Gilbert-Syndrom

Das Gilbert-Syndrom ist eine Erbkrankheit und wird autosomal-dominant vererbt. Benannt ist das Syndrom nach dem Pariser Arzt Augustin Gilbert.

Beim Gilbert-Syndrom sinkt die Bindung von Bilirubin an Glucuronsäure in der Leber auf 30 % des Normalwerts. Die Galle enthält überwiegend Bilirubinmonoglucuronid und in geringerem Maße Diglucuronid. Bolivianische Totenkopfäffchen dienen als experimentelles Modell für diese Krankheit.

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Ursachen des Gilbert-Syndroms

Das Gilbert-Syndrom beruht auf einem genetischen Defekt – dem Vorhandensein eines zusätzlichen TA-Dinukleotids in der Promotorregion (A(TA)^TAA) des UDFGT1*1-Gens, das zur Bildung der Region (A(TA)^TAA) führt. Dieser Defekt wird autosomal-rezessiv vererbt, daher muss der Patient für die Entwicklung der Krankheit homozygot für dieses Allel sein. Es wird angenommen, dass die Verlängerung der Promotorsequenz die Bindung des Transkriptionsfaktors IID stört, was zu einer verminderten Bildung des UDFGT1-Enzyms führt. Eine verminderte Enzymsynthese allein reicht jedoch nicht für die Entwicklung des Gilbert-Syndroms aus; weitere Faktoren wie latente Hämolyse und gestörter Bilirubintransport in der Leber sind ebenfalls erforderlich. Daher wird beim Gilbert-Syndrom auch eine leichte Beeinträchtigung der Ausscheidung von Bromsulfalein (BS) und Tolbutamid (einem nicht konjugierten Medikament) beobachtet.

Die Pathogenese der Erkrankung beruht auf einem Mangel des Enzyms Glucuronyltransferase in Hepatozyten, das Bilirubin mit Glucuronsäure konjugiert. Dies führt zu einer verminderten Aufnahme und Konjugation von Bilirubin aus dem Blut und zur Entwicklung einer unkonjugierten Hyperbilirubinämie sowie zum Auftreten von Gelbsucht.

Makroskopisch ist die Leber beim Gilbert-Syndrom unverändert. Histologische und histochemische Untersuchungen von Biopsien zeigen Ablagerungen von goldbraunem Pigment (ähnlich Lipofuszin) in Hepatozyten, Fettleibigkeit, Kernglykogenese, Aktivierung von Kupffer-Zellen, Proteindystrophie der Hepatozyten und Fibrose der Pfortaderfelder. In den frühen Stadien können sich diese Krankheitssymptome nicht manifestieren, treten aber in späteren Stadien der Erkrankung natürlicherweise auf.

Das Gilbert-Syndrom tritt bei 1–5 % der Bevölkerung auf, bei Männern zehnmal häufiger als bei Frauen. Die Krankheit wird meist im Jugendalter und jungen Alter (meistens im Alter von 11–30 Jahren) diagnostiziert. Die Lebenserwartung beim Gilbert-Syndrom ist nicht geringer als bei gesunden Menschen, daher ist keine Behandlung erforderlich, der Patient muss lediglich beruhigt werden. Die Hyperbilirubinämie bleibt lebenslang bestehen, die Sterblichkeit steigt jedoch nicht an.

Bei vielen Patienten wird das Gilbert-Syndrom erst nach einer akuten Virushepatitis (posthepatitis Form der Erkrankung) diagnostiziert.

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Symptome des Gilbert-Syndroms

Der Allgemeinzustand der Patienten ist in der Regel zufriedenstellend. Die Hauptbeschwerden sind das Auftreten von Gelbsucht, leichte Schmerzen und ein Schweregefühl im rechten Hypochondrium, dyspeptische Symptome (Übelkeit, Bitterkeit im Mund, Appetitlosigkeit, Aufstoßen), Blähungen, häufig Darmerkrankungen (Verstopfung oder Durchfall) und asthenovegetative Manifestationen (depressive Verstimmung, Müdigkeit, Schlafstörungen, Schwindel). Die oben genannten Beschwerden sowie das Auftreten von Gelbsucht werden durch Stresssituationen (emotionaler Stress, schwere körperliche Anstrengung), Infektionen im Nasopharynx oder den Gallenwegen hervorgerufen.

Gelbsucht ist das Hauptsymptom des Gilbert-Syndroms und weist folgende charakteristische Merkmale auf:

• kann intermittierend (tritt periodisch nach Einwirkung provozierender Faktoren auf – psychisches Trauma, körperliche Anstrengung, Ernährungsfehler, Alkoholkonsum, Medikamente usw.) oder chronisch sein;
• Der Schweregrad der Gelbsucht ist unterschiedlich: Bei vielen Patienten manifestiert sie sich nur als Ikterus der Lederhaut, während bei einer Reihe von Patienten eine ziemlich ausgeprägte diffuse mattgelbliche Färbung der Haut und der sichtbaren Schleimhäute oder nur eine teilweise Färbung der Handflächen, Füße und Achselhöhlen vorliegen kann;
• in einigen Fällen werden Xanthelasmen der Augenlider, Gesichtspigmentierung und vereinzelte Pigmentflecken auf der Haut beobachtet;
• In manchen Fällen kann eine Gelbsucht fehlen, obwohl der Bilirubinspiegel im Blut erhöht ist.

Bei 25 % der Patienten ist eine Lebervergrößerung zu beobachten, wobei die Leber 1–4 cm unter dem Rippenbogen hervorsteht, ihre Konsistenz normal ist und die Palpation schmerzlos ist.

Bei 10 % der Patienten kann es zu einer Milzvergrößerung kommen.

Diagnose des Gilbert-Syndroms

1. Blutbild: in der Regel ohne signifikante Veränderungen. Bei einem Drittel der Patienten kann der Hämoglobinwert auf über 160 g/l ansteigen, die Anzahl der Erythrozyten kann steigen, während gleichzeitig eine Abnahme der BSG beobachtet wird.
2. Allgemeine Urinanalyse: keine Pathologie, Urinfarbe unverändert, Bilirubin- und Urobilintests negativ. Bei einigen Patienten kann es während einer Verschlimmerung der Erkrankung zu einer mäßigen Urobilinurie und einer leichten Verdunkelung des Urins kommen.
3. Leberfunktionstests: Der Bilirubingehalt im Blut ist aufgrund der unkonjugierten (indirekten) Fraktion erhöht. Der Bilirubinspiegel im Blut überschreitet in der Regel auch während der Exazerbationsphasen 85–100 μmol/l nicht. In einigen Fällen wird neben einem Anstieg des unkonjugierten Bilirubins auch ein leichter Anstieg des konjugierten (direkten) Bilirubins beobachtet. Diese Form des Gilbert-Syndroms wird als alternierend bezeichnet und wird nicht nur durch eine verminderte Aktivität der Glucuronyltransferase, sondern auch durch eine beeinträchtigte Bilirubinausscheidung verursacht.

Der Gehalt an Gesamtprotein und Proteinfraktionen, Aminotransferasen, alkalischer Phosphatase, Cholesterin, Harnstoff, Thymol und Sublimat-Testwerten ist in der Regel normal. Bei einigen Patienten sind während der Exazerbationsphase ein leichter vorübergehender Anstieg der Aminotransferaseaktivität und eine leichte Hypoalbuminämie möglich. Es ist jedoch zu beachten, dass Veränderungen der Leberfunktionstests in der Regel während eines langen Krankheitsverlaufs und der Entwicklung einer chronisch persistierenden (portalen) Hepatitis beobachtet werden.

4. Die Lebensdauer der roten Blutkörperchen ist normal.
5. ^{Die Radioisotopenhepatographie mit 131} I markiertem Bengalrosa zeigt Störungen der Absorptions- und Ausscheidungsfunktionen der Leber.

Zu den speziellen Diagnosetests für das Gilbert-Syndrom gehören ein Fastentest (ein Anstieg des Serumbilirubinspiegels während des Fastens), ein Phenobarbitaltest (die Verabreichung von Phenobarbital, das Leberkonjugationsenzyme induziert, führt zu einer Abnahme des Bilirubinspiegels) und ein Nicotinsäuretest (die intravenöse Verabreichung von Nicotinsäure, die den osmotischen Widerstand der roten Blutkörperchen verringert, führt zu einem Anstieg des Bilirubinspiegels).

Die Dünnschichtchromatographie zeigt einen im Vergleich zur Norm signifikant erhöhten Anteil an unkonjugiertem Bilirubin bei chronischer Hämolyse oder chronischer Hepatitis, was diagnostisch wertvoll ist. Eine Leberbiopsie zeigt eine Abnahme des Gehalts an konjugierenden Enzymen. Das Gilbert-Syndrom kann jedoch in der Regel auch ohne diese speziellen Untersuchungsmethoden diagnostiziert werden.

Der Verlauf des Gilbert-Syndroms ist in der Regel wellenförmig mit Phasen der Exazerbation und Remission. Während einer Exazerbation treten Gelbsucht, subjektive Krankheitssymptome und unkonjugierte Hyperbilirubinämie auf oder verstärken sich. Das Gilbert-Syndrom dauert viele Jahre; etwa 5 Jahre nach Krankheitsbeginn kann sich eine chronisch persistierende (portale) Hepatitis entwickeln. Bei einigen Patienten kann ein entzündlicher Prozess in den Gallenwegen auftreten.

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Diagnosekriterien für das Gilbert-Syndrom

1. Chronische oder intermittierende, leichte Gelbsucht, die nach psycho-emotionalen Stresssituationen, körperlicher Anstrengung, Alkoholkonsum oder Ernährungsfehlern auftritt oder sich verstärkt.
2. Isolierter oder vorherrschender Anstieg des Gehalts an unkonjugiertem (indirektem) Bilirubin im Blut.
3. Erhöhte Werte von unkonjugiertem Bilirubin im Blut der Angehörigen des Patienten.
4. Normale Lebensdauer der Erythrozyten, keine Anzeichen einer hämolytischen Anämie (im peripheren Blutausstrich sind keine Mikrozyten oder Mikrosphärozyten vorhanden; negative Coombs-Reaktion – keine Antikörper gegen Erythrozyten).
5. Positive Ergebnisse des Fastentests – die Begrenzung der täglichen Gesamtkalorienaufnahme auf 400 kcal führt zu einem Anstieg des unkonjugierten Bilirubins im Blutserum während des Tages um das Zweifache oder mehr. Bei hämolytischer Anämie und anderen Lebererkrankungen führt kurzfristiges Teilfasten nicht zu einem Anstieg der Hyperbilirubinämie.
6. Normalisierung des Bilirubinspiegels im Blut unter dem Einfluss einer Behandlung mit Phenobarbital (120–180 mg pro Tag für 2–4 Wochen), wodurch die Aktivität der Glucuronyltransferase in Hepatozyten erhöht wird.
7. Bei Leberbiopsien ist die Glucuronyltransferase-Aktivität reduziert.

Der Serumbilirubinspiegel kann mit Phenobarbital gesenkt werden. Da Gelbsucht jedoch meist mild verläuft, ist der kosmetische Nutzen dieser Behandlung auf wenige Patienten beschränkt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Gelbsucht nach interkurrenten Infektionen, wiederholtem Erbrechen und ausgelassenen Mahlzeiten auftreten kann. Für die Lebensversicherung ist es wichtig zu wissen, dass diese Patienten zur Normalrisikogruppe gehören.

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Behandlung des Gilbert-Syndroms

Es gibt keine etiotrope Behandlung für das Gilbert-Syndrom. Bei einer Verschlimmerung der Krankheit werden Bettruhe oder Halbbettruhe, viel Flüssigkeit, eine kalorienreiche Ernährung und die Einschränkung von Produkten mit Konservierungsstoffen empfohlen.