Hypokalzämie

Hypokalzämie liegt vor, wenn die Gesamtkalziumkonzentration im Plasma unter 8,8 mg/dl (< 2,20 mmol/l) liegt und die Plasmaproteinkonzentration normal ist, oder wenn die Konzentration ionisierten Kalziums unter 4,7 mg/dl (< 1,17 mmol/l) liegt. Mögliche Ursachen sind Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und Nierenerkrankungen.

Zu den Manifestationen gehören Parästhesien, Tetanus und in schweren Fällen epileptische Anfälle, Enzephalopathie und Herzinsuffizienz. Die Diagnose basiert auf der Bestimmung des Kalziumspiegels im Plasma. Die Behandlung der Hypokalzämie umfasst die Gabe von Kalzium, manchmal in Kombination mit Vitamin D.

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Ursachen Hypokalzämie

Hypokalzämie kann verschiedene Ursachen haben, von denen einige unten aufgeführt sind.

Hypoparathyreoidismus

Hypoparathyreoidismus ist durch Hypokalzämie und Hyperphosphatämie gekennzeichnet und verursacht oft chronische Tetanie. Hypoparathyreoidismus entsteht durch einen Mangel an Parathormon (PTH), oft aufgrund der Entfernung oder Verletzung der Nebenschilddrüsen während einer Thyreoidektomie. Vorübergehender Hypoparathyreoidismus tritt nach einer subtotalen Thyreoidektomie auf. Ein permanenter Hypoparathyreoidismus tritt bei weniger als 3 % der von erfahrenen Chirurgen durchgeführten Thyreoidektomien auf. Symptome einer Hypokalzämie entwickeln sich normalerweise innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der Operation, können aber auch Monate oder Jahre lang bestehen bleiben. Ein PTH-Mangel tritt häufiger nach einer radikalen Thyreoidektomie wegen Krebs oder als Folge einer Operation an den Nebenschilddrüsen selbst (subtotale oder totale Parathyreoidektomie) auf. Zu den Risikofaktoren für eine schwere Hypokalzämie nach subtotaler Parathyreoidektomie zählen eine schwere präoperative Hyperkalzämie, die Entfernung eines großen Adenoms und erhöhte alkalische Phosphatasewerte.

Idiopathischer Hypoparathyreoidismus ist eine seltene, sporadische oder vererbte Erkrankung, bei der die Nebenschilddrüsen fehlen oder verkümmert sind. Sie tritt im Kindesalter auf. Bei einer Thymusaplasie und bei Anomalien der aus den Bronchialästen entspringenden Arterien ( DiGeorge-Syndrom ) fehlen die Nebenschilddrüsen manchmal. Weitere vererbte Formen sind das X-chromosomale Hypoparathyreoidismus-Syndrom, die Addison-Krankheit und die mukokutane Candidose.

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Pseudohypoparathyreoidismus

Pseudohypoparathyreoidismus umfasst eine Gruppe von Erkrankungen, die nicht durch einen Hormonmangel, sondern durch eine Zielorganresistenz gegenüber Parathormon gekennzeichnet sind. Es wird eine komplexe genetische Vererbung dieser Erkrankungen beobachtet.

Patienten mit Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ia (hereditäre Albright-Osteodystrophie) weisen eine Mutation im Gsa1-stimulierenden Protein des Adenylatcyclase-Komplexes auf. Dies führt zu einem Versagen der normalen renalen Phosphaturiereaktion oder einem Anstieg des cAMP-Spiegels im Urin zu Parathormon. In der Regel entwickeln die Patienten aufgrund der Hyperphosphatämie eine Hypokalzämie. Sekundärer Hyperparathyreoidismus und Knochenerkrankungen können sich entwickeln. Zu den assoziierten Anomalien gehören Kleinwuchs, rundes Gesicht, geistige Behinderung mit Verkalkung der Basalganglien, verkürzte Mittelfuß- und Mittelhandknochen, leichte Hypothyreose und weitere geringfügige endokrine Anomalien. Da nur das mütterliche Allel des mutierten Gens in der Niere exprimiert wird, entwickeln Patienten mit dem abnormen väterlichen Gen trotz somatischer Krankheitsmerkmale weder Hypokalzämie noch Hyperphosphatämie oder sekundären Hyperparathyreoidismus. Dieser Zustand wird manchmal als Pseudohypoparathyreoidismus bezeichnet.

Über Pseudohypoparathyreoidismus Typ 1b liegen weniger Informationen vor. Diese Patienten weisen Hypokalzämie, Hyperphosphatämie und sekundären Hyperparathyreoidismus auf, jedoch keine weiteren damit verbundenen Anomalien.

Pseudohypoparathyreoidismus Typ II ist noch seltener als Typ I. Bei diesen Patienten erhöht exogenes Parathormon den cAMP-Spiegel im Urin, hat aber keinen Einfluss auf die Erhöhung des Plasmakalziums oder des Phosphats im Urin. Eine intrazelluläre Resistenz gegen cAMP wird vermutet.

Vitamin-D-Mangel

Ein Vitamin-D-Mangel kann als Folge einer unzureichenden Nahrungsaufnahme oder einer verringerten Resorption aufgrund von Leber- und Gallenerkrankungen oder einer Malabsorption im Darm entstehen. Er kann auch als Folge eines veränderten Vitamin-D-Stoffwechsels entstehen, der bei der Einnahme bestimmter Medikamente (z. B. Phenytoin, Phenobarbital, Rifampin) oder infolge unzureichender Sonneneinstrahlung beobachtet wird. Letzteres ist eine häufige Ursache für einen erworbenen Vitamin-D-Mangel bei älteren Menschen in Heimen und bei Menschen, die in nördlichen Klimazonen leben und Schutzkleidung tragen (z. B. muslimische Frauen in England). Bei der Vitamin-D-abhängigen Rachitis Typ I (Pseudovitamin-D-Mangel-Rachitis), einer autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung, tritt eine Mutation im Gen auf, das für das Enzym 1-Hydroxylase kodiert. Normalerweise ist dieses Enzym in den Nieren an der Umwandlung der inaktiven Form von 25-Hydroxycholecalciferol in die aktive Form 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol) beteiligt. Bei der Vitamin-D-abhängigen Rachitis Typ II sind die Zielorgane resistent gegen die aktive Form des Enzyms. Es kommt zu Vitamin-D-Mangel, Hypokalzämie und schwerer Hypophosphatämie. Es kommt zu Muskelschwäche, Schmerzen und typischen Knochendeformationen.

Nierenerkrankungen

Nierentubuluserkrankungen, einschließlich der proximalen tubulären Azidose durch Nephrotoxine (z. B. Schwermetalle) und der distalen tubulären Azidose, können aufgrund eines abnormen renalen Kalziumverlusts und einer verminderten renalen Calcitriolbildung eine schwere Hypokalzämie verursachen. Insbesondere Cadmium verursacht Hypokalzämie, indem es proximale Tubuluszellen schädigt und die Vitamin-D-Umwandlung beeinträchtigt.

Nierenversagen kann zu Hypokalzämie führen, indem es die Calcitriolbildung aufgrund einer direkten Nierenzellschädigung verringert und die 1-Hydroxylase bei Hyperphosphatämie unterdrückt.

Andere Ursachen für Hypokalzämie

Ein verringerter Magnesiumspiegel, wie er bei intestinaler Malabsorption oder unzureichender Nahrungsaufnahme auftritt, kann eine Hypokalzämie verursachen. Es besteht ein relativer Mangel an Parathormon und eine Endorganresistenz gegen die Wirkung von Parathormon, was zu Plasmamagnesiumkonzentrationen von weniger als 1,0 mg/dl (< 0,5 mmol/l) führt. Der Ausgleich des Mangels verbessert den Parathormonspiegel und die renale Kalziumretention.

Eine akute Pankreatitis verursacht eine Hypokalzämie, da von der entzündeten Bauchspeicheldrüse freigesetzte lipolytische Substanzen Kalzium chelatieren.

Hypoproteinämie kann den proteingebundenen Anteil des Plasmakalziums verringern. Eine Hypokalzämie aufgrund verminderter Proteinbindung ist asymptomatisch. Da der ionisierte Kalziumspiegel unverändert bleibt, spricht man von artifizieller Hypokalzämie.

Bei Patienten mit generalisierter fibröser Osteodystrophie kommt es nach chirurgischer Korrektur eines Hyperparathyreoidismus zu einer vermehrten Knochenbildung mit eingeschränkter Kalziumaufnahme. Dieser Zustand wird als Hungry-Bone-Syndrom bezeichnet.

Ein septischer Schock kann eine Hypokalzämie verursachen, indem er die Freisetzung von PTH unterdrückt und die Umwandlung der inaktiven Form des Vitamins in Calcitriol verringert.

Hyperphosphatämie verursacht Hypokalzämie durch Mechanismen, die noch nicht vollständig verstanden sind. Patienten mit Nierenversagen und nachfolgender Phosphatretention liegen üblicherweise in Rückenlage.

Zu den Arzneimitteln, die eine Hypokalzämie verursachen, zählen vor allem solche, die zur Behandlung einer Hyperkalzämie eingesetzt werden: Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital) und Rifampicin; Transfusionen von mehr als 10 Einheiten Citratblut; Röntgenkontrastmittel, die den bivalenten Chelatbildner Ethylendiamintetraacetat enthalten.

Obwohl eine übermäßige Calcitoninsekretion theoretisch eine Hypokalzämie verursachen sollte, weisen Patienten, bei denen aufgrund eines medullären Schilddrüsenkrebses große Mengen Calcitonin im Blut zirkulieren, selten niedrige Plasmakalziumspiegel auf.

Symptome Hypokalzämie

Eine Hypokalzämie verläuft häufig asymptomatisch. Ein Hypoparathyreoidismus wird häufig aufgrund klinischer Manifestationen vermutet (z. B. Katarakt, Verkalkung der Basalganglien, chronische Candidose bei idiopathischem Hypoparathyreoidismus).

Symptome einer Hypokalzämie beruhen auf einer Störung des Membranpotentials, die zu neuromuskulärer Reizbarkeit führt. Am häufigsten treten Muskelkrämpfe in Rücken und Beinen auf. Eine sich allmählich entwickelnde Hypokalzämie kann eine leichte diffuse Enzephalopathie auslösen. Sie sollte bei Patienten mit unerklärlicher Demenz, Depression oder Psychose vermutet werden. Gelegentlich kommt es zu einer Schwellung des Sehnervs, bei länger anhaltender Hypokalzämie kann sich Katarakt entwickeln. Eine schwere Hypokalzämie mit einem Plasmakalziumspiegel unter 7 mg/dl (< 1,75 mmol/l) kann Tetanus, Laryngospasmus und generalisierte Krampfanfälle verursachen.

Tetanie entwickelt sich bei schwerer Hypokalzämie, kann aber auch durch eine Abnahme der ionisierten Plasmakalziumfraktion ohne signifikante Hypokalzämie entstehen, die bei schwerer Alkalose beobachtet wird. Tetanie ist gekennzeichnet durch sensorische Symptome, darunter Parästhesien der Lippen, Zunge, Finger und Füße; Karpopedalkrampf, der anhaltend und schmerzhaft sein kann; generalisierte Muskelschmerzen, Krampf der Gesichtsmuskulatur. Tetanie kann offen mit spontanen Symptomen oder latent sein und erfordert provokative Tests zur Erkennung. Latente Tetanie wird häufiger bei Plasmakalziumspiegeln von 7–8 mg/dl (1,75–2,20 mmol/l) beobachtet.

Die Chvostek- und Trousseau-Zeichen lassen sich leicht am Krankenbett durchführen, um eine latente Tetanie zu erkennen. Das Chvostek-Zeichen ist eine unwillkürliche Kontraktion der Gesichtsmuskulatur als Reaktion auf einen leichten Schlag mit einem Hammer auf den Gesichtsnerv vor dem äußeren Gehörgang. Es ist bei < 10 % der gesunden Personen und bei den meisten Patienten mit akuter Hypokalzämie positiv, bei chronischer Hypokalzämie jedoch oft negativ. Das Trousseau-Zeichen ist ein Befund eines Karpopedalspasmus, wenn der Blutfluss zum Arm mithilfe einer Aderpresse oder Blutdruckmanschette, die 3 Minuten lang am Unterarm angelegt und auf 20 mmHg über dem Blutdruck aufgepumpt wird, reduziert wird. Das Trousseau-Zeichen tritt auch bei Alkalose, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hyperkaliämie und bei etwa 6 % der Menschen ohne Elektrolytstörungen auf.

Bei Patienten mit schwerer Hypokalzämie kommt es manchmal zu Herzrhythmusstörungen oder Herzblockaden. Bei Hypokalzämie zeigt das EKG in der Regel eine Verlängerung der QT- und ST-Intervalle. Es kommt außerdem zu Repolarisationsänderungen in Form einer spitzen T-Welle.

Chronische Hypokalzämie kann viele weitere Probleme verursachen, wie trockene, schuppige Haut, brüchige Nägel und widerspenstiges Haar. Candidiasis tritt manchmal im Zusammenhang mit Hypokalzämie auf, häufiger jedoch bei Patienten mit idiopathischem Hypoparathyreoidismus. Langfristige Hypokalzämie führt zur Entwicklung von Katarakten.

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Diagnose Hypokalzämie

Hypokalzämie – Die Diagnose basiert auf einem Gesamtkalziumspiegel im Plasma < 8,8 mg/dl (< 2,20 mmol/l). Da niedrige Plasmaproteinspiegel jedoch den Gesamtkalziumspiegel, nicht aber den ionisierten Kalziumspiegel senken können, sollte der ionisierte Kalziumspiegel mittels Albumin bestimmt werden (Kasten 1561). Bei Verdacht auf einen niedrigen ionisierten Kalziumspiegel sollte dieser trotz normalem Gesamtkalziumspiegel im Plasma direkt gemessen werden. Bei Patienten mit Hypokalzämie sollten die Nierenfunktion (z. B. Harnstoffstickstoff im Blut, Kreatinin), Serumphosphat, Magnesium und alkalische Phosphatase untersucht werden.

Wenn die Ursache der Hypokalzämie nicht eindeutig ist (z. B. Alkalose, Nierenversagen, Massivtransfusion), sind weitere Untersuchungen erforderlich. Da Hypokalzämie der Hauptstimulus für die Parathormonsekretion ist, sollten die Parathormonspiegel bei Hypokalzämie erhöht sein. Niedrige oder normale Parathormonwerte deuten auf Hypoparathyreoidismus hin. Hypoparathyreoidismus ist durch niedrige Plasmakalzium-, hohe Plasmaphosphat- und normale alkalische Phosphatasewerte gekennzeichnet. Hypokalzämie mit hohem Plasmaphosphat deutet auf Nierenversagen hin.

Pseudohypoparathyreoidismus Typ I ist durch das Vorliegen einer Hypokalzämie trotz normaler oder erhöhter Parathormonspiegel erkennbar. Trotz hoher Parathormonspiegel fehlen cAMP und Phosphat im Urin. Provokationstests mit Injektionen von Nebenschilddrüsenextrakten oder rekombinantem humanem Parathormon führen nicht zu erhöhten cAMP-Konzentrationen im Plasma oder Urin. Patienten mit Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ia weisen zudem häufig Skelettanomalien auf, darunter Kleinwuchs und Verkürzung des ersten, vierten und fünften Mittelhandknochens. Patienten mit Typ Ib weisen renale Manifestationen ohne Skelettanomalien auf.

Bei Pseudohypoparathyreoidismus Typ II erhöht exogenes Parathormon den cAMP-Spiegel im Urin, verursacht aber weder eine Phosphaturie noch einen Anstieg der Plasmakalziumkonzentrationen. Vor der Diagnose eines Pseudohypoparathyreoidismus Typ II muss ein Vitamin-D-Mangel ausgeschlossen werden.

Bei Osteomalazie oder Rachitis zeigen sich im Röntgenbild typische Skelettveränderungen. Die Plasmaphosphatwerte sind oft leicht erniedrigt und die alkalische Phosphatase erhöht, was auf eine verstärkte Mobilisierung von Kalzium aus dem Knochen hindeutet. Die Plasmawerte von aktivem und inaktivem Vitamin D können helfen, einen Vitamin-D-Mangel von Vitamin-D-abhängigen Erkrankungen zu unterscheiden. Familiäre hypophosphatämische Rachitis ist am damit verbundenen renalen Phosphatverlust zu erkennen.

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Behandlung Hypokalzämie

Tetanie wird mit 10 ml 10%iger Calciumgluconatlösung intravenös behandelt. Die Reaktion kann vollständig sein, hält aber nur wenige Stunden an. Wiederholte Infusionen von 20–30 ml 10%iger Calciumgluconatlösung in 1 Liter 5%iger Dextroselösung oder die zusätzliche Gabe einer Dauerinfusion können für die nächsten 12–24 Stunden erforderlich sein. Calciuminfusionen sind bei Patienten unter Digoxin-Therapie gefährlich und sollten langsam und unter ständiger EKG-Überwachung verabreicht werden. Bei einer mit Hypomagnesiämie assoziierten Tetanie kann eine vorübergehende Reaktion auf Calcium oder Kalium auftreten, eine vollständige Genesung ist jedoch nur durch Ausgleich des Magnesiumdefizits möglich.

Bei vorübergehendem Hypoparathyreoidismus nach Thyreoidektomie und partieller Parathyreoidektomie kann die orale Gabe von Kalzium ausreichend sein. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz oder terminaler Niereninsuffizienz kann die Hypokalzämie jedoch nach subtotaler Parathyreoidektomie besonders schwerwiegend und anhaltend sein. Nach der Operation kann eine verlängerte parenterale Kalziumgabe erforderlich sein; 1 g Kalzium täglich kann für 5 bis 10 Tage erforderlich sein. Ein Anstieg der alkalischen Phosphatase im Plasma kann unter diesen Umständen auf eine schnelle Kalziumaufnahme in den Knochen hinweisen. Der Bedarf an großen Mengen parenteralen Kalziums bleibt in der Regel so lange bestehen, bis der alkalische Phosphatasespiegel gesunken ist.

Bei chronischer Hypokalzämie sind orale Kalzium- und manchmal Vitamin D-Gaben in der Regel ausreichend. Kalzium kann als Kalziumgluconat (90 g elementares Kalzium/1 g) oder Kalziumcarbonat (400 mg elementares Kalzium/1 g) verabreicht werden, um ein bis zwei Gramm elementares Kalzium pro Tag bereitzustellen. Obwohl jede Form von Vitamin D verwendet werden kann, sind Analoga der aktiven Form des Vitamins am wirksamsten: 1-hydroxylierte Verbindungen sowie synthetisches Calcitriol [1,25(OH)2D] und pseudohydroxylierte Analoga (Dihydrotachysterol). Diese Präparate sind aktiver und werden schneller aus dem Körper ausgeschieden. Calcitriol ist besonders bei Nierenversagen nützlich, da es keine Stoffwechselveränderungen erfordert. Patienten mit Hypoparathyreoidismus sprechen in der Regel auf orale Dosen von 0,5–2 µg/Tag an. Bei Pseudohypoparathyreoidismus kann manchmal nur orales Kalzium verabreicht werden. Die Wirkung von Calcitriol wird durch die Einnahme von 1–3 µg/Tag erreicht.

Eine Vitamin-D-Supplementierung ist ohne ausreichende Kalziumzufuhr (1–2 g elementares Kalzium/Tag) und Phosphatzufuhr wirkungslos. Eine Vitamin-D-Toxizität mit schwerer symptomatischer Hyperkalzämie kann eine schwerwiegende Komplikation der Behandlung mit Vitamin-D-Analoga sein. Sobald sich der Kalziumspiegel stabilisiert hat, sollten die Plasmakalziumwerte im ersten Monat täglich und anschließend in 1–3-monatigen Abständen kontrolliert werden. Die Erhaltungsdosis von Calcitriol oder Dihydrotachysterol wird üblicherweise schrittweise reduziert.

Rachitis aufgrund von Vitamin-D-Mangel wird üblicherweise mit 400 IE Vitamin D pro Tag (als Vitamin D2 oder D3) behandelt; bei Osteomalazie werden 5000 IE Vitamin D pro Tag über 6 bis 12 Wochen verabreicht und anschließend auf 400 IE pro Tag reduziert. Zu Beginn der Behandlung sind zusätzlich 2 g Kalzium pro Tag ratsam. Bei Patienten mit Rachitis oder Osteomalazie aufgrund unzureichender Sonneneinstrahlung kann die Anwendung von Sonnenbestrahlung oder UV-Lampen ausreichend sein.

Bei Vitamin-D-abhängiger Rachitis Typ I sind 0,25–1,0 µg Calcitriol täglich wirksam. Bei Patienten mit Vitamin-D-abhängiger Rachitis Typ II ist Vitamin D zur Behandlung nicht wirksam (ein verständlicherer Begriff ist erbliche Resistenz gegen 1,25(OH)2D).

Die Behandlung einer Hypokalzämie richtet sich nach dem Schweregrad der Knochenschädigung. In schweren Fällen sind bis zu 6 µg/kg Körpergewicht oder 30–60 µg Calcitriol täglich mit bis zu 3 g elementarem Kalzium pro Tag erforderlich. Bei der Behandlung mit Vitamin D müssen die Plasmakalziumspiegel überwacht werden; eine manchmal auftretende Hyperkalzämie reagiert in der Regel schnell auf Änderungen der Vitamin-D-Dosis.