chromosom 1 assoziiert ist, die eines der Typ-IX-Kollagengene, COL1A1 (Symbol des EDM- _{2-Locus), enthält. Bemerkenswerterweise war die gefundene Mutation der erste Beweis für die Rolle von Typ-IX-Kollagen, lokalisiert auf der Oberfläche von Kollagen-II-Fibrillen, bei der Aufrechterhaltung der Integrität des hyalinen Knorpels. M. Deere et al. (1995) zeigten, dass der Fairbanks-Phänotyp weder mit dem EDM- noch mit dem EDM-2-} Locus genetisch assoziiert war, was die Heterogenität von MED bestätigte.

Metaphysäre Chondrodysplasie (MCD)

Eine heterogene (mehr als 150 Typen beschriebene) Gruppe erblicher Erkrankungen des hyalinen Knorpels, die sich klinisch als frühe Osteoarthrose manifestieren. MHDs sind durch Veränderungen der Knochenmetaphysen gekennzeichnet. Klinisch manifestieren sie sich als Kleinwuchs, verkürzte Gliedmaßen, gebeugte Schienbeine und einen „Entengang“. Patienten mit MHD zeigen auch Anzeichen von Schäden an anderen Systemen (z. B. des Immun- und Verdauungssystems). Es kommt zu einer Desorganisation des Wachstumsfugenknorpels, die sich histologisch in Ansammlungen proliferierter und hypertrophierter Chondrozyten, umgeben von verdickten Septen und desorganisierter Matrix, sowie in der Penetration von nicht verkalktem Knorpel in den subchondralen Knochen manifestiert.

Die Jansen-, Schmid- und McKusick-Syndrome sind die am besten untersuchten multifokalen Syndrome. Sie ähneln sich in den Skelettanomalien, unterscheiden sich jedoch im Schweregrad (Jansen-Syndrom-McKusick-Syndrom-Schmid-Syndrom). Am häufigsten ist das Schmid-Syndrom (Symbol des MCDS-Locus), das autosomal-dominant vererbt wird. Radiologisch manifestiert sich das Syndrom durch Coxa vara, Verkürzung und Krümmung der Röhrenknochen sowie becherförmige Deformationen der Metaphysen (im proximalen Teil des Femurs stärker ausgeprägt als im distalen). Die ausgeprägtesten Veränderungen werden in den Wachstumsfugen der langen Röhrenknochen beobachtet.

Bei Patienten mit Schmid-Syndrom wurden mindestens 17 verschiedene Arten von Kollagen-X-Genmutationen beschrieben. Kollagen X wird in hypertrophierten Chondrozyten der Wachstumsfugen exprimiert und kann an Verknöcherungsprozessen beteiligt sein. Daher ist eine Mutation im Kollagen-X-Gen COb2A1 die wahrscheinlichste Ursache des Schmid-Syndroms.

Kinder mit Jansen-Syndrom leiden unter Hyperkalzämie, erhöhten Phosphatwerten im Urin sowie erniedrigten Werten des Parathormons (PTH) und des PT-verwandten Peptids. Eine Anomalie des letzteren ist wahrscheinlich für die Entstehung des Jansen-Syndroms verantwortlich. 1994 veröffentlichten AS Karaplis und Co-Autoren die Ergebnisse einer Originalstudie. Nach der Zerstörung des Gens, das für das PT-verwandte Peptid in embryonalen Stammzellen von Mäusen kodiert, starben Mäuse mit einem Mangel an diesem Allel unmittelbar nach der Geburt. Bei ihnen wurde eine Anomalie der subchondralen Knochenentwicklung, ein beeinträchtigtes Knorpelwachstum und eine verringerte Chondrozytenproliferation festgestellt. 1995 berichteten E. Schipani und Co-Autoren über eine heterozygote Mutation im PTH-Rezeptorgen bei einem Patienten mit Jansen-Syndrom. Die Mutation bestand aus einem Basenaustausch Gys223>Arg, der zur Akkumulation von cAMP führte; das bedeutet, dass die Aminosäure Histidin an Position 223 eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung spielt. Später berichteten E. Schipani et al. (1996) über drei weitere Patienten mit Jansen-Syndrom, von denen zwei eine ähnliche Mutation und der dritte eine TrА10>Рrо-Substitution aufwiesen.

Primäre generalisierte Osteoarthritis

Die häufigste erbliche Form der Arthrose ist die primär generalisierte Arthrose (PGOA), die erstmals 1952 von JH Kellgren und R. Moore als eigenständige Nosologie beschrieben wurde. Klinisch ist die primär generalisierte Arthrose durch das Auftreten von Bouchard- und Heberden-Knoten, polyartikulären Läsionen, gekennzeichnet. Charakteristisch für die primär generalisierte Arthrose sind der frühe Beginn und die schnelle Progression. Radiologisch unterscheidet sich die primär generalisierte Arthrose nicht von der nicht-hereditären Arthrose. Obwohl die Ätiopathogenese der primär generalisierten Arthrose noch immer diskutiert wird, belegen Studien die wichtige Rolle der erblichen Prädisposition für das Auftreten und den Verlauf der primär generalisierten Arthrose.

So fanden JH Kellgren et al. (1963) Boucharay-Heberden-Knoten bei 36 % der männlichen und 49 % der weiblichen Verwandten, während diese Zahlen in der Allgemeinbevölkerung 17 bzw. 26 % betrugen. Bei Personen mit primär generalisierter Osteoarthritis werden der HLA-A1B8-Haplotyp und die MZ-Isoform von a1-Antitrypsin häufiger nachgewiesen. In einer klassischen Zwillingsstudie führten TD Spector et al. (1996) Röntgenaufnahmen der Kniegelenke und Handgelenke von 130 eineiigen und 120 zweieiigen weiblichen Zwillingen durch, um für Osteoarthritis charakteristische Veränderungen zu ermitteln. Es stellte sich heraus, dass die Übereinstimmung der radiologischen Anzeichen von Osteoarthritis aller Lokalisationen bei eineiigen Zwillingen doppelt so hoch war wie bei zweieiigen Zwillingen, und der Beitrag genetischer Faktoren zwischen 40 und 70 % lag. Eine Studie zu knotiger Osteoarthritis von GD Wright et al. (1997) zeigten einen frühen Ausbruch der Krankheit, einen hohen Schweregrad und eine negative Korrelation zwischen dem Erkrankungsalter der Patienten und dem Empfängnisalter ihrer Eltern.

Bei den kristallassoziierten Arthropathien kommt es häufig zu einer familiären Veranlagung bei der Ablagerung von Harnsäurekristallen und kalziumhaltigen Kristallen in der Gelenkhöhle.

Hereditäre kristallassoziierte Arthropathien (nach Williams CJ und Jimenez SA, 1999)

Krankheit	Ort	Art der Vererbung	Mutiertes Gen	Art der Mutation
Gicht (HPRT)*	Xq27	X-chromosomal	HPRT1	Basensubstitution, -deletion
Gicht (PRPS)	Xq22-q24	X-chromosomal	PRPS1	Austausch der Basis
Primäre Pyrophosphat-Arthropathie (CCAL1)	5р15.1-р15.2	HÖLLE	?	?
Früh einsetzende Pyrophosphat-Arthropathie im Zusammenhang mit 0A (CCAL2)	8q	HÖLLE	?	?

*Locus-Symbole sind in Klammern angegeben; AD – autosomal-dominant.

1958 präsentierte D. Zintann S. Sitaj klinische Beschreibungen einer Krankheit, die sie „Chondrokalzinose“ nannten, bei 27 Patienten. Die meisten Patienten gehörten fünf Familien an, was auf eine erbliche Komponente in der Ätiopathogenese der Krankheit hindeutet. Später berichteten D. McCarty und JL Hollander (1961) über zwei Patienten mit Verdacht auf Gicht mit Ablagerung von Nonuratkristallen in der Gelenkhöhle. Röntgenuntersuchungen zeigten eine abnorme Verkalkung des hyalinen Knorpels vieler Gelenke.

Röntgenologisch ähnelt die Calciumpyrophosphat-Dihydrat-Kristallablagerungskrankheit (Pyrophosphat-Arthropathie) einer sporadischen Arthrose, betrifft jedoch häufiger Gelenke, die nicht typisch für häufige Formen der Osteoarthrose sind (z. B. Metakarpophalangeal-, Skaphoradial- und Patellofemoralgelenke). Bei der Pyrophosphat-Arthropathie bilden sich häufiger subchondrale Knochenzysten. Obwohl in den meisten Fällen eine Chondrokalzinose vor der Manifestation einer sekundären Osteoarthrose auftritt, kann die Krankheit bei manchen Personen als idiopathische Osteoarthrose beginnen, die von Stoffwechselstörungen (Hämochromatose, Hyperparathyreoidismus, Hypomagnesiämie usw.) begleitet wird.

Höchstwahrscheinlich führen strukturelle Veränderungen in der extrazellulären Matrix des Gelenkknorpels zur Ablagerung von Calciumpyrophosphat-Dihydratkristallen. AO Bjelle (1972, 1981) stellte bei schwedischen Familienmitgliedern mit Pyrophosphatarthropathie eine Abnahme des Kollagengehalts und eine Fragmentierung der Kollagenfasern in der mittleren Zone der Gelenkknorpelmatrix fest. Da diese Bereiche keine Kristalle enthielten, vermuteten die Autoren, dass die beschriebene Matrixanomalie deren Ablagerung und die Entwicklung degenerativer Gelenkveränderungen begünstigen könnte. Auf Grundlage einer Studie sporadischer Fälle von Pyrophosphatarthropathie kamen K. Ishikawa et al. (1989) und I. Masuda et al. (1991) zu dem Schluss, dass Chondrokalzinose durch eine Mutation in den Genen verursacht wird, die für ECM-Proteine kodieren. CJWilliams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) fanden eine heterozygote Mutation COL ₂ A (Basensubstitution Argl5>Cys) bei Mitgliedern einer großen Familie mit einem klinischen Phänotyp schwerer früher Osteoarthritis mit Ankylose, später Entwicklung einer spondyloepiphysären Dysplasie und Chondrokalzinose des hyalinen und Faserknorpels. Es stellte sich jedoch heraus, dass die Chondrokalzinose bei Mitgliedern dieser Familie sekundär zur Arthrose war.

Es wurde auch vermutet, dass anorganische Bestandteile der extrazellulären Matrix zur Kristallbildung beitragen. Beispielsweise verursacht Hypomagnesiämie Chondrokalzinose, indem sie das Enzym Pyrophosphatase hemmt, was wiederum die Kristallauflösung reduziert. Erhöhte Konzentrationen anorganischer Phosphate wurden in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit Pyrophosphatarthropathie gefunden. Diese und andere Beobachtungen legen nahe, dass Patienten mit Pyrophosphatarthropathie an einer lokalen Störung des Pyrophosphatstoffwechsels leiden. Das Enzym Nukleosidtriphosphat-Pyrophosphohydrolase wurde beschrieben und könnte an der Bildung von Pyrophosphatkristallen im Bereich ihrer Ablagerung in der extrazellulären Matrix beteiligt sein. Erhöhte Konzentrationen dieses Enzyms wurden in sporadischen Fällen von Pyrophosphatarthropathie gefunden, diese Anomalie wurde jedoch bei familiären Formen der Erkrankung nicht beobachtet (Ryan LM et al., 1986). Bei der Kultivierung von Fibroblasten und Lymphoblasten von Patienten mit familiärer Pyrophosphatarthropathie konnte jedoch ein erhöhter Gehalt an anorganischen Phosphaten festgestellt werden, was ebenfalls die Annahme über die Rolle von Störungen des lokalen Pyrophosphatstoffwechsels bei der Pathogenese der Erkrankung bestätigt.

In den letzten Jahren wurden Versuche unternommen, Gene zu identifizieren, die für das Auftreten familiärer Fälle von Pyrophosphat-Arthropathie „schuldig“ sind. So schloss die Analyse des genetischen Materials von Mitgliedern einer großen Familie mit Pyrophosphat-Arthropathie (Maine, USA), bei der sich eine Chondrokalzinose sekundär zu einer schweren, schnell fortschreitenden, nicht-dysplastischen Osteoarthrose entwickelte, einen Zusammenhang zwischen der Krankheit und dem COL2-Locus aus _. Die Autoren dieser Studie fanden jedoch einen Zusammenhang zwischen dem untersuchten Phänotyp der Pyrophosphat-Arthropathie und einem Locus auf dem langen Arm von Chromosom 8 (dem Symbol des CCAL-Locus). AG Hughes et al. (1995) fanden einen Zusammenhang zwischen dem Phänotyp der primären Chondrokalzinose in einer Familie aus Großbritannien und dem CCAL1-Locus, der auf dem kurzen Arm von Chromosom 5 in der Region 5p15 lokalisiert ist. Laut CJ Williams et al. (1996) lag der CCAL1-Locus bei Mitgliedern einer argentinischen Familie mit Pyrophosphat-Arthropathie etwas weiter proximal als im vorherigen Fall, in der Region 5p15.1. Ein ähnlicher Genotyp wurde bei Mitgliedern einer Familie aus Frankreich gefunden.

Somit deuten die Daten aus den beschriebenen Studien darauf hin, dass es sich bei der familiären Form der Pyrophosphat-Arthropathie um eine klinisch und genetisch heterogene Erkrankung handelt, die durch Mutationen in mindestens drei verschiedenen Genen verursacht werden kann.